許新顏，陳佳艷，茅靜芳,2，樊 旼

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院放療科，上海 201321

肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。所有肺癌類型中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占85%左右。放射治療（簡稱放療），作為重要治療手段在肺癌中的地位已毋庸置疑。多年以來，放療技術(shù)的革新對(duì)NSCLC放療效果的積極影響已逐步顯現(xiàn)。近年來隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”的深化和靶向治療以及免疫治療的迅速發(fā)展，放療作為一種潛在可提升療效的聯(lián)合治療手段在肺癌中的應(yīng)用范圍也得以不斷拓展，具有更加廣闊的發(fā)展前景。

1 放療技術(shù)的發(fā)展及其臨床應(yīng)用

肺癌放療是現(xiàn)代放療中集成應(yīng)用多重新技術(shù)的范例。長久以來，如何安全而準(zhǔn)確地實(shí)施胸部放療一直充滿挑戰(zhàn)?！靶隆奔夹g(shù)應(yīng)用是否能夠提高療效或減輕損傷也一直需要臨床數(shù)據(jù)的支持，而近年的研究也確為這一領(lǐng)域提供了部分答案。

1.1 已成功應(yīng)用的定位、投照新技術(shù)

肺組織的電子密度較低，這可能會(huì)導(dǎo)致側(cè)向劑量的改變，從而降低劑量的跌落速度和適形度。胸廓的生理運(yùn)動(dòng)、腫瘤異質(zhì)性以及對(duì)輻射敏感的鄰近正常組織的存在（如肺、食管和心臟），增加了放療實(shí)施的復(fù)雜性。根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)，缺乏圖像引導(dǎo)可能會(huì)增加腫瘤區(qū)域漏照的可能性，然而簡單的射野分布和大范圍的均一劑量可能會(huì)限制根治劑量的使用。令人欣慰的是，先進(jìn)放療技術(shù)的發(fā)展有望克服這些困難。

這些技術(shù)中最早被用于改善放療適形性的是多葉準(zhǔn)直器（multi-leaf collimator，MLC），它能根據(jù)目標(biāo)形態(tài)調(diào)整射野開口的形狀。此外，通過多個(gè)MLC序列注量調(diào)制實(shí)現(xiàn)了調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），這使得高劑量得以集中在目標(biāo)周圍，同時(shí)盡量遠(yuǎn)離危及器官（organs at risk，OAR），從而提高療效比、降低毒性，并使得那些在過去只能得到姑息性治療的大腫瘤患者得到根治性放療。從2015年至今，NCCN指南中已經(jīng)明確三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）是局部晚期患者放療應(yīng)用的最低技術(shù)要求［1］。盡管還沒有一項(xiàng)比較IMRT和3DCRT優(yōu)選性的隨機(jī)試驗(yàn)，放射腫瘤協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0617研究的二次數(shù)據(jù)分析為選擇IMRT提供了一定證據(jù)［2］。RTOG 0617是一項(xiàng)針對(duì)局部晚期患者的2×2設(shè)計(jì)的多中心Ⅲ期隨機(jī)研究：4組共423例患者均接受泰素+卡鉑化療及同步放療，組1為常規(guī)60 Gy，組2為74 Gy，組3為60 Gy+西妥昔單抗，組4為74 Gy+西妥昔單抗。本試驗(yàn)中47%的患者接受IMRT治療，IMRT組的ⅢB期NSCLC患者明顯更多，且計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）更大。盡管如此，3DCRT組和IMRT組之間患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，接受IMRT治療的患者3～5級(jí)肺炎發(fā)生率明顯更低并且心臟輻射劑量更低。這說明基于IMRT的幾何個(gè)體化放療可用于治療具有較大肺部腫瘤負(fù)荷的患者。

四維定位CT（4-dimensional CT，4DCT）是肺癌放療另一項(xiàng)意義重大的技術(shù)發(fā)展，它通過整合患者的呼吸運(yùn)動(dòng)信息進(jìn)行個(gè)體化的放療規(guī)劃?；颊叩暮粑芷谑褂煤粑鼨z測(cè)儀來記錄，隨后獲取整個(gè)呼吸過程的不同窗位的CT圖像，分為8～10個(gè)時(shí)相［3］。每一個(gè)時(shí)相的圖像會(huì)被重建為代表特定呼吸階段的胸部三維CT圖像。這個(gè)過程可以準(zhǔn)確地描述呼吸運(yùn)動(dòng)引起的腫瘤、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或OAR的位移。4DCT的應(yīng)用可以幫助確定較小的安全邊界，降低區(qū)域腫瘤漏照風(fēng)險(xiǎn)從而提高治療的個(gè)體化程度。

質(zhì)子束治療（proton beam therapy，PrBT）是另一種有可能改善NSCLC患者療效的技術(shù)。質(zhì)子的物理特性意味著它們的能量沉積會(huì)隨著組織中深度的增加而增加。因此，最大能量沉積發(fā)生在質(zhì)子射程的末端（Bragg peak即布拉格峰），超過這個(gè)范圍的正常組織的劑量會(huì)顯著減少。在局部晚期NSCLC患者中進(jìn)行IMRT與被動(dòng)散射PrBT的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PrBT中雖然有更多的肺組織暴露于≥20 Gy的劑量，但肺部的低劑量區(qū)域顯著減少。此外，與IMRT相比，PrBT在所有劑量水平上都能減少心臟受照體積［4］。盡管有這一劑量優(yōu)勢(shì)，但這項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期試驗(yàn)并未顯示出質(zhì)子治療患者的臨床獲益。顯然在將PrBT應(yīng)用于肺癌等移動(dòng)靶點(diǎn)時(shí)，還有許多問題亟待解決。

1.2 方興未艾的自適應(yīng)放療

治療中的成像或圖像引導(dǎo)放療（imageguided radiation therapy，IGRT）對(duì)于糾正由于患者擺位或解剖變化引起的分次間差異非常重要，因?yàn)檫@些差異可能會(huì)導(dǎo)致局域腫瘤漏照。第一種治療中成像是千伏或兆伏X光片［射野影像（portal imaging）］，可用解剖標(biāo)記（如骨骼）進(jìn)行匹配，但通常不足以使照射目標(biāo)可視化。這些方法很大程度上已被錐形束CT（cone beam CT，CBCT）所取代，后者能提供更好的軟組織對(duì)比度，因此能更準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)擺位。如果在治療前的CBCT上觀察到擺位偏差，患者的位置可以在治療前通過移動(dòng)床來調(diào)整。近期一些證據(jù)顯示出修正擺位偏差的重要性，未糾正的偏移使高劑量區(qū)域向心臟移動(dòng)，導(dǎo)致更差的生存率［5］。

然而，糾正患者體位無法解決因腫瘤形狀和體積變化帶來的影響。因此歐洲癌癥研究治療組織（The European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）指南建議每天使用CBCT來評(píng)估軟組織變化會(huì)對(duì)劑量分布產(chǎn)生的負(fù)面影響，這也被稱為胸腔內(nèi)解剖變化（intrathoracic anatomic changes，ITAC）［6］。如果出現(xiàn)劑量分布變化則應(yīng)該制定新的治療計(jì)劃，以應(yīng)對(duì)ITAC的影響。這就是所謂的被動(dòng)適應(yīng)。Kwint等［7］已經(jīng)證明，大約70%的接受根治性放療的肺癌患者會(huì)出現(xiàn)ITAC（主要是Ⅲ期患者）。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)決策支持系統(tǒng)，指導(dǎo)放療技師評(píng)估ITAC對(duì)治療的潛在影響，以及何時(shí)需要臨床醫(yī)師或物理師提供支持。

近年來，研究者開始關(guān)注“主動(dòng)適應(yīng)”放療，即預(yù)測(cè)潛在的ITAC，并根據(jù)目標(biāo)幾何形狀的變化定期（甚至每天）調(diào)整治療方案。這種頻繁調(diào)整計(jì)劃的策略結(jié)合到分次放療中，可以使腫瘤覆蓋最大化，同時(shí)最大限度地減少OAR的劑量［8］。當(dāng)然，這樣做的風(fēng)險(xiǎn)在于主動(dòng)減少照射體積后，可能會(huì)使部分亞臨床病灶得不到充分治療，增加局部失敗的風(fēng)險(xiǎn)。這一問題在Ⅱ期LARTIA研究中得到了研究［9］，該研究中217例Ⅲ期NSCLC患者每周進(jìn)行胸部CT檢查，如果臨床上有顯著的腫瘤縮小，則創(chuàng)建新的放療計(jì)劃，并相應(yīng)縮小治療范圍，共有23%的患者創(chuàng)建了新的計(jì)劃。雖然這項(xiàng)試驗(yàn)顯示了驚人的低毒性（2%急性和4%晚期3級(jí)以上肺毒性）和可接受的邊緣失敗率（6%），但如何定義“顯著腫瘤退縮”這一臨床概念尚缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)，因而在被隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)之前，這種方法尚不推薦常規(guī)使用。與CBCT相比，MR引導(dǎo)的直線加速器（MR-guided linear accelerator，MR-linac）結(jié)合了直線加速器和機(jī)載診斷級(jí)MRI，有優(yōu)越的軟組織辨識(shí)能力，能更好地顯示病灶，是日常在線計(jì)劃調(diào)整研究的理想平臺(tái)，其未來應(yīng)用值得關(guān)注。

2 早期NSCLC

立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）是指集中射線束，摧毀某些類型腫瘤的放療技術(shù)。能夠提供準(zhǔn)確靶區(qū)運(yùn)動(dòng)范圍和形變信息的4DCT、可逆向通量優(yōu)化的精確算法、可確保肺部腫瘤不會(huì)因?yàn)楹粑驍[位等因素脫離靶區(qū)的IGRT和能夠高效、可靠投照射束的加速器等促進(jìn)了體部SRT的發(fā)展。

一般認(rèn)為，早期NSCLC患者SRT的生物等效劑量（biological equivalent dose，BED）需達(dá)到100 Gy以上。CHISEL試驗(yàn)比較了不可手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者中SRT與常規(guī)分割放療的效果，發(fā)現(xiàn)在兩年內(nèi)SRT與更好的局部腫瘤控制相關(guān)（89%vs65%，HR=0.32，95% CI：0.13～0.77，P=0.008）［10］。此外，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SRT可以改善中位生存時(shí)間，這與以往的回顧性研究結(jié)果一致。SRT已在世界范圍內(nèi)被推薦為不適合手術(shù)的早期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法［1］。

周圍型肺癌接受SRT的毒性通常較低，但腫瘤位于近端支氣管樹（proximal bronchial tree，PBT）2 cm以內(nèi)的患者，接受BED≥210 Gy的治療后相關(guān)死亡率較高［11］。為使中央型肺癌的OAR能夠耐受治療，多建議采用更多分次的治療方案，如60 Gy分8次治療［12］。在一項(xiàng)大型回顧性分析中，腫瘤位于PBT 1～2 cm內(nèi)的患者接受風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)性SRT，其非癌癥相關(guān)死亡率與外周型腫瘤患者相當(dāng)。腫瘤位于PBT 1 cm以內(nèi)（超中央型）的患者的非癌癥相關(guān)死亡率則明顯升高［13］。最近的一項(xiàng)Ⅰ期研究結(jié)果顯示，對(duì)中央型腫瘤可以采用最高12 Gy×5次的照射方法，損傷風(fēng)險(xiǎn)較大的OAR是主支氣管和大血管［14］。超中央型腫瘤的PTV與PBT、食管或心臟等中央結(jié)構(gòu)重疊。在荷蘭的一項(xiàng)回顧性研究中，47例超中央型早期NSCLC患者接受SRT治療（60 Gy/12次），21%的患者產(chǎn)生了治療相關(guān)死亡，包括15%的致死性肺部出血［15］。為了評(píng)估療效和確定OAR的耐受劑量，需要針對(duì)中央型腫瘤接受SRT開展更多的前瞻性臨床試驗(yàn)。

雖然SRT已被證實(shí)是不可手術(shù)早期肺癌患者的最佳治療方法，但對(duì)于適合手術(shù)的人群其作用和地位仍存在較大爭(zhēng)議?；仡櫺苑治霰砻?，手術(shù)和SRT的癌癥生存率相當(dāng)［16］。然而，接受手術(shù)的患者總生存期（overall survival，OS）有所改善，部分原因是這些患者更年輕，合并癥更少。目前已有對(duì)比SRT與手術(shù)治療周圍型肺癌的臨床試驗(yàn)在開展，但由于患者和醫(yī)師通常對(duì)一種治療方式有主觀偏好，其中一些試驗(yàn)由于招募不力而提前結(jié)束。

3 局部晚期NSCLC

3.1 放化療最佳模式的探討

20世紀(jì)80年代以來的多項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)放化療綜合治療較單純放療可以明顯延長患者生存期，而后續(xù)的RTOG 9410研究的結(jié)果為同期放化療是否優(yōu)于序貫放化療給出了比較明確的答案：對(duì)于身體狀況良好的患者，應(yīng)該選擇同期放化療［17］。先前NSCLC協(xié)作小組（NSCLC Collaborative Group）對(duì)1988—2003年6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)1 205例患者資料進(jìn)行的Meta分析也有類似的發(fā)現(xiàn)：相較于序貫放化療，同期放化療組死亡率明顯降低16%，但其食管毒性較序貫組有明顯增加，故建議選擇合并癥相對(duì)少的患者進(jìn)行。

3.2 放療劑量的增加是否有意義

放射生物學(xué)證據(jù)表明，在NSCLC中，給予較高的放射劑量可使腫瘤控制率提高。因此，在20世紀(jì)90年代末和21世紀(jì)初，在無法手術(shù)的肺癌患者中進(jìn)行了多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期放療劑量升級(jí)試驗(yàn)，試圖提高患者的生存率。前述的隨機(jī)Ⅲ期RTOG 0617研究比較了在ⅢA/B期患者中聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量60 Gy和高劑量74 Gy的放療效果。該研究發(fā)現(xiàn)，74 Gy組患者的中位生存期劣于60 Gy組（20.3個(gè)月vs28.7個(gè)月）［18］。而RTOG 0617標(biāo)準(zhǔn)劑量組患者的生存期優(yōu)于以往其他試驗(yàn)結(jié)果，部分原因可能是由于分期的精準(zhǔn)化：RTOG 0617中91%的患者進(jìn)行了PET/CT分期。雖然RTOG 0617的結(jié)果未能顯示出傳統(tǒng)分割模式下劑量升級(jí)的好處，但更為個(gè)體化的治療策略仍值得進(jìn)一步研究。例如，可以利用功能成像信息來增加特定區(qū)域的放療劑量。

3.3 基于正常組織劑量限制的個(gè)體化劑量優(yōu)化

個(gè)體化劑量優(yōu)化可以根據(jù)OAR可耐受的最大劑量來反推（所謂的“等毒性放療”）。英國研究者進(jìn)行了一項(xiàng)相關(guān)的可行性研究（isotoxic IMRT）［19］，結(jié)果顯示，在接受序貫放化療和IMRT治療的局部晚期NSCLC患者中，可以達(dá)到77.4 Gy的中位腫瘤劑量（61.2～79.2 Gy，每天2次分割照射）。等毒性IMRT已被納入正在進(jìn)行的英國隨機(jī)Ⅱ期ADSCAN試驗(yàn)［20］中，該試驗(yàn)在不適合同步放化療的患者中首先比較標(biāo)準(zhǔn)序貫放化療和其他3種劑量升級(jí)方案，然后在隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)中將最有效的放療方案與標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行比較。

3.4 免疫治療在局部晚期NSCLC中的價(jià)值

盡管過去20年來放療/放化療效果有所改善，但無法手術(shù)的局部晚期NSCLC患者生存率改善的最大原因來自于免疫鞏固治療。PACIFIC是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了來自26個(gè)國家的235個(gè)研究中心的713例患者，以2∶1的比例隨機(jī)將患者分配至德瓦魯單抗（durvalumab）組（n=476，靜脈注射10 mg/kg）或安慰劑組（n=237），放化療后每2周用藥1次，最長持續(xù)12個(gè)月。結(jié)果顯示，在同期放化療后加用1年的德瓦魯單抗可以改善2年OS（66.3%vs55.6%）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）［中位PFS（median PFS，mPFS）17.2個(gè)月vs5.6個(gè)月］。該研究沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題，德瓦魯單抗組和安慰劑組中任何原因的3或4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為30.5%和26.1%，嚴(yán)重和致死性肺損傷發(fā)生率為3.6%和1.1%，但東亞患者的肺損傷率較高［21］。

目前，德瓦魯單抗免疫鞏固治療被推薦為對(duì)根治性同步放化療有效的局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療［1］。

4 晚期NSCLC

傳統(tǒng)上，Ⅳ期NSCLC患者應(yīng)接受含鉑類藥物的雙藥化療。在過去的10年中，這類患者的治療越來越基于分子病理學(xué)，精準(zhǔn)化的個(gè)體化治療決策為這類患者帶來了治療獲益。具有EGFR突變、ALK融合和ROS-1突變等驅(qū)動(dòng)基因突變的腫瘤患者可適用相應(yīng)的靶向治療。近年來，免疫治療領(lǐng)域的迅猛發(fā)展已經(jīng)改變了晚期NSCLC的治療格局。在這一時(shí)代背景下，放療作為經(jīng)典的治療手段，其臨床價(jià)值也煥發(fā)出新的生命力。

4.1 放療作為局部治療手段的應(yīng)用價(jià)值

長久以來，對(duì)于Ⅳ期患者，姑息性放療作為局部治療可用于改善疼痛、咳嗽或咯血等癥狀。近年來出現(xiàn)了寡轉(zhuǎn)移性疾?。╫ligometastasis）的概念，有證據(jù)表明局部放療可以提高這些患者的生存率［22］。放療在寡轉(zhuǎn)移患者中獲益的第一個(gè)證據(jù)來自于一項(xiàng)在有1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的患者中聯(lián)合/不聯(lián)合SRT的全腦放療的隨機(jī)試驗(yàn)。該試驗(yàn)結(jié)果表明，單個(gè)腦轉(zhuǎn)移患者加用SRT后，OS顯著改善（6.5個(gè)月vs4.9個(gè)月）［23］。

最近，一些隨機(jī)Ⅱ期研究提供了積極的局部治療可以帶來生存獲益的證據(jù)。Iyengar等［24］對(duì)29例NSCLC的寡轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行了單純維持性化療與維持性化療聯(lián)合SRT的比較。由于SRT組的PFS顯著改善（9.7個(gè)月vs3.5個(gè)月），因此提前結(jié)束了這項(xiàng)研究。Gomez等［25-26］的多中心隨機(jī)Ⅱ期研究，納入了49例接受標(biāo)準(zhǔn)治療后病情穩(wěn)定的寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者，隨機(jī)分為局部治療組（放療為主）和維持治療觀察組，前者的PFS顯著改善（11.9個(gè)月vs3.9個(gè)月，P=0.01），而且OS也明顯提高（41.2個(gè)月vs17個(gè)月，P=0.017），兩組患者3級(jí)以上損傷相近。目前有許多正在進(jìn)行的試驗(yàn)在研究放療在寡轉(zhuǎn)移晚期NSCLC中的應(yīng)用，期待未來有更有說服力的研究結(jié)果公布。

4.2 放療與免疫治療的聯(lián)合

眾所周知，放療與化療相結(jié)合可以提高局部抗腫瘤效果，而近年來發(fā)展迅速的免疫治療作為一種在部分經(jīng)選擇人群中可替代化療的全身療法，具有更高的有效性。鑒于放療具有免疫刺激作用，當(dāng)放療與免疫治療聯(lián)合時(shí)，可以進(jìn)一步改善腫瘤患者的生存結(jié)局。隨著研究的深入，人們?cè)桨l(fā)認(rèn)識(shí)到放療與免疫系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用。因此，在包括NSCLC在內(nèi)的晚期實(shí)體瘤患者中，挖掘放療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）聯(lián)合治療的潛在效果至關(guān)重要。

4.2.1 放療聯(lián)合免疫治療的理論依據(jù)

除了在受照的腫瘤部位產(chǎn)生局部治療效應(yīng)外，放療還可以介導(dǎo)一種“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，即未經(jīng)照射的病灶產(chǎn)生自發(fā)性腫瘤退縮的效應(yīng)［27］。盡管數(shù)十年來，人們一直在研究遠(yuǎn)隔效應(yīng)，但這一現(xiàn)象的確切機(jī)制尚不明確。Demaria等［28］首次將放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)與免疫介導(dǎo)的機(jī)制聯(lián)系起來。臨床前研究指出，放療相當(dāng)于免疫治療的一個(gè)“激動(dòng)劑”，可以通過調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，使腫瘤細(xì)胞更容易受到T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊。放療可以促使受損的腫瘤細(xì)胞釋放更多新抗原，增強(qiáng)MHCⅠ類分子的表達(dá)，并上調(diào)趨化因子、細(xì)胞黏附分子及其他免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞表面分子，從而誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡來增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)［29］。

在NSCLC和其他腫瘤的臨床前研究模型中，程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）的表達(dá)在受輻照以后會(huì)上調(diào)［30］。在黑色素瘤、結(jié)直腸癌和乳腺癌的小鼠模型中，射線和PD-L1的阻斷導(dǎo)致腫瘤生長顯著延遲，而這一效應(yīng)是由CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的［31］。在NSCLC的小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。在臨床前模型中，ICI結(jié)合不同分次劑量方案的照射，其全身效應(yīng)會(huì)有不同。射線誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)雙鏈DNA可以被環(huán)狀GMP-AMP合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）-干擾素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）途徑感知，從而產(chǎn)生樹突狀細(xì)胞募集和成熟的關(guān)鍵遞質(zhì)——IFN-I［32-33］。Vanpouille-Box等［34］證實(shí)分次劑量達(dá)到一定閾值以上的照射會(huì)誘導(dǎo)TREX1的產(chǎn)生。TREX1作為一種外切酶，可以降解細(xì)胞質(zhì)雙鏈DNA，從而清除觸發(fā)cGAS-STING信號(hào)的底物。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)放療與免疫治療聯(lián)合時(shí)放療劑量和分次的選擇具有重要的參考意義。

4.2.2 放療聯(lián)合免疫治療在晚期肺癌中的臨床實(shí)踐

近年來的臨床研究一直在利用同步或序貫的放療與ICI聯(lián)合治療晚期NSCLC患者，這些臨床研究中有越來越多的證據(jù)支持放療與免疫治療相聯(lián)合的模式。

Formenti等［35］報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了局部放療和依匹木單抗（ipilimumab）聯(lián)合治療晚期NSCLC患者的效果。該研究納入了39例年齡在18歲及以上、至少有2個(gè)明顯的可測(cè)量轉(zhuǎn)移病灶的患者，要求患者的ECOG評(píng)分≤2，預(yù)期壽命大于3個(gè)月，器官和骨髓功能良好。該研究的主要終點(diǎn)是由放療與ipilimumab協(xié)同誘導(dǎo)的免疫介導(dǎo)的全身抗腫瘤效應(yīng)。放療方案包括在研究的第一階段每天照射6.0 Gy，連續(xù)照射5 d；在研究的第二階段每天照射9.5 Gy，連續(xù)照射3 d，放療采用IGRT和IMRT技術(shù)。第一階段放療后靜脈注射ipilimumab，劑量為3 mg/kg，每3周重復(fù)1次，共4個(gè)周期。39例患者中，2例（5%）取得了影像學(xué)上的完全緩解（complete response，CR），5例（13%）取得部分緩解（partial response，PR），5例（13%）疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。因此，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為18%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為31%。應(yīng)答程度與生存終點(diǎn)顯著相關(guān)，對(duì)治療有響應(yīng)的患者的mOS為20.4個(gè)月，而疾病進(jìn)展患者的mOS僅為3.5個(gè)月。同樣，在應(yīng)答患者中，PFS為7.1個(gè)月，而在疾病持續(xù)進(jìn)展的患者中，PFS僅為3.0個(gè)月。該臨床研究結(jié)果優(yōu)于既往報(bào)道的單獨(dú)使用ipilimumab的結(jié)果，提示放療的加入可能會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)晚期NSCLC患者的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。

Theelen等［36］報(bào)道的PEMBRO-RT Ⅱ期隨機(jī)研究評(píng)估了SRT后使用帕博麗珠單抗（pembrolizumab）對(duì)比pembrolizumab單藥在晚期NSCLC 患者中的臨床療效。與接受pembrolizumab單藥的患者相比，放療聯(lián)合pembrolizumab的患者的ORR顯著增高（19%vs41%），mPFS也明顯延長（1.8個(gè)月vs6.4個(gè)月）。KEYNOTE-001的二次分析評(píng)估了放療聯(lián)合pembrolizumab的安全性和有效性［37］。在98例入組的晚期NSCLC患者中，42例（43%）在第1個(gè)周期pembrolizumab之前接受了放療。與使用pembrolizumab前未接受放療的患者相比，這些患者的mPFS顯著延長（2.1個(gè)月vs4.4個(gè)月，P=0.019），6個(gè)月PFS率也更高（23%vs49%）。此外，接受了放療和pembrolizumab的患者與沒有接受放療的患者相比，OS有所延長（10.7個(gè)月vs5.3個(gè)月，P=0.026），6個(gè)月OS率也更高（73%vs45%）。這些研究結(jié)果表明，放療和免疫治療的協(xié)同作用既能改善晚期NSCLC患者的局控，也能改善這些患者的遠(yuǎn)處腫瘤控制，最終轉(zhuǎn)化為生存獲益。

Chicas-Sett等［38］利用已發(fā)表研究的匯總數(shù)據(jù)評(píng)估了晚期NSCLC患者中SRT聯(lián)合免疫治療的效果，共納入1 736例晚期NSCLC患者，接受SRT和ICI的聯(lián)合治療，平均局部控制率和遠(yuǎn)處控制率分別為71%和41%，平均PFS和OS分別為4.6和12.4個(gè)月結(jié)果表明SRT與ICI聯(lián)合可獲得較高的局部控制率，并有很大概率獲得遠(yuǎn)處病灶的響應(yīng)。

近期，F(xiàn)oster等［39］回顧性分析了國家癌癥數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)，其中包括接受聯(lián)合放療和免疫治療的Ⅳ期NSCLC患者，并將其結(jié)果與單純接受免疫治療或化療的患者進(jìn)行比較。該研究包括接受顱內(nèi)和（或）顱外病灶放療的患者。在44 498例患者中，5 807例（13%）接受了免疫治療，2 084 例（4.7%）接受了SRT，20 821 例（46.8%）接受了常規(guī)放療。多因素分析顯示，與接受免疫治療的患者相比，接受SRT的患者mOS更長（14.5個(gè)月vs18.2個(gè)月，P＜0.000 1），然而接受常規(guī)放療的患者的mOS比接受免疫治療的患者短（10.9vs14.5 月，P＜0.000 1），表明SRT與晚期NSCLC患者OS的改善有關(guān)。在接受SRT的患者的亞組分析中，聯(lián)合免疫治療和化療的mOS分別為18.2和14.3個(gè)月（P=0.004），免疫治療與OS的延長密切相關(guān)（HR=0.82，95% CI：0.69～0.98）。BED＞60 Gy的SRT也是OS改善的獨(dú)立相關(guān)因素。接受SRT聯(lián)合免疫治療的患者生存率較高，提示放療聯(lián)合免疫治療可提高晚期NSCLC患者的腫瘤反應(yīng)率，延長OS。

4.2.3 放療聯(lián)合免疫治療的難點(diǎn)與未來研究方向

總體而言，大量臨床前基礎(chǔ)研究及臨床實(shí)踐都證實(shí)放療與免疫治療相聯(lián)合可以提高全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，大量相關(guān)臨床研究正在如火如荼地進(jìn)行。這些臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了放療聯(lián)合免疫的潛在協(xié)同關(guān)系。然而，并非所有研究都取得了支持性的結(jié)論，現(xiàn)有研究也存在樣本量小、隨訪期短、缺乏隨機(jī)對(duì)照、免疫療法及放療劑量差異太大等問題。此外，放療和免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用的機(jī)制目前尚未有定論。盡管如此，放療作為“助燃劑”聯(lián)合免疫治療藥物產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性的這一特點(diǎn)在未來仍顯示出巨大的應(yīng)用前景和發(fā)展?jié)摿Α?/p>

在未來研究和臨床實(shí)踐中，放療的理想劑量或分割方式以達(dá)到免疫治療的最佳引物效果還有待進(jìn)一步探索。此外，鑒于患者的基線免疫功能對(duì)短期或長期免疫治療藥物的影響也很重要，開發(fā)臨床潛在的生物標(biāo)志物用于療效預(yù)測(cè)，可能會(huì)進(jìn)一步提高這種聯(lián)合療法的臨床應(yīng)用效果。

5 總結(jié)與展望

在本篇綜述中，我們總結(jié)了NSCLC的放療相關(guān)進(jìn)展。放療技術(shù)的進(jìn)步提高了放療的精準(zhǔn)度，在改善放療效果的同時(shí)也保證了治療的安全性。毫無疑問，未來放療技術(shù)在定位、靶區(qū)勾勒、計(jì)劃制定和射束投照等方面持續(xù)不斷的優(yōu)化和革新仍將是推動(dòng)放療在肺癌領(lǐng)域應(yīng)用和發(fā)展的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力。近年來，技術(shù)升級(jí)催生的SRT技術(shù)已奠定了放療在早期及晚期肺癌中的應(yīng)用地位，未來這一技術(shù)如何進(jìn)一步優(yōu)化以更好地對(duì)腫瘤實(shí)施精準(zhǔn)打擊以及擴(kuò)大適應(yīng)證范圍，也將是全體放療界同仁和相關(guān)研究人員面臨的新課題。在局部晚期和晚期肺癌患者中，如何在靶向治療和免疫治療的大背景下，結(jié)合基礎(chǔ)研究及大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步優(yōu)化放療與全身治療的聯(lián)合模式將是未來努力的方向。