鄧城慶 朱曉雷 綜述 耿國軍

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，廈門 361000)

對于早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，外科手術(shù)切除是有效的治療手段，胸腔鏡肺葉切除加肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)是早期肺癌的標準手術(shù)方式?？人允欠切〖毎伟┦中g(shù)后常見并發(fā)癥，發(fā)生率25%～50%，在嚴重咳嗽時，病人睡眠中斷，說話困難，加重心理負擔(dān)，生活質(zhì)量下降[1]。肺切除術(shù)后咳嗽的機制仍存在爭議，可能與肺C纖維激活、迷走神經(jīng)損傷、胃食管反流、支氣管內(nèi)縫合、縱隔淋巴結(jié)清掃及其他解剖學(xué)原因有關(guān)[2]。以往的研究主要集中在傳統(tǒng)開胸手術(shù)，缺乏標準方法評估術(shù)后咳嗽。胸腔鏡廣泛應(yīng)用，能減輕胸部創(chuàng)傷，改善術(shù)后呼吸功能，縮短住院時間，符合快速康復(fù)外科的要求，但是術(shù)后咳嗽這一并發(fā)癥并沒有明顯改善。本文對胸腔鏡肺葉切除術(shù)后咳嗽的機制和診治的研究進展進行綜述。

1 術(shù)后咳嗽的診斷標準和嚴重程度評估

對于術(shù)后持續(xù)咳嗽需要客觀、全面的方法進行準確評估，不但有利于指導(dǎo)術(shù)后正確治療，也有助于術(shù)前(如術(shù)前肺康復(fù))和術(shù)中管理(麻醉方式及手術(shù)方法等)，減輕咳嗽也符合快速康復(fù)外科的要求。術(shù)后持續(xù)咳嗽的定義為肺切除術(shù)后持續(xù)時間不少于2周的干咳，胸部X線無異常，排除鼻后滴流綜合征、支氣管哮喘、口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)藥物等因素[3]。

咳嗽評估主要從咳嗽的嚴重程度、頻率以及健康相關(guān)生活質(zhì)量三個方面進行[4]。其中健康相關(guān)生活質(zhì)量的評估工具主要是萊斯特咳嗽量表(Leicester Cough Questionnaire,LCQ)和咳嗽特異性生活質(zhì)量問卷(Cough-specific Quality of Life Questionnaire,CQLQ)[5]。LCQ已被證實能有效評估慢性咳嗽、急性咳嗽、急性上呼吸道感染后咳嗽以及慢性阻塞性肺疾病等[6～8]。LCQ由李斌愷等[9]2011年引入中國，用于慢性咳嗽患者的生活質(zhì)量調(diào)查，調(diào)查295例慢性咳嗽患者，病程(45.8±71.0)月，生理狀況、心理健康、社會功能3個領(lǐng)域評分分別為(33.6±6.7)分、(25.9±7.4)分、(15.4±4.6)分，總分(74.6±16.1)分，生理狀況、心理健康和社會功能與生活質(zhì)量總分的相關(guān)系數(shù)分別為0.825、0.891、0.851，較好地反映了慢性咳嗽對于患者日常生活、學(xué)習(xí)工作以及身心健康的影響。Huang等[10]應(yīng)用LCQ評估右肺癌系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)后頑固性咳嗽，比較系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃后是否用自體脂肪組織填充淋巴結(jié)切除術(shù)后殘腔，脂肪填充組50例，非脂肪填充組50例，在沒有拔管之前，2組日間、夜間咳嗽評分均無明顯差異(P>0.05)，拔管之后，脂肪填充組夜間咳嗽較非脂肪填充組明顯好轉(zhuǎn)(P=0.04)。2014年Gao等[11]將LCQ量表翻譯成普通話版，即LCQ-MC，對144例支氣管擴張進行前瞻性隊列研究，病情加重時LCQ-MC得分顯著惡化(P<0.01)，經(jīng)過2周抗生素治療，LCQ-MC評分明顯改善(P<0.01)，證實LCQ-MC能有效地評估支氣管擴張癥的咳嗽情況。LCQ-MC由生理、心理和社會3個維度的19個項目組成，每個項目7個選項(正向計分，1～7個等級，分數(shù)越高表示咳嗽程度越輕)。各維度得分為各維度題目分值的平均值(1～7分)，總分為3個維度得分之和(3～21分)。徐志華等[5]對121例胸腔鏡肺部手術(shù)進行問卷調(diào)查，分別于術(shù)前、術(shù)后填寫LCQ-MC，采用克朗巴赫α系數(shù)驗證LCQ-MC的信度，結(jié)果克朗巴赫α系數(shù)在術(shù)前(0.87)和術(shù)后(0.89)均>0.7，提示信度良好。

LCQ-MC在肺部疾病患者術(shù)后咳嗽的調(diào)查中具有操作簡單、信度良好等優(yōu)勢，體現(xiàn)了LCQ-MC的穩(wěn)定性，同時能良好地判斷術(shù)后咳嗽情況。LCQ-MC主要對于慢性咳嗽患者設(shè)計，其選項中無任何手術(shù)相關(guān)的設(shè)計，對于不同手術(shù)如肺葉切除、肺段切除、肺楔形切除造成的咳嗽區(qū)分度較差，因此，對術(shù)后咳嗽的評估存在一些誤差?？人詥柧磉€需要不斷完善，使其更適合于胸腔鏡術(shù)后患者。

2 術(shù)后咳嗽的原因

咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀，也是重要的呼吸防御反射，但當(dāng)調(diào)控失去平衡時，就會變得極度敏感。在刺激感覺神經(jīng)后沿迷走神經(jīng)向腦干咳嗽中心發(fā)送信號，信號被整合后，傳送到效應(yīng)器(膈肌、咽喉、胸部、腹肌等)，導(dǎo)致咳嗽。氣道咳嗽反射的相關(guān)傳入神經(jīng)主要包括對各種機械刺激敏感的有髓Aδ纖維和對各種化學(xué)類型刺激敏感的無髓C纖維[12,13]。瞬時受體電位通道香草醛亞型1(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)受體廣泛分布于哺乳動物呼吸感覺神經(jīng)，特別是在C纖維中。C纖維幾乎分布于從上氣道(鼻、咽和喉)到下氣道和肺實質(zhì)(肺泡壁)的整個呼吸系統(tǒng)[14]。C纖維終末端位于氣道上皮細胞間隙或氣道黏膜基底膜下，形成直接網(wǎng)絡(luò)[14]。此外，平滑肌、上皮、血管內(nèi)皮、黏膜下腺和炎癥細胞也表達TRPV1受體[15]。TRPV1受體可被多種理化因子和神經(jīng)炎癥介質(zhì)激活。肺手術(shù)后呼吸系統(tǒng)存在多種理化刺激：①手術(shù)引起的肺組織和周圍神經(jīng)的局部炎癥；②手術(shù)后小氣道的物理變化，如由于通氣不良引起的局部扭轉(zhuǎn)；③手術(shù)瘢痕和異物的慢性刺激，如氣管縫合、縱隔淋巴結(jié)清掃等；④局部胸膜炎和胸腔積液。Zhu等[2]對60例非小細胞肺癌(NSCLC)肺葉切除術(shù)用酶聯(lián)免疫吸附法測定TRPV1、血管緩激肽(bradykinin，BK)、前列腺素E2(prostaglandin E 2，PGE2)，用視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)≥60 mm評估術(shù)后咳嗽。結(jié)果顯示術(shù)后TRPV1、BK和PGE2水平明顯高于術(shù)前；急性咳嗽組(35例)TRPV1水平高于非急性咳嗽組(25例)；術(shù)后觀察8周，慢性咳嗽組(22例)TRPV1、BK、PGE2水平明顯高于非慢性咳嗽組(25例)。結(jié)論為TRPV1受體在急性或慢性咳嗽中都有升高，阻斷TRPV1通路可改善和緩解術(shù)后急慢性咳嗽癥狀。那么應(yīng)用TRPV1受體拮抗劑是否可以減少咳嗽的頻率和改善生活質(zhì)量？與預(yù)期相反的是，Khalid等[16]關(guān)于21例難治性慢性咳嗽患者應(yīng)用TRPV1拮抗劑(SB-705498，600 mg)的隨機雙盲對照試驗證實，與安慰劑對比，TRPV1拮抗劑在減少咳嗽頻率或改善咳嗽特異性生活質(zhì)量評分方面沒有顯示出顯著的益處。因此，TRPV1受體并不是導(dǎo)致術(shù)后咳嗽的唯一原因，存在多重因素導(dǎo)致咳嗽。

咳嗽除了是對氣道刺激的生理響應(yīng)，還與手術(shù)方式、手術(shù)部位、淋巴結(jié)清掃范圍、術(shù)中健康肺的保護等有關(guān)。Keller等[17]的研究證實，行縱隔淋巴結(jié)清掃與未做縱隔淋巴結(jié)清掃相比明顯延長了總生存期。但這也增加了手術(shù)風(fēng)險和術(shù)后并發(fā)癥(如乳糜胸、喉返神經(jīng)損傷引起的聲音嘶啞、難治性和頑固性咳嗽等)。Lin等[18]的研究納入198例NSCLC行胸腔鏡肺癌根治術(shù)，采用單因素和多因素logistic回歸分析，證實下氣管旁淋巴結(jié)切除(OR=3.697,95%CI:1.439～9.499,P=0.007)和鎖骨下淋巴結(jié)切除(OR=4.175,95%CI:1.203～14.495,P=0.024)是術(shù)后咳嗽的獨立危險因素。主要原因可能是咳嗽感受器位于喉、氣管、隆突和較大的肺支氣管?？v隔淋巴結(jié)清掃可能導(dǎo)致術(shù)后咳嗽[12]，但未經(jīng)數(shù)據(jù)證實。程均等[19]對200例普胸外科手術(shù)后半年進行電話隨訪，其中肺相關(guān)手術(shù)164例，左肺手術(shù)57例中咳嗽數(shù)字評分(NRS)≥4分0例，右肺手術(shù)107中有11例(10.3%)(χ2=6.281，P=0.012)，其中2例為達芬奇機器人輔助下右肺癌根治術(shù)，9例為胸腔鏡肺癌根治術(shù)，因此認為右肺手術(shù)可能會增加術(shù)后慢性咳嗽的風(fēng)險。慕騰等[3]回顧性分析650例肺癌胸腔鏡肺切除術(shù)，術(shù)后持續(xù)咳嗽發(fā)生率為26.9%(175/650)，多因素分析顯示，年齡>63歲(OR=0.616,95%CI:0.424～0.895,P=0.011)、有吸煙史(OR=0.656,95%CI:0.432～0.997,P=0.048)是術(shù)后持續(xù)咳嗽的保護因素，右側(cè)手術(shù)(OR=1.814,95%CI:1.241～2.652,P=0.002)、上葉手術(shù)(OR=1.789,95%CI:1.214～2.636,P=0.003)、有氣管樹周圍淋巴結(jié)切除(OR=2.730,95%CI:1.126～6.622,P=0.026)更易發(fā)生術(shù)后持續(xù)咳嗽。以往研究認為吸煙是慢性咳嗽的重要原因之一[20]，但慕騰等[3]的研究顯示術(shù)前吸煙可能是發(fā)生術(shù)后持續(xù)性咳嗽的保護性因素。長期吸煙導(dǎo)致氣道咳嗽感受器的敏感性下降[21]，對咳嗽的耐受性增加。但慕騰等[3]的研究是單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚或信息偏倚；僅對影響術(shù)后持續(xù)咳嗽發(fā)生的因素進行分析，而這些因素引起術(shù)后持續(xù)咳嗽的機制仍需進一步研究。

此外，術(shù)后咳嗽也與麻醉方式、藥品、時間，以及麻醉過程中動脈血壓、靜脈壓和心率增加有關(guān)[22]。在全麻誘導(dǎo)和恢復(fù)過程中，由于氣管插管和拔管過程中的氣管刺激，咳嗽很常見[23]，但對術(shù)后咳嗽的影響會持續(xù)多久并沒有確定的時間，存在造成術(shù)后持續(xù)咳嗽的可能。芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼等阿片類藥物在全麻誘導(dǎo)和維持中廣泛應(yīng)用[24]，許多研究報道阿片類藥物引起咳嗽[25～27]。此外，麻醉氣體或未清除的分泌物的毒性作用都被認為會增加咳嗽的發(fā)生率[28,29]。Lin等[18]分析198例NSCLC胸腔鏡手術(shù)，91例(46.0%)發(fā)生術(shù)后咳嗽，結(jié)果顯示麻醉時間>164 min(OR=2.810，95%CI:1.368～5.771,P=0.005)也是NSCLC胸腔鏡術(shù)后咳嗽的獨立危險因素。

術(shù)后咳嗽的機制尚需更多大樣本、多中心研究進一步證實。

3 術(shù)后咳嗽的治療

引起咳嗽的機制仍存在較多爭議，因此對于治療也沒有形成共識。Miyamoto等[12]認為肺葉切除術(shù)后持續(xù)咳嗽是由C纖維激活引起的，抑制Th2細胞因子產(chǎn)生的抗過敏藥甲磺司特可以緩解肺切除后持續(xù)咳嗽。Sawabata等[30]認為胃食管反流可能是肺切除后持續(xù)咳嗽的可能機制，指出質(zhì)子泵抑制劑和促胃腸動力藥可能有助于緩解肺切除術(shù)后持續(xù)性咳嗽。阿片類咳嗽抑制劑如可待因是有效的中樞性鎮(zhèn)咳劑，但肺部術(shù)后持續(xù)性干咳常對可待因不敏感。Sawada等[31]在2009～2010年進行肺切除手術(shù)后吸入皮質(zhì)類固醇加β2受體激動劑對術(shù)后持續(xù)性咳嗽療效的前瞻性研究，其中12例接受沙美特羅/氟替卡松，9例接受福莫特羅/布地奈德治療，治療2周后咳嗽嚴重程度的中位VAS從4(3～8)降至1(0～4)，其中19例咳嗽緩解，2例無明顯改善。但該研究樣本量少，觀察周期短，不能充分說明糖皮質(zhì)激素加β2受體激動劑對術(shù)后咳嗽有長時間的作用，也未考慮麻醉和手術(shù)方式對術(shù)后咳嗽的影響。Chen等[22]對772例雙腔氣管插管麻醉和390例自主呼吸麻醉(包括靜脈麻醉聯(lián)合肋間神經(jīng)阻滯135例，靜脈麻醉聯(lián)合硬膜外麻醉255例)的肺部手術(shù)進行對照研究，結(jié)果顯示雙腔氣管插管麻醉咳嗽發(fā)生率和嚴重程度(包括LCQ、VAS得分)均大于2個自主呼吸麻醉組。Huang等[10]設(shè)計雙盲隨機對照研究比較系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃后是否用自體脂肪組織填充淋巴結(jié)切除術(shù)后殘腔，2組各50例右肺癌，術(shù)后1個月脂肪填充組咳嗽評分和生活質(zhì)量評分均明顯優(yōu)于非脂肪填充組。紀林林等[32]將100例胸腔鏡肺上葉切除分為保留下肺韌帶組和松解下肺韌帶組各50例，其中左肺上葉切除37例，右肺上葉切除63例，比較2組術(shù)后持續(xù)性咳嗽的改善情況。結(jié)果顯示，左肺手術(shù)后生理、心理、社會維度的LCQ評分均較術(shù)前加重，2組間LCQ評分差異均無顯著性(P>0.05)；右肺手術(shù)后，保留下肺韌帶組生理、心理維度LCQ評分均優(yōu)于松解組，咳嗽有所減輕(P<0.05)，因此認為在行右肺上葉手術(shù)時，松解下肺韌帶可以減輕術(shù)后咳嗽。Lai等[33]將90例非插管胸腔鏡肺手術(shù)分為丙泊酚全身靜脈麻醉組(TIVA)和丙泊酚/七氟烷麻醉組(P/S)各45例，結(jié)果顯示P/S組咳嗽明顯少于TIVA組(10/45 vs. 34/45，P<0.001)，咳嗽嚴重程度(35/5/5/0 vs. 11/17/17/0，P<0.001)和肢體運動(40/5/0/0 vs. 28/17/0/0，P<0.001)P/S組優(yōu)于TIVA組。認為在丙泊酚的基礎(chǔ)下加七氟烷能夠減輕胸腔鏡術(shù)后的咳嗽反應(yīng)。有研究[34,35]證實羅哌卡因胸腔內(nèi)鎮(zhèn)痛和聲門上氣道預(yù)防漏氣能夠減輕胸腔鏡肺手術(shù)后咳嗽。

術(shù)后咳嗽的機制尚不明確，治療方法也多種多樣，尚需更多大樣本對照研究評價各種方法的有效性。

4 小結(jié)

肺癌術(shù)后持續(xù)性咳嗽受多因素影響，包括肺C纖維激活、迷走神經(jīng)損傷、胃食管反流、支氣管內(nèi)縫合、手術(shù)方式與部位、縱隔淋巴結(jié)清掃、麻醉時間與方式、術(shù)后護理、慢性疾病及其他解剖學(xué)原因，預(yù)防重于治療。需要規(guī)范手術(shù)操作、重視術(shù)中對健康肺的保護，同時無插管麻醉及術(shù)后快速康復(fù)(ERAS)理念也應(yīng)當(dāng)大力推廣。LCQ-MC是可靠、有效的評價肺部疾病術(shù)后咳嗽的量表，但也存在不足之處，需要進一步的研究對量表進行完善、修正。對于術(shù)后持續(xù)性咳嗽的治療，由于其原因的復(fù)雜性，目前仍然沒有一套標準的治療方案，尚需大樣本、前瞻性、多中心的隨機對照研究，尋找更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。