產(chǎn)甲胎蛋白伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的胃腺鱗癌一例

楊力，湯紹輝

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510630

胃癌(carcinoma of stomach)是發(fā)生于胃黏膜上皮和腺上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率占我國(guó)惡性腫瘤的第二位，好發(fā)于40～60歲，且男性多于女性，主要好發(fā)胃竇部小彎側(cè)。早期胃癌多無(wú)癥狀，部分可出現(xiàn)消化不良、上腹不適、噯氣等非特異性癥狀，常與胃炎、胃潰瘍等胃慢性疾病癥狀相似，易被忽略。因此，目前我國(guó)胃癌的早期診斷率仍較低。本文報(bào)道1例特殊類(lèi)型的胃癌，其具有惡性度高、進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)；需引起臨床醫(yī)師重視，以防漏診，延誤疾病治療。

1 病例簡(jiǎn)介

患者男，82歲。因“腹部脹痛20+d”于2019年3月31日入院。患者20 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹部脹痛，主要位于中上腹部，進(jìn)食后明顯，伴惡心、干嘔，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。入院后查血常規(guī)，血紅蛋白74 g/L，腫瘤標(biāo)志物中甲胎蛋白(AFP)4 432.1 ng/mL、癌胚蛋白(CEA)13.0 ng/mL。胃鏡示胃體、胃角、胃竇的前后壁及大彎側(cè)見(jiàn)大片狀不規(guī)則腫物，質(zhì)脆易出血；(胃竇、胃體)病變黏膜病理活檢診斷伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的中分化腺癌、中分化鱗狀細(xì)胞癌。全腹CT示胃竇病變，胃癌可能性大，伴周邊腹腔多發(fā)淋巴結(jié)稍腫大。予以護(hù)胃、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，但仍有腹部脹痛、惡心、干嘔、食欲不振。起病以來(lái)，患者精神、胃納、睡眠欠佳，大小便正常，近20 d體質(zhì)量下降約3 kg。既往有高血壓病史6年余，最高血壓約160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，未規(guī)律服用降壓藥物，平素血壓控制不詳；否認(rèn)肝炎、糖尿病、結(jié)核病等病史。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏89次/min，呼吸16次/min，血壓137/70 mmHg；神志清楚，全身皮膚、黏膜無(wú)黃染，無(wú)皮下出血點(diǎn)及瘀斑；淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音；腹部平坦，腹壁未見(jiàn)靜脈曲張，腹軟，劍突下壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動(dòng)性濁音(-)，腸鳴音3～5次/min；雙下肢無(wú)水腫；四肢肌力、肌張力正常。入院后行相關(guān)檢查：(1)血常規(guī)，血紅蛋白65.60 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.94×1012/L；(2)生化白蛋白26.5 g/L；(3)腫瘤標(biāo)志物，AFP 3 983.18 ng/mL、CEA 14.89 ng/mL、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)4.8 ng/mL；(4)糞便常規(guī)潛血陽(yáng)性；(5)甲乙丙丁戊型病毒標(biāo)志物陰性。入院診斷：(1)胃占位性病變；(2)高血壓病3級(jí)，高危組。

入院后進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：行全身PECT示(1)胃體、胃竇部胃壁明顯不均勻增厚，糖代謝增高，考慮胃癌；腹腔多發(fā)淋巴結(jié)，糖代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移瘤；(2)右肺中外側(cè)段磨玻璃結(jié)節(jié)，糖代謝增高，疑周?chē)头伟┛赡?。?huì)診南醫(yī)大附屬醫(yī)院病理切片(1902659，HE×1，IHC×9)鏡下見(jiàn)微粒組織4小粒，其中2粒見(jiàn)伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的中分化腺鱗癌(圖1、圖2)；免疫組化顯示CK8/CK5/6/P63部分(+)，絨毛蛋白(Villin)彌漫(+)，癌細(xì)胞突觸素(syn)部分(+)，嗜鉻粒素A(CgA)陰性，AFP陽(yáng)性，p53陽(yáng)性指數(shù)約40%，ki-67陽(yáng)性指數(shù)約50%，MSH2/MLH1(+)(圖3、圖4、圖5)。綜合患者病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查，最后診斷為產(chǎn)甲胎蛋白伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的胃腺鱗癌。

圖1 病理組織顯示胃中分化腺鱗癌(蘇木精-伊紅染色×100)

圖2 病理組織顯示胃中分化腺鱗癌病理組織(蘇木精-伊紅染色×200)

圖3 免疫組織化學(xué)顯示Ki67(+)(免疫組織化學(xué)染色×100)

圖4 免疫組織化學(xué)顯示syn(+)(免疫組織化學(xué)染色×100)

圖5 免疫組織化學(xué)顯示AFP(+)(免疫組織化學(xué)染色×100)

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一類(lèi)起源于胚胎的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和肽能神經(jīng)元，且具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物、能夠產(chǎn)生生物活性胺和(或)多肽激素的腫瘤。其屬于異質(zhì)性腫瘤家族。具有緩慢生長(zhǎng)，從低度惡性到高轉(zhuǎn)移性、惰性生長(zhǎng)等明顯惡性的一系列特征。因被認(rèn)為具有較低的侵襲性，總的5年生存率為38%～100%，主要取決于腫瘤部位和分期[1]。NENs可以發(fā)生在人體任何部位，其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neurendocrine neoplasm，GEP-NENs)最常見(jiàn)，占所有NENs的65%～75%。根據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)按組織學(xué)及增殖活性進(jìn)行分級(jí)，可將其分為3級(jí)，即G1(低級(jí)別)：ki-67指數(shù)≤2%；G2(中級(jí)別)：ki-67指數(shù)3%～20%；G3(高級(jí)別)：ki-67指數(shù)＞20%。在病理學(xué)上認(rèn)為：G1和G2為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NET)，呈低度或中度惡性；它們顯示了兩種一般免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，即嗜鉻粒素A(CgA)和突觸素(syn)，這兩種標(biāo)志物呈彌散或強(qiáng)烈表達(dá)。G3表示低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)，大多數(shù)為高度惡性；它具有高有絲分裂計(jì)數(shù)/Ki-67指數(shù)，通常與壞死區(qū)域相關(guān)，且顯示出顯著降低的CgA的表達(dá)，同時(shí)保持對(duì)syn的強(qiáng)烈染色[2]。胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(g-NENs)在臨床上又可分為四型：1型g-NENs是由萎縮性胃炎繼發(fā)胃酸缺乏引起，其復(fù)發(fā)率高，在臨床上通常表現(xiàn)為消化不良、大細(xì)胞或缺鐵性貧血。多數(shù)預(yù)后良好，而＞1 cm的腫瘤容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，往往經(jīng)過(guò)胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)。其中2型是由于胃泌素瘤分泌大量激素導(dǎo)致高胃泌素血癥(Zollinger-Ellison綜合征)引起，具有體積小(直徑一般＜2 cm)而多發(fā)、惡性率高、且常有水樣瀉及脂性腹瀉等特點(diǎn)。此型腫瘤特異表達(dá)抗胃泌素抗體。3型可以是G1、G2或 G3，常表現(xiàn)為單發(fā)、較大(＞2 cm)，呈息肉樣或潰瘍型；它與高胃泌素血癥無(wú)關(guān)，占所有g(shù)-NENs的10%～20%。在臨床上可表現(xiàn)為貧血、消化不良、消化道出血和梗阻等癥狀。診斷時(shí)，50%以上的患者常出現(xiàn)局部或肝轉(zhuǎn)移。而4型較少見(jiàn)，且其惡性程度較高，分化程度差，常表現(xiàn)為巨大潰瘍或球形息肉，80%～100%可發(fā)生轉(zhuǎn)移。g-NENs的主要治療方式仍以手術(shù)治療為主[3]。

產(chǎn)甲胎蛋白胃癌(alpha-fetoprotein producing gastric carcinoma，AFPGC)[4]是指經(jīng)過(guò)病理或組織學(xué)檢查確診，伴有血清AFP升高，并排除肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌、生殖細(xì)胞惡性腫瘤及Wiskott-Aldrich綜合征等其他疾病的胃癌[5]。其臨床病理學(xué)特征與普通型胃癌有較大不同，特點(diǎn)是好發(fā)于中老年男性，更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移和早期淋巴道轉(zhuǎn)移，具有明顯的侵襲性和惡性生物學(xué)行為，常在疾病的晚期階段被診斷出來(lái)。因其惡性度高、進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)，逐漸在臨床上受到重視，被認(rèn)為是一種特殊類(lèi)型的胃癌[6]。AFPGC可分為兩種亞型，即產(chǎn)生AFP的非肝樣腺癌和肝樣腺癌。其預(yù)后與腫瘤分期密切相關(guān)，其他因素(包括腫瘤侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、AFP的表達(dá)及p21的表達(dá))也被認(rèn)為對(duì)預(yù)測(cè)AFPGC患者的預(yù)后非常重要。腫瘤細(xì)胞增加的有絲分裂、增殖活性、腫瘤進(jìn)展、肝細(xì)胞和受體生長(zhǎng)因子、c-Met、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和同型VEGF-C的表達(dá)等因素也被鑒定為與AFP-GC相關(guān)，并且作為癌癥的不良預(yù)后因素[7]。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，關(guān)于AFP陽(yáng)性胃癌的發(fā)病率，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為1.3%～15%[8]，其5年生存率的報(bào)道不盡相同，從8.3%到34.0%不等[9]。而以甲胎蛋白陽(yáng)性伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的胃腺鱗癌未曾有報(bào)道。

本病例有如下特點(diǎn)：(1)老年男性患者，亞急性病程，臨床癥狀不顯著。(2)鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcino-ma)簡(jiǎn)稱(chēng)鱗癌，是發(fā)生于表皮或附屬器細(xì)胞的一種惡性腫瘤，多見(jiàn)于鱗狀上皮覆蓋的部位，如皮膚、口腔、食管、喉、子宮頸、陰道及陰莖等處，而胃竇則罕見(jiàn)。本病例中同時(shí)存在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、胃腺癌、胃鱗癌三種腫瘤。(3)該腫瘤惡性程度高，易轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移至肝臟及淋巴結(jié)；本例發(fā)現(xiàn)時(shí)已存在腹腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，由于患者高齡，且一般情況較差，其家屬放棄正規(guī)化療。(4)AFP是一種癌胚糖蛋白，主要由胎兒發(fā)育期間的卵黃囊和肝臟產(chǎn)生，且在較小程度上在胎兒胃腸道中產(chǎn)生，最高血清水平出現(xiàn)在妊娠12～15周之間，大約在一年后降至正常成人水平。而此患者血清AFP水平非常高，CEA升高，其他腫瘤標(biāo)志物不高，容易誤診為肝細(xì)胞癌；同時(shí)也需與AFP增高的腫瘤鑒別：如肝細(xì)胞癌胃轉(zhuǎn)移、生殖細(xì)胞腫瘤等。對(duì)于臨床癥狀不顯著、檢查證據(jù)不充分、診斷不明確的消化道惡性腫瘤，單一檢測(cè)某種腫瘤標(biāo)志物都存在的一定的誤診和漏診，筆者應(yīng)該檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物，并結(jié)合其他相關(guān)輔助檢查以盡早明確診斷。而各腫瘤標(biāo)志物在診斷消化道惡性腫瘤中表現(xiàn)不同,其中AFP在肝癌中最敏感(陽(yáng)性率為84.8%)，而胃癌對(duì)所有腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)均不敏感[10]。因此，在臨床應(yīng)用中結(jié)合其他輔助檢查對(duì)提高疾病臨床診斷水平非常必要，如消化系統(tǒng)中胃腸鏡檢查，以達(dá)到對(duì)早癌的篩查，得到有效治療方案，明顯提高預(yù)后生存率。在臨床工作中對(duì)于惡性程度高、進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差的一類(lèi)腫瘤，筆者應(yīng)該早診斷，保證患者盡早得到有效治療，而且能夠降低消化道惡性腫瘤患者的誤診、漏診率，延長(zhǎng)惡性腫瘤患者的生存期。