方 路,許文倩,陳 程,段秋香,彭彬峰,姜孝新

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421000)

人體的葡萄糖除了受外部環(huán)境的影響外，還受到人體自身代謝的影響。但是，當(dāng)血糖代謝紊亂時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿病，糖尿病不僅與人體組織、神經(jīng)、血管系統(tǒng)疾病有關(guān)，還會(huì)引起腎病、內(nèi)分泌及心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生，高血糖的狀態(tài)下進(jìn)一步發(fā)展成慢性腎功能損害。1,5脫水葡萄糖醇是一種血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)，結(jié)構(gòu)類似于葡萄糖，但與血糖呈負(fù)相關(guān)，相對(duì)于其他指標(biāo)，能夠快速及時(shí)地反映機(jī)體血糖的微小變化，在糖尿病并發(fā)癥上，1,5脫水葡萄糖醇也有著至關(guān)重要的作用，適用于需嚴(yán)格控制的血糖的監(jiān)測(cè)。

1 人體中1,5脫水葡萄糖醇的作用和代謝

1,5脫水葡萄糖醇(1,5-Anhydroglucitol, 1,5-AG)是人類主要的多元醇之一，結(jié)構(gòu)與葡萄糖相似，來源于食物，在腸道中被吸收，并且廣泛分布于所有器官和組織，特別是體液中，其含量在多元醇糖類物質(zhì)中僅次于葡萄糖，它是一個(gè)與糖代謝密切相關(guān)的物質(zhì)。體內(nèi)99.9%的1,5脫水葡萄糖醇通過腎臟重吸收，但重吸收過程被葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性抑制，當(dāng)1,5脫水葡萄糖醇與葡萄糖在腎小管內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性重吸收時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血清中1,5脫水葡萄糖醇水平的降低，因此，1,5脫水葡萄糖醇可以反映人體內(nèi)的血糖變化。1,5脫水葡萄糖醇作為葡萄糖代謝紊亂的生物化學(xué)標(biāo)志物，不僅可以用于糖尿病人群的糖代謝評(píng)估和監(jiān)測(cè)，而且可以準(zhǔn)確反映1天到2周的血糖水平，具有重要的臨床意義[1-2]。

目前研究發(fā)現(xiàn)1,5脫水葡萄糖醇存在兩種轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：(1)人體內(nèi)的胰腺細(xì)胞中存在一種獨(dú)特的1,5脫水葡萄糖醇轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)運(yùn)到胰島素瘤細(xì)胞中，從而參與1,5脫水葡萄糖醇的代謝和調(diào)控；(2)1,5脫水葡萄糖醇可能通過鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體共同轉(zhuǎn)運(yùn)體排泄，維持體內(nèi)的糖及衍生物的穩(wěn)態(tài)。另外，Ying等[3]研究1,5脫水葡萄糖醇的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝以及葡萄糖對(duì)1,5脫水葡萄糖醇轉(zhuǎn)運(yùn)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，在沒有添加1,5脫水葡萄糖醇的情況下，1,5脫水葡萄糖醇的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外濃度基本上為零,代謝率小于3%，幾乎不會(huì)再次合成。

總之，1,5脫水葡萄糖醇在體內(nèi)有著較好的穩(wěn)定性和極低的代謝率，在反映血糖短期變化上有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，為1,5脫水葡萄糖醇的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

2 1,5脫水葡萄糖醇與糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和果糖胺

目前，糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、果糖胺和1,5脫水葡萄糖醇都可用于評(píng)估血糖控制，糖化血紅蛋白在臨床上被廣泛用作血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。雖然糖化血紅蛋白反映了長(zhǎng)期的血糖控制狀態(tài)(過去1～2個(gè)月)，但在短期內(nèi)血糖控制改善或惡化的臨床狀態(tài)下，糖化血紅蛋白并不能準(zhǔn)確反映血糖控制。1,5脫水葡萄糖醇與傳統(tǒng)的糖尿病檢測(cè)指標(biāo)如空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和果糖胺大多呈反比關(guān)系。而血清1,5脫水葡萄糖醇的測(cè)量可以反映餐后血糖急性波動(dòng)的情況，這是糖化血紅蛋白等指標(biāo)無法做到的。

在血糖評(píng)估試驗(yàn)中[4]，當(dāng)患者糖化血紅蛋白小于8%時(shí)，1,5脫水葡萄糖醇表現(xiàn)出更廣泛的檢測(cè)范圍，證實(shí)了1,5脫水葡萄糖醇可在較低水平糖化血紅蛋白的患者控制評(píng)估中發(fā)揮獨(dú)特的作用。而在測(cè)定糖尿病患者的1,5脫水葡萄糖醇和餐后高血糖的研究中[5]，在餐后狀態(tài)下1,5脫水葡萄糖醇反映血糖升高比糖化血紅蛋白、糖化白蛋白和果糖胺更加明顯。在標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗(yàn)中[6]，1,5脫水葡萄糖醇的水平從30～120 min略有增加(P<0.01)，HbA1c和GA水平在30 min和120 min時(shí)表現(xiàn)出穩(wěn)定性，這表明，在短期的血糖檢測(cè)上，1,5脫水葡萄糖醇擁有更好的敏感性。此外，有研究表明[7]，糖化血紅蛋白和各種溶血標(biāo)記物(網(wǎng)織紅細(xì)胞、觸珠蛋白和紅細(xì)胞肌酸)之間存在著顯著相關(guān)性，但1,5脫水葡萄糖醇與溶血標(biāo)記物無關(guān)，這些結(jié)果表明，糖化血紅蛋白不能準(zhǔn)確反映溶血患者的血糖控制，而1,5脫水葡萄糖醇則不受紅細(xì)胞壽命的影響，因此，準(zhǔn)確反映了血糖控制。而Inada S等[8]發(fā)現(xiàn)隨著飲酒量的增加，血漿葡萄糖濃度升高，酒精消耗與糖化血紅蛋白和糖化白蛋白呈顯著負(fù)相關(guān)，但對(duì)1,5脫水葡萄糖醇卻無影響，此外，1,5脫水葡萄糖醇在體內(nèi)更加穩(wěn)定，受到的影響因素也較少。

這些實(shí)驗(yàn)表明在較短時(shí)間內(nèi)和特殊病人血糖的變化監(jiān)測(cè)中，1,5脫水葡萄糖醇有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，但是在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血糖的評(píng)估中，糖化血紅蛋白依然是金標(biāo)準(zhǔn)，其他指標(biāo)糖化白蛋白和果糖胺也比1,5脫水葡萄糖醇更具優(yōu)勢(shì)，但是1,5脫水葡萄糖醇可作為糖化血紅蛋白等長(zhǎng)期檢測(cè)指標(biāo)的補(bǔ)充標(biāo)記物，聯(lián)合其他血糖指標(biāo)，起到更寬范圍的監(jiān)測(cè)和控制。

3 1,5脫水葡萄糖醇與糖尿病

研究表明糖尿病患者1,5脫水葡萄糖醇和空腹血糖之間具有較好的相關(guān)性,對(duì)糖尿病臨床診斷具有重要的指導(dǎo)意義,能夠真實(shí)、客觀地反映出血糖的變化情況，1,5脫水葡萄糖醇水平也能提前預(yù)知胰島素抵抗,從而對(duì)糖尿病篩查與診斷提供重要依據(jù)。

3.1 1,5脫水葡萄糖醇與1型糖尿病

有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，在T1DM(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者中,血清1,5脫水葡萄糖醇水平與隨機(jī)血糖和果糖胺呈負(fù)相關(guān)，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析顯示，血清 1,5脫水葡萄糖醇曲線下面積(Area Under Curve,AUC)為0.804，靈敏度和特異度分別為82.9%和60%，這表明，1,5脫水葡萄糖醇可以預(yù)測(cè)T1DM患者的急性血糖波動(dòng)，有助于T1DM的鑒別診斷。此外，Hannah Seok等[10]也指出1,5脫水葡萄糖醇是評(píng)估血糖變異性短期變化的有用標(biāo)志物，1,5脫水葡萄糖醇水平的變化與血糖偏移指數(shù)、葡萄糖偏移的平均幅度、平均餐后最大葡萄糖和曲線下面積的變化顯著相關(guān)，間接證明了1,5脫水葡萄糖醇對(duì)T1DM中的血糖評(píng)估和治療具有重要的臨床意義。

3.2 1,5脫水葡萄糖醇與2型糖尿病

由于糖尿病在初始階段沒有明顯的癥狀，因此實(shí)驗(yàn)室診斷對(duì)于檢測(cè)血糖變化非常重要，尤其是在糖尿病早期和糖尿病前期。有文獻(xiàn)表明[11]，在糖尿病前期和控制良好的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中，1,5脫水葡萄糖醇也能反映餐后高血糖和胰島素生成指數(shù)下降的情況，低糖化血紅蛋白水平的受試者胰島素抵抗增加，胰島素分泌減少，此外血清1,5脫水葡萄糖醇水平還與2 h餐后血糖顯著相關(guān)，隨著餐后血糖值升高而降低，血清中1,5脫水葡萄糖醇水平的降低與餐后高血糖和各種血糖水平的胰島素分泌能力下降密切相關(guān)，這表明1,5脫水葡萄糖醇水平可能是糖化血紅蛋白之外的一個(gè)合理的檢測(cè)指標(biāo)。Kim MK等[12]評(píng)估了在接受胰島素治療的T2DM患者中，1,5脫水葡萄糖醇水平是否可以作為低血糖風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，當(dāng)將參與者限制在接受胰島素治療并且控制良好的T2DM患者中，發(fā)現(xiàn)1,5脫水葡萄糖醇水平根據(jù)平均血糖和胰島素治療時(shí)間進(jìn)行調(diào)整時(shí)，1,5脫水葡萄糖醇水平與低血糖風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，表明1,5脫水葡萄糖醇可能是胰島素治療且控制良好的T2DM患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)標(biāo)志。

3.3 1,5脫水葡萄糖醇與妊娠期糖尿病

1,5脫水葡萄糖醇在妊娠期糖尿病(Gestational diabetes mellitus，GDM)中的作用還在進(jìn)一步研究中，有文獻(xiàn)表明[13]，血漿1,5脫水葡萄糖醇水平可能是糖尿病孕婦葡萄糖偏移的有用標(biāo)記物，研究證明，妊娠期的血糖波動(dòng)系數(shù)與1,5脫水葡萄糖醇水平明顯相關(guān)，在糖化血紅蛋白小于或大于6.0%的組別中，血漿1,5脫水葡萄糖醇水平相對(duì)較低，表明在妊娠期糖尿病期間，血漿1,5脫水葡萄糖醇水平是糖尿病孕婦每日葡萄糖漂移的有用標(biāo)志，并可作為糖化血紅蛋白監(jiān)測(cè)的有效輔助手段。同時(shí)有研究表明[14]，在145例孕婦和75例GDM孕婦的口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test,OGTT)試驗(yàn)中，相對(duì)于無GDM的孕婦來說，GDM的孕婦1,5脫水葡萄糖醇水平顯著降低，1 h空腹血糖和2 h空腹血糖也與1,5脫水葡萄糖醇相關(guān)，但是與空腹血糖卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)血糖標(biāo)志物相比，空腹血糖與1,5脫水葡萄糖醇聯(lián)合使用對(duì)GDM的預(yù)測(cè)效果更好。

這些研究表明，1,5脫水葡萄糖醇能夠反映短期血糖漂移的情況，尤其是在糖化血紅蛋白還處于正常水平時(shí)，但是對(duì)于較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)血糖的控制的檢測(cè)，1,5脫水葡萄糖醇存在明顯不足，還需要聯(lián)合糖化血紅蛋白等指標(biāo)共同應(yīng)用。

4 1,5脫水葡萄糖醇與糖尿病腎病

在一項(xiàng)包括15 792例的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者1,5脫水葡萄糖醇水平存在差異，血清中1,5脫水葡萄糖醇水平較低與終末期腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，是導(dǎo)致終末期腎病高風(fēng)險(xiǎn)的重要途徑[15]。另外，多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)1,5脫水葡萄糖醇水平不受腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，eGFR)的影響，這表明1,5脫水葡萄糖醇仍是慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease,CKD)早期可靠指標(biāo)的證據(jù)之一，在eGFR≥30 mL/min的糖尿病患者中，1,5脫水葡萄糖醇與糖化血紅蛋白和空腹血糖水平呈顯著負(fù)相關(guān)。因此，1,5脫水葡萄糖醇可以作為輕度或中度腎功能障礙患者的一個(gè)有效的血糖控制指標(biāo)[16]。之前有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，1,5脫水葡萄糖醇水平與血清尿酸水平呈顯著正相關(guān)，糖尿病患者血清中1,5脫水葡萄糖醇和尿酸水平之間的相關(guān)性也要強(qiáng)于非糖尿病患者。Kai Zhang等[17]研究證實(shí)1,5脫水葡萄糖醇與輕度和中度腎損傷的2型糖尿病患者的尿酸水平呈正相關(guān),此外，1,5脫水葡萄糖醇還可以反映急性腎病 1～3期患者的糖代謝情況。此外，還有文獻(xiàn)證明低水平1,5脫水葡萄糖醇與糖尿病腎病的進(jìn)展有關(guān)[18-19],在 240例CKD事件生存分析中發(fā)現(xiàn)，較高水平的1,5脫水葡萄糖醇與較低的CKD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，證明了1,5脫水葡萄糖醇在CKD預(yù)測(cè)中的作用。這表明，1,5脫水葡萄糖醇可用于檢測(cè)T2DM合并輕中度腎功能不全患者的血糖并預(yù)測(cè)其風(fēng)險(xiǎn)，但在重度腎功能不全時(shí)存在不足。后有文獻(xiàn)表明，在解釋1,5脫水葡萄糖醇水平時(shí)必須考慮年齡和腎功能，即使在沒有晚期腎功能損害的情況下也是如此[20]。

1,5脫水葡萄糖醇能夠快速準(zhǔn)確地反映血糖的變化，在糖尿病腎病中也起到良好的預(yù)測(cè)作用，但是，由于1,5脫水葡萄糖醇受到腎功能的影響，如血尿酸、尿白蛋白，不能獨(dú)立用于糖尿病腎病檢查及風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，必須將患者腎功能、年齡、性別等影響因素考慮在內(nèi)，以起到全面的評(píng)估效果。

5 小 結(jié)

糖尿病一直都是危害人類健康的重大疾病，而血糖波動(dòng)增大會(huì)促進(jìn)機(jī)體的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。1,5脫水葡萄糖醇在短期的血糖波動(dòng)以及長(zhǎng)期的預(yù)測(cè)上都有著重要作用，甚至在糖尿病繼發(fā)疾病的風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估上都有良好的效果，但是僅僅依靠1,5脫水葡萄糖醇的監(jiān)測(cè)也存在著明顯的缺點(diǎn)，必須聯(lián)合糖化血紅蛋白等指標(biāo)共同檢測(cè)，才能達(dá)到全面的血糖監(jiān)測(cè)。預(yù)期在未來，監(jiān)測(cè)血漿1,5脫水葡萄糖醇水平可以更早的確定糖尿病及其風(fēng)險(xiǎn)，即使是對(duì)那些無已知風(fēng)險(xiǎn)的人群，1,5脫水葡萄糖醇也可作為篩查項(xiàng)目監(jiān)察潛在的糖尿病患者，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖的急性變化，為臨床發(fā)現(xiàn)評(píng)估糖尿病及其風(fēng)險(xiǎn)上提供新的條件。