張可鑫 雷雅淇 朱敏俠

西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，陜西咸陽 712082

作為神經(jīng)內(nèi)分泌領(lǐng)域一種新興的小分子肽類物質(zhì)，食欲素及其相應(yīng)受體于1998年才被初次發(fā)現(xiàn)[1]。食欲素別名低肌肽、胖素等，主要源于下丘腦外側(cè)區(qū)，它包括兩種分子亞型即食欲素A（orexin A，OXA）和食欲素B（orexin B，OXB）。目前，對(duì)OXA的研究報(bào)道略多，對(duì)OXB的研究較少。此外，食欲素系統(tǒng)還存在著兩種7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體即食欲素受體1（orexin receptor 1，OX1R）和食欲素受體2（orexin receptor 2，OX2R），食欲素通過激活這兩種受體對(duì)不同疾病發(fā)揮重要作用。因而，近幾年引起了人們的廣泛關(guān)注。

1 食欲素系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

OXA分子量為3562D，其所含有的33個(gè)氨基酸排列順序在不同哺乳動(dòng)物體內(nèi)完全一樣，說明這一分子具有高度的保守性；OXB含有28個(gè)氨基酸，分子量為2937D，它與OXA氨基酸序列的同源性約為46%[2]。OXA與OXB相比，前者在組織或血液中的含量更高，結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定且更易透過血腦屏障。

OX1R和OX2R分別由第1號(hào)和第6號(hào)染色體編碼，兩者序列的相似性高達(dá)64%，這種同源性的占比在其他類型的G蛋白偶聯(lián)受體中十分少見。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，多見OX1R和OX2R的表達(dá)，但它們主要分布的具體部位略有差別。這兩個(gè)受體分別由445和444個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，在整個(gè)食欲素系統(tǒng)中，OX1R對(duì)OXA的親和力大約是與OXB結(jié)合的100倍[3]。因此，OXA主要與OX1R結(jié)合，而OXB則主要作用于OX2R。

2 食欲素的生物學(xué)功能

食欲素參與機(jī)體眾多生理功能的調(diào)節(jié)，隨著研究的不斷深入，它表現(xiàn)出來的諸多生物學(xué)功能日漸顯露并發(fā)揮著巨大作用。在最初的研究發(fā)現(xiàn)，食欲素具有調(diào)節(jié)攝食行為、睡眠與覺醒、壓力與獎(jiǎng)懲、藥物成癮以及學(xué)習(xí)記憶和空間認(rèn)知等方面的基礎(chǔ)性作用[4]，同時(shí)對(duì)情緒行為的調(diào)節(jié)、低體溫后體溫的恢復(fù)以及減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)具有一定的幫助。近些年，對(duì)其功能研究主要聚焦于神經(jīng)精神領(lǐng)域。據(jù)報(bào)道食欲素和許多神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)，如阿爾茨海默癥、帕金森氏病、缺血性腦卒中、癲癇、抑郁癥、嗜睡癥以及焦慮應(yīng)激障礙等[5]，食欲素在這些疾病方面所發(fā)揮的積極作用已研究的相對(duì)透徹。除此之外，在心血管系統(tǒng)疾病方面，食欲素可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸過程相關(guān)[6]。它還可以縮短麻醉后蘇醒過來的時(shí)間，利于鎮(zhèn)痛[7]。對(duì)感染性休克以及各類原因?qū)е聡?yán)重昏迷后的腦神經(jīng)早期恢復(fù)也至關(guān)重要[8]。當(dāng)體內(nèi)雌激素水平降低時(shí)會(huì)使食欲素表達(dá)增加，產(chǎn)生更年期綜合征。因此，針對(duì)食欲素受體拮抗劑的藥物研發(fā)可能會(huì)是一類治療女性內(nèi)分泌失調(diào)的良藥。食欲素其他新功能的發(fā)掘?qū)?huì)更好的造福于人類。

3 食欲素與能量代謝性疾病

3.1 食欲素對(duì)肥胖癥的作用

長(zhǎng)期高脂飲食會(huì)使人體攝入飽和脂肪酸的含量增加，不但可以導(dǎo)致肥胖癥還會(huì)引起下丘腦神經(jīng)變性[9]，這種腦損傷機(jī)制與腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞M1/M2表型之間的轉(zhuǎn)換繼而產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥有關(guān)。OXA可以有效阻斷高脂飲食通過激活小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型帶來的副作用，降低促炎細(xì)胞因子水平，發(fā)揮對(duì)肥胖患者下丘腦神經(jīng)元的保護(hù)作用[10]。

肥胖癥的發(fā)生和脂代謝異常存在密切聯(lián)系，體外實(shí)驗(yàn)證明，OXA可以通過上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARγ）的表達(dá)來減少脂肪分解[3]。對(duì)于脂肪細(xì)胞而言，OXA能夠促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取并將多余能量轉(zhuǎn)化為脂肪儲(chǔ)存起來，而OXB則不具有抑制脂肪分解的能力[11]。從這一角度來說，OXA的分泌似乎可以增加機(jī)體脂肪組織的含量，這對(duì)肥胖患者來說是不利的。然而，肥胖患者血液中三酰甘油及游離脂肪酸水平的升高會(huì)促進(jìn)食欲素產(chǎn)生，它通過增加交感神經(jīng)系統(tǒng)張力和自主活動(dòng)加大能量消耗[12]，從而可以對(duì)抗肥胖。這種食欲素依賴性的能量消耗對(duì)維持正常的能量平衡和體重是必要的。

胰島素抵抗明顯存在于肥胖合并高脂血癥的患者當(dāng)中，OXA可以通過調(diào)控胰島素抵抗參與肥胖及脂代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展[13]。食欲素對(duì)肥胖的影響在一定程度上也與血糖和胰島素水平有關(guān)。肥胖大鼠下丘腦內(nèi)OX1R表達(dá)明顯增加，通過干擾肥胖大鼠OX1R的表達(dá)，可以改善血糖及胰島素水平[14]，或許可以為今后治療肥胖及糖尿病提供一個(gè)新的思路。

3.2 食欲素對(duì)2型糖尿病的作用

在人類胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞中，主要是β細(xì)胞表達(dá)OXA。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，OXA和OXB對(duì)胰島素分泌具有急性刺激作用[3]。值得注意的是，OXB在正常胰腺中可引起胰島素和胰高血糖素分泌的增加，但在糖尿病大鼠胰腺中并不刺激胰高血糖素的分泌。糖尿病患者體內(nèi)表達(dá)OX1R的細(xì)胞數(shù)量增加，且主要為α細(xì)胞；而正常健康人主要在胰島β細(xì)胞中高表達(dá)OX1R[15]。

2型糖尿病患者血漿中OXA水平的升高可以降低空腹血糖水平、提高糖耐量，通過上調(diào)血漿脂聯(lián)素來增加胰島素敏感性，通過降低血漿促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子-α、抵抗素和內(nèi)脂素的水平來減輕胰島素抵抗[16]。同時(shí)，OXA能夠誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT4）轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)膜，可以刺激脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖來參與血糖的調(diào)控，這一過程的機(jī)制是通過PI3K/PKB依賴的信號(hào)通路所介導(dǎo)[15]。

4 食欲素與自身免疫性疾病

4.1 食欲素對(duì)多發(fā)性硬化癥的作用

多發(fā)性硬化癥（MS）既是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種慢性脫髓鞘疾病，也是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。根據(jù)它起初發(fā)病特征可分為復(fù)發(fā)-緩解型和進(jìn)展型，其病理特征主要表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、脫髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元軸突的丟失[17]。目前臨床上對(duì)MS的干預(yù)治療只在疾病早期階段部分有效，而對(duì)于MS的進(jìn)展期沒有顯著影響。

針對(duì)MS的炎癥和神經(jīng)退變這兩大病理過程，OXA可以減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和小膠質(zhì)細(xì)胞活化[5]，降低 ROS產(chǎn)生以及 TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-1β、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子的表達(dá)[17]。同時(shí)，它能夠促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌，增加兒茶酚胺釋放，兒茶酚胺兼具抗炎和抑制免疫系統(tǒng)的功能。最近的一項(xiàng)研究表明，OXA治療降低并改善了MS的臨床評(píng)分和癥狀，增加了髓鞘堿性蛋白的表達(dá)，這種蛋白的增多說明脫髓鞘減少和或存在新髓鞘的形成[18]。

4.2 食欲素對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的作用

從目前炎癥性腸病可能的發(fā)病機(jī)制考慮，認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種和自身免疫存在一定聯(lián)系的疾病。UC患者結(jié)腸中OXA表達(dá)上調(diào)，可以保護(hù)腸道屏障免遭破壞，發(fā)揮特異性的抗炎作用，其機(jī)制主要是通過激活細(xì)胞內(nèi)鈣釋放調(diào)節(jié)通路和抑制NF-κB炎癥通路來實(shí)現(xiàn)[19]。OX1R只在UC患者病變炎癥黏膜中表達(dá)卻在正常黏膜中不表達(dá)[10]，今后針對(duì)這一疾病通過靶向OX1R的藥物研發(fā)或許是充滿希望和前景的。

5 食欲素與腫瘤性疾病

5.1 食欲素對(duì)胰腺導(dǎo)管癌的作用

迄今為止，胰腺導(dǎo)管癌仍是所有癌癥中預(yù)后最差的疾病之一，且具有高侵襲性和對(duì)經(jīng)典化療藥物的耐藥性，5年生存率約為7%[20]。目前在抗癌靶向治療的藥物中，促凋亡藥物一直是研究的熱點(diǎn)，OXA抑制腫瘤生長(zhǎng)的積極作用是通過作用于OX1R來誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的，其中大約96%的胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞中存在有OX1R，而它的表達(dá)卻在正常胰腺外分泌細(xì)胞中不存在[21]，這種受體分布的特異性更有利于OXA發(fā)揮靶向的治療作用。

5.2 食欲素對(duì)結(jié)腸癌的作用

食欲素誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞死亡是通過質(zhì)膜磷脂酰絲氨酸外化、染色質(zhì)凝聚和DNA片段化來執(zhí)行，發(fā)揮強(qiáng)大的促凋亡能力一方面主要是磷酸化OX1R結(jié)構(gòu)中的酪氨酸基序（ITIM），導(dǎo)致磷酸化酪氨酸磷酸酶（SHP2）激活，繼而引發(fā)下游細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)；另一方面是通過線粒體細(xì)胞色素c釋放和caspase-3、caspase-7蛋白酶的激活來實(shí)現(xiàn)。食欲素在人的正常結(jié)腸黏膜中不會(huì)引發(fā)凋亡，這種有益作用只會(huì)出現(xiàn)在結(jié)腸上皮細(xì)胞癌變的過程中[22]。

6 總結(jié)展望

食欲素生物學(xué)功能的多樣性，讓我們對(duì)這種小分子的神經(jīng)肽有了全面而嶄新的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也為今后臨床上新型有效藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，提供了新的視角。針對(duì)食欲素表達(dá)水平的檢測(cè)似乎也可逐漸成為評(píng)價(jià)疾病發(fā)生進(jìn)展的生物學(xué)指標(biāo)。例如，MS患者中OXA水平的降低貫穿著早期、進(jìn)展及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)惡化階段的全過程[23]。因此，今后OXA或許可被用作評(píng)價(jià)MS患者身體殘疾情況的潛在生物標(biāo)志物。

食欲素通過作用于脂肪組織和細(xì)胞、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌胰腺功能，促進(jìn)能量代謝平衡，從而將其與肥胖和糖尿病三者相互聯(lián)系起來。目前，食欲素受體在長(zhǎng)期能量代謝中的作用研究較少，OX1R基因缺陷對(duì)肥胖的發(fā)生具有一定的抵抗力，而OX2R基因缺陷時(shí)則表現(xiàn)出更少的能量消耗，但這兩種受體基因缺陷產(chǎn)生的作用都不能比擬食欲素缺乏時(shí)誘導(dǎo)的強(qiáng)烈肥胖現(xiàn)象[24]。食欲素分泌不足誘導(dǎo)肥胖的主要原因在于自主活動(dòng)減少導(dǎo)致能量消耗不足，而并非脂肪組織增加。

總體來說，食欲素腫瘤性疾病的作用機(jī)制與細(xì)胞凋亡相關(guān)，OX1R和OX2R屬于G蛋白偶聯(lián)受體，在腫瘤細(xì)胞中G蛋白偶聯(lián)受體往往呈現(xiàn)出過表達(dá)或過低表達(dá)，這與抑制癌細(xì)胞增殖和（或）促進(jìn)凋亡而參與癌癥的發(fā)生進(jìn)展相關(guān)[25]。OX1R存在兩個(gè)獨(dú)立的分子激活通路，分別為Gq蛋白介導(dǎo)的典型細(xì)胞內(nèi)鈣釋放通路和由ITIM位點(diǎn)磷酸化介導(dǎo)SHP2募集，導(dǎo)致p38信號(hào)激活的內(nèi)源性凋亡途徑，后者的促凋亡機(jī)制并不被OX1R和OX2R雙食欲素受體拮抗劑所阻斷[21]。因此，未來食欲素及其相關(guān)受體的拮抗劑可以作為一類完全的激動(dòng)劑用于抗腫瘤治療。