邱彥龍

（山東省平邑縣人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，山東 臨沂 273300）

1 臨床資料

患者，男，59 歲，因“雙下肢無(wú)力，言語(yǔ)不清10 d 余，加重2 d”于2017 年7 月20 日夜間入院治療。初步診斷為“腦梗死后遺癥，高血壓3 級(jí)，高脂血癥”。入院體格檢查示：體溫36.5 ℃，血壓150/95 mmHg，脈搏70 次/分，呼吸18 次/分；神志清楚，言語(yǔ)不清，認(rèn)知功能輕度損害，雙側(cè)瞳孔等大形圓，直徑3.0 mm，光反射存在，示齒口角無(wú)歪斜，伸舌居中，頸軟，無(wú)感覺(jué)異常，上肢Ⅴ級(jí)、下肢Ⅳ-級(jí)，腱反射活躍，雙側(cè)病理征（-）。血常規(guī)檢查無(wú)明顯異常；血生化檢查：肌酐93.3 μmol/L，尿素氮4.71 mmol/L；尿常規(guī)：尿酮體陰性，鏡檢未見(jiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞。超聲檢查示雙腎、輸尿管、膀胱、前列腺未見(jiàn)明顯異常；頭顱CT 示多發(fā)腔隙性腦梗死。患者既往高血壓史5 年，腦梗死史4 年，規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片（10 mg，1 日1 次），血壓控制可；吸煙史30 余年，20 支/日。否認(rèn)藥物和食物過(guò)敏史，否認(rèn)泌尿系統(tǒng)病史。

患者入院后給予阿司匹林腸溶片（100 mg，1 日1 次）抗血小板治療，阿托伐他汀鈣片（20 mg，1 日1 次）調(diào)脂，苯磺酸氨氯地平片（10 mg，1 日1 次）繼續(xù)控制血壓；此外，靜脈滴注注射用奧扎格雷（40 mg，1 日1 次）改善腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙。2017 年7 月31 日，家屬訴患者近期記憶障礙、認(rèn)知功能損害較前明顯，遂請(qǐng)山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家遠(yuǎn)程會(huì)診，行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分為27 分，考慮為阿爾茨海默病；醫(yī)囑遂加用鹽酸多奈哌齊片（商品名安理申，衛(wèi)材＜中國(guó)＞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050978，批號(hào)為1604081，規(guī)格為每片5 mg）5 mg，每晚1 次。8 月2 日，醫(yī)師查房時(shí)家屬訴8 月1 日當(dāng)晚23：30 患者去衛(wèi)生間途中出現(xiàn)尿失禁，估計(jì)尿液約200 mL；訴患者有夜間排尿習(xí)慣，否認(rèn)睡前大量飲水，近日無(wú)腹痛、腹瀉、排尿不暢、尿失禁、無(wú)尿急、尿痛、血尿、泡沫尿、煩渴、多尿、腰痛史。當(dāng)日復(fù)查尿常規(guī)，示尿糖、尿酮體陰性，鏡檢未見(jiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞。膀胱超聲檢查示無(wú)殘余尿。泌尿外科會(huì)診建議，暫停用鹽酸多奈哌齊片；尿失禁原因待查，建議留置導(dǎo)尿管，但患者拒絕。神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師建議給予抗膽堿藥物奧昔布寧治療，臨床藥師考慮其會(huì)加重膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊所致尿失禁，建議暫時(shí)停藥，醫(yī)師接受建議?；颊叱掷m(xù)尿失禁5 d。8 月6 日至8 月8 日，患者未出現(xiàn)尿失禁。8 月9 日，患者生化檢查示血肌酐77.8 μmol/L，尿素氮4.31 mmol/L?；颊? 月16 日出院，隨訪12 個(gè)月，未再出現(xiàn)尿失禁。

2 討論

患者既往無(wú)尿失禁史和泌尿系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，加用多奈哌齊第2 天夜間出現(xiàn)尿失禁，停用多奈哌齊，其他藥物繼續(xù)應(yīng)用，尿失禁持續(xù)5 d 后未再出現(xiàn)，隨訪12 個(gè)月也未出現(xiàn)尿失禁；同時(shí)，患者使用多奈哌齊的用法用量適宜，且尿失禁的發(fā)生也不能用原發(fā)疾病狀況、合并用藥、其他治療措施的影響來(lái)解釋?zhuān)虼丝膳懦渌幬镆鹉蚴Ы目赡堋Ｄ挲g大于60 歲、已婚、有妊娠分娩史、高血壓、糖尿病等是女性發(fā)生尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)因素，男性發(fā)生尿失禁的唯一風(fēng)險(xiǎn)因素為年齡大于60 歲[1]。根據(jù)諾氏（Naranjo′s）評(píng)估量表，該藥品不良反應(yīng)得分為5 分，提示很可能有關(guān)；國(guó)家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果亦為可能。故考慮為鹽酸多奈哌齊導(dǎo)致的尿失禁。

目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于多奈哌齊的不良反應(yīng)報(bào)道主要為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、肌肉骨胳系統(tǒng)損害、神經(jīng)紊亂等[2]。檢索Wanfang、CNKI、VIP 數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2018 年8 月31 日尚未見(jiàn)多奈哌齊致尿失禁的國(guó)內(nèi)報(bào)道。8 月2 日至8 月5 日，患者出現(xiàn)尿失禁現(xiàn)象，晝夜排尿次數(shù)由住院前的3 ～4 次增加至8 ～10 次，夜尿也由原來(lái)的2 ～3 次增加至4 ～5 次；自主排尿次數(shù)減少，尿失禁次數(shù)在8 月3 日達(dá)最大值（8 次），夜尿達(dá)6 次；發(fā)生尿失禁時(shí)間多在22：00 至3：00 時(shí)，在安靜環(huán)境下更易發(fā)生尿失禁；尿量較少，每次尿量約30 mL。8 月4 日至8 月5 尿失禁次數(shù)逐漸減少。8 月6 日，患者未再出現(xiàn)尿失禁。這與HASHIMOTO 等[3]報(bào)道的結(jié)果相似，即7 例患者中的6例患者，尿失禁出現(xiàn)在較高劑量下，其中1 例患者停用多奈哌齊時(shí)尿失禁就消失。提示鹽酸多奈哌齊使用與尿失禁之間存在偶然的劑量依賴(lài)關(guān)系；預(yù)計(jì)尿失禁會(huì)隨著鹽酸多奈哌齊誘導(dǎo)的外周乙酰膽堿的增加而發(fā)生。提示通過(guò)記錄排尿日記可反映尿失禁程度，可幫助醫(yī)師監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。

HSIANG-YING 等[4]的研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者的尿失禁風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，使用膽堿酯酶抑制劑是為了抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，提高乙酰膽堿濃度；由于外周乙酰膽堿在膀胱逼尿肌收縮中起主要作用，因此膽堿酯酶抑制劑可能影響膀胱儲(chǔ)存功能并導(dǎo)致或誘導(dǎo)急迫性尿失禁。多奈哌齊是一種可逆、非競(jìng)爭(zhēng)性哌啶類(lèi)乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床常用于治療阿爾茨海默病。GILL 等[5]的研究結(jié)果顯示，阿爾茨海默病患者使用膽堿酯酶抑制劑或可誘導(dǎo)抗膽堿藥物治療尿失禁的風(fēng)險(xiǎn)增加，導(dǎo)致尿失禁加重。臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注膽堿酯酶抑制劑在新發(fā)或惡化的尿失禁中可能起的作用，以應(yīng)對(duì)合用膽堿酯酶抑制劑和抗膽堿藥物的尿失禁風(fēng)險(xiǎn)；若不良事件未被確認(rèn)，則可能導(dǎo)致處方級(jí)聯(lián)反應(yīng)，一旦產(chǎn)生不被識(shí)別為不良反應(yīng)或藥源性疾病的不良體征和癥狀時(shí)，處方級(jí)聯(lián)的逐步產(chǎn)生將放大，將會(huì)嚴(yán)重影響患者的健康，同時(shí)產(chǎn)生沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；當(dāng)處方級(jí)聯(lián)已產(chǎn)生時(shí)，可通過(guò)處方精簡(jiǎn)[6]（如停用抗膽堿藥物和膽堿酯酶抑制劑減量）來(lái)處理。

臨床治療中，阿爾茨海默病患者使用鹽酸多奈哌齊時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者的病史，特別是泌尿系疾病史；是否正在服用抗膽堿藥物，對(duì)服用過(guò)鹽酸多奈哌齊發(fā)生過(guò)尿失禁不良反應(yīng)者應(yīng)慎用抗膽堿藥物；如果患者出現(xiàn)尿失禁等臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)行血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能及泌尿系統(tǒng)超聲檢查，排除泌尿系統(tǒng)感染及膀胱占位性病變后，應(yīng)考慮藥物性尿失禁的可能；醫(yī)師或藥師在使用新的藥物治療時(shí)，要認(rèn)真評(píng)估服用藥物是否有利于目前的適應(yīng)證，權(quán)衡繼續(xù)用藥的獲益與害處；藥師肩負(fù)著發(fā)現(xiàn)及處理處方級(jí)聯(lián)的工作；藥師應(yīng)參與臨床合理用藥，以減少因用藥造成的傷害，提高臨床藥物治療水平，提升患者的生活質(zhì)量，降低個(gè)人醫(yī)療費(fèi)用支出，改善患者的用藥依從性。