止痛消結散外敷治療原發(fā)性肝癌癌痛的臨床研究

郭玉玉， 郁沙莎， 潘波， 張玉忍， 劉彬， 翟笑楓

海軍軍醫(yī)大學中醫(yī)系，海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科，上海 200433

在我國，原發(fā)性肝癌是常見惡性腫瘤中發(fā)病居第4位和致死病因居第3位的腫瘤疾病，嚴重威脅人民的生命和健康[1-2]。原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿，臨床上一經發(fā)現，大多為中晚期。常常伴有黃疸、發(fā)熱、消化道出血等嚴重并發(fā)癥，尤其是伴隨的癌性疼痛常給患者帶來巨大的身體和精神痛苦，嚴重影響著患者的生存質量。目前，臨床上對癌性疼痛的治療，基本采用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）提出的“癌痛三階梯”規(guī)范治療方案，治療效果雖然比較確切，但止痛藥使用后的不良反應也比較多，而且成癮性強，致使部分患者達不到較好的治療效果，對患者的身心狀況、家庭和社會功能產生了嚴重影響[3]。

中醫(yī)外用給藥具有易吸收、起效快、操作方便、無創(chuàng)、副作用小的優(yōu)點，從而易于被患者所接受[4-5]。本研究以原發(fā)性肝癌伴有輕度癌痛患者為研究對象，采用隨機對照的試驗設計，初步評價止痛消結散外敷治療肝癌輕度癌痛的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入病例為2012年1月至2012年12月期間在長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科住院的原發(fā)性肝癌輕度癌痛患者共60例。按隨機數字表進行隨機分組，治療組30例和安慰劑組30例，未出現脫落病例。通過對兩組患者治療前在年齡、性別、卡氏評分（karnofsky performance status，KPS）、疼痛病史、腫瘤分期及NRS評分等方面進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 診斷標準

符合中國抗癌協會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[6]；通過病理檢查或經影像學、實驗室檢查確診為原發(fā)性肝癌。

1.3 納入標準

①符合原發(fā)性肝癌診斷；②NRS評分為1～3分，存在肝區(qū)疼痛的患者；③預計生存時間超過3個月；④KPS＞60分；⑤患者及其家屬都同意參加本研究，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較（n=60）

1.4 排除標準

①合并心、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴重疾病及精神病者；②出現嚴重并發(fā)癥如難治性腹水、腹腔內感染、消化道出血、肝功能衰竭、腹腔內出血等；③妊娠期或哺乳期婦女；④過敏體質，既往對多種藥物嚴重過敏，或對已知藥物成分或其他任何輔料過敏者；⑤在觀察期開始前的1周內及觀察周期內進行手術、介入、射頻消融治療或神經阻斷治療者。

1.5 退出標準

①出現嚴重的過敏反應或嚴重不良事件、并發(fā)癥或特殊生理變化，根據醫(yī)生判斷不宜繼續(xù)接受治療者；②受試者依從性差（試驗用藥依從性＜80%），或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；③治療期間出現疼痛加重。

1.6 藥物制備

止痛消結散：由海軍軍醫(yī)大學中醫(yī)系中藥教研室統(tǒng)一制備，方藥組成：乳香、沒藥、血竭、冰片、山慈菇等份，統(tǒng)一過200目篩備用。按統(tǒng)一劑量，分小袋密封儲存?zhèn)溆谩Ｉ鲜鏊幬镉珊＼娷娽t(yī)大學中醫(yī)系中藥教研室制作成50 mm×50 mm膏狀貼劑。安慰劑：模擬止痛消結散外觀，嚴格遵循止痛消結散操作流程制作而成，主要成分為糊精、色素。按照止痛消結散相等劑量，分小袋密封儲存?zhèn)溆?。上述藥物由海軍軍醫(yī)大學中醫(yī)系中藥教研室制作成50 mm×50 mm膏狀貼劑。

1.7 治療方法

基礎治療：兩組患者均采用內科常規(guī)保守治療，包括靜脈滴注華蟾素、谷胱甘肽等對癥處理?；颊甙捶纸M分別以止痛消結散或安慰劑外敷于患者的疼痛部位，貼敷前先以溫水清潔局部皮膚，每個部位每天1貼，于貼敷6h后取下，療程為7 d。臨時及合并用藥：出現爆發(fā)痛時，給予5 mg即釋嗎啡口服。

1.8 觀察指標

（1）疼痛緩解率：采用數字評分法（NRS），根據患者在治療開始前、治療過程中第1～7天（每天敷藥前及開始敷藥后1、2、3、6小時）對應開始敷藥前的時間點進行記錄。

（2）鎮(zhèn)痛的滿意度：采用5級評價法[7]（非常滿意、滿意、普通、不滿意、極不滿意）對鎮(zhèn)痛效果進行評估。

（3）生命質量評分：采用《肝癌患者生命質量測定量表2.0版（QLQ-HCC18）》，指導患者于治療前及治療后第8天進行評分。該量表是Blazeby等[8]在EORTC QLQ-C30生命質量核心量表系列添加肝癌患者生命質量評估的特異模塊而開發(fā)的子量表，以此作為E0RTC QLQ-C30的補充。EORTC QLQ-HCC18包括8個維度，疲乏、軀體改變、黃疸、營養(yǎng)改變、疼痛、發(fā)熱、性生活改變及腹脹，形成總條目數18的量表[9]，采用Likert 4級評分（1～4分），1分為沒有，2分為有點，3分為相當，4分為非常，癥狀維度得分越高表明生命質量越差。

（4）不良反應及安全性觀察：①由相關責任人于治療期間進行仔細觀察并記錄（囑患者及時告知不適癥狀）；②實驗室檢查：治療前及治療第8天査血常規(guī)及肝腎功能。

1.9 療效判定

使用數字計量評估疼痛的強度，數字范圍為0～10，代表不同程度的疼痛。0為“不痛”，10為“極痛”，讓患者根據自己疼痛情況點出最代表其疼痛程度的數字[10]。計算兩組治療前后的數值變化，統(tǒng)計P值。

1.10 統(tǒng)計方法

統(tǒng)計學處理所有數據均采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計，計量資料的治療前后變化情況采用配對樣本t檢驗；觀察組間差異情況采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為統(tǒng)計學有意義。

2 結果

2.1 兩組患者在NRS評分方面的比較

治療期間，每天對開始敷藥后1小時、2小時、3小時、6小時進行觀察。結果如表2示，治療組治療后的NRS評分下降明顯，相應時點治療前后的評分下降水平較安慰劑組顯著，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者在治療第一天NRS變化比較

如圖1所示，用藥第一天治療組在開始敷藥后的2小時內NRS評分呈明顯的下降趨勢，而對照組只在1 h內出現短暫下降，同時治療組療效達到最佳是在敷藥后2小時左右，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而相同的敷藥時間，治療組NRS下降的程度明顯大于安慰劑組，敷藥6小時結束時治療組疼痛數字評分下降程度較安慰劑組明顯，安慰劑組的NRS呈回升趨勢，提示止痛消結散存在持續(xù)性療效。

表2 不同時間點治療組與安慰劑組患者的NRS評分()

表2 不同時間點治療組與安慰劑組患者的NRS評分()

時間第一天第七天組別治療組安慰劑組治療組安慰劑組敷藥前2.73±0.44 2.40±0.49 1.83±0.64 2.16±0.53敷藥后1 h 1.96±0.61 1.90±0.71 1.10±0.66 1.56±0.67敷藥后2 h 1.10±0.54 1.86±0.73 0.83±0.53 2.00±0.69敷藥后3 h 1.53±0.57 2.16±0.64 1.16±0.74 2.06±0.58敷藥后6 h 1.46±0.68 2.10±0.80 1.10±0.75 2.13±0.62

圖1 治療組、安慰劑組起效時間比較

2.3 兩組患者在鎮(zhèn)痛滿意度方面的比較

使用卡方檢驗比較兩組患者治療后鎮(zhèn)痛效果的滿意度，治療組的鎮(zhèn)痛滿意度高于對照組（P＜0.05）。

2.4 兩組患者在生命質量評分方面的比較

如表4所示，使用t檢驗比較兩組治療前后生命質量評分，在黃疸、發(fā)熱、性生活改變方面，同組治療前后及兩組之間治療前后生命質量評分變化的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在疲乏、軀體改變、營養(yǎng)改變、疼痛、腹脹方面，同組治療前后及兩組之間治療前后生命質量評分變化的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），說明不同治療方法對生命質量的影響存在差異，治療后治療組在疲乏、軀體改變、營養(yǎng)改變、疼痛及腹脹方面較對照組有明顯改善。

表3 治療后兩組患者的鎮(zhèn)痛滿意度的情況

表4 治療前后不同處理組之間患者生命質量得分()

表4 治療前后不同處理組之間患者生命質量得分()

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與安慰劑組治療后相比，②P＜0.05

治療后73.45±9.23 61.15±6.23 28.55±6.44 41.78±9.43 92.33±9.12 15.54±8.14 54.89±16.32 40.12±7.34項目疲乏軀體改變黃疸營養(yǎng)改變疼痛發(fā)熱性生活改變腹脹治療組治療前70.14±9.87 60.34±8.21 31.15±4.56 40.43±6.62 92.67±10.12 15.13±4.30 52.12±10.43 36.45±6.42治療后62.25± 10.42①②56.25± 7.65①②30.38±3.12 37.34± 7.32①②86.88± 8.45①②14.23±7.12 52.38±13.05 34.19± 5.45①②安慰劑組治療前71.55±8.56 60.76±6.34 29.80±8.76 42.10±5.54 91.78±8.87 14.87±5.22 53.89±14.67 37.99±8.14

3 止痛消結散的不良反應及安全性觀察

在不良反應方面，僅治療組使用止痛消結散外用方出現1例皮膚潮紅、騷癢，經臨床判斷為膠布過敏，改用脫敏膠布后癥狀消失。因治療組與安慰劑組均未出現影響患者進一步治療的不良反應，故未做統(tǒng)計分析。我們對止痛消結散的安全性進行了評估，結果顯示，安全性實驗室指標臨床意義治療前后未見明顯變化（P＞0.05）（表5、6）。

表5 治療前后不同處理組之間患者血常規(guī)比較()

表5 治療前后不同處理組之間患者血常規(guī)比較()

組別治療組安慰劑組時間治療前治療后治療前治療后白細胞計數（WBC）6.040±3.186 6.080±3.089 5.793±3.304 5.615±2.982血小板（PLT）140.533±68.732 142.242±55.654 149.267±88.576 148.833±87.152紅細胞計數（RBC）3.992±0.584 3.987±0.590 4.004±0.743 3.992±0.764血紅蛋白（HB）111.078±28.515 112.034±22.785 120.867±24.744 117.433±23.728

表6 治療前后不同處理組之間患者血生化比較()

表6 治療前后不同處理組之間患者血生化比較()

組別治療組安慰劑組時間治療前治療后治療前治療后ALT 46.400±34.534 44.533±34.035 65.833±63.219 66.300±79.297 AST 71.233±76.901 68.233±72.782 100.867±112.443 99.300±114.389 BUN 8.687±3.227 7.653±5.453 4.587±2.505 4.627±2.774 Cr 67.727±15.465 65.773±31.055 61.100±28.365 61.833±34.098

4 討論

癌性疼痛（以下簡稱“癌痛”）是指由癌癥本身或與癌癥相關因素所導致的疼痛，它是癌癥患者最常見和最難忍受的癥狀之一，嚴重影響患者的生存質量。WHO已將其納入癌癥綜合規(guī)劃治療內容之中[11]。據WHO數據顯示，在全球每年新增的700萬患者中，52%～63%的腫瘤患者存在不同程度的疼痛，中重度癌痛患者可達30%以上，其中有多達70%的腫瘤患者未能接受有效的疼痛治療[12]。尤其在我國，由于醫(yī)療條件有限、資源分布不均等原因，很多患者在確診后已屬腫瘤中晚期。癌痛是原發(fā)性肝癌最常見的并發(fā)癥之一，極大的影響患者的生活質量。80%～90%中晚期肝癌患者會出現肝區(qū)或者腹部疼痛的癥狀，如何可以有效緩解疼痛癥狀、提高患者生活質量、延長患者生命是中晚期肝癌患者的治療重點之一。

目前在臨床上，WHO提出的癌痛三階梯規(guī)范治療方案被廣泛采用。但在治療過程中，患者會出現對藥物的成癮性、耐受性以及不良反應等問題?；谏鲜鰡栴}，尋找有效的補充或替代措施成了目前亟待解決的問題。中醫(yī)外治法治療癌痛，一方面可以減少患者口服西藥止痛帶來的惡心、嘔吐、便秘等胃腸道反應，另一方面具有安全性高、止痛迅速、副作用小的優(yōu)點。中醫(yī)外治法對癌痛的治療有很好的療效，在臨床上應用廣泛，是三階梯止痛治療的有益補充。外治宗師吳師機曰：“外治之理，即內治之理，外治之藥，即內治之藥，所異者，法耳。醫(yī)理藥性無二，而法則神奇變化”。中醫(yī)外治法主要通過膏劑、散劑、巴布劑等通過局部敷貼、涂擦、熏洗等方法，將中草藥制劑直接接觸于人體體表來治療，使中草藥透過皮膚、黏膜、經腧穴等部位直接吸收，從而發(fā)揮局部及整體的治療作用[13]。

止痛消結散是長海醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科陳喆主任的經驗方，主要由血竭、乳香、沒藥、山慈菇、冰片等藥物組成。君藥：血竭，性平，味甘、咸，歸心、肝經，具有祛瘀定痛、止血生肌之效。現代藥理學實驗結果表明[14]，化學法和生物法誘導的劍葉龍血樹所產血竭可以顯著減少冰醋酸誘導的小鼠扭體反應，效果與陽性對照阿司匹林相當，其主要抗炎鎮(zhèn)痛作用來自于龍血竭皂甙[15]。臣藥：乳香、沒藥伍用。張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》云：“二藥并用，為宣通臟腑，流通經絡之要藥，故凡心胃脅痛，肢體關節(jié)諸痛皆能治之?！比橄?，性溫，味辛、苦，歸心、脾、肝經，具有調氣活血、定痛、消腫、生肌之效。乳香可以使血小板粘附性明顯降低，起到活血化瘀止痛的作用[16]。沒藥，性平，味辛、苦，歸心、肝、脾經，具有消腫定痛、散血作用。沒藥中的呋喃桉葉烷-1，3-二烯有鎮(zhèn)痛效果[17]。徐仲航[18]用沒藥提取物以50 mg/kg的劑量注入小鼠體內，小鼠可以忍受注射乙酸引起的劇烈疼痛。佐藥：山慈菇，味咸，性寒，歸肝、肺、胃經，具有清熱解毒的功效。《開寶本草》謂其“亦摩敷熱瘡惡腫，金瘡下血”?，F代研究證實[19]山慈菇具有抗腫瘤作用，由于其兼有抗腫瘤的作用，臨床上更容易被腫瘤病人所接受。使藥：冰片，又名梅花冰片、龍腦冰片等，性寒，味辛、苦，歸心、脾、肺經，具有清熱止痛、開竅醒神的作用?，F代藥理學研究表明，冰片促進藥物吸收主要通過3種方式[20]。一是增加血腦屏障的通透性，促進其他藥物透過血腦屏障；二是提高其他藥物的血藥濃度，提高其他藥物生物利用度，發(fā)揮其“佐使則有功”特點；三是促透皮吸收，其促透皮作用主要是改變皮膚角質層的脂質分子排列以增加流動性。而且冰片還有消腫止痛、抗炎、促進創(chuàng)面愈合等作用，臨床上常用于治療燒燙傷[21]。止痛消結散按照中藥方劑君臣佐使配伍得當，共湊活血化瘀、散結止痛之功。臨床上用于治療癌性疼痛，目前已獲國家發(fā)明專利一項[22]。

本研究結果顯示，止痛消結散能有效減輕肝癌患者的輕度癌痛，減少疼痛時間，而且持續(xù)時間長，從而提高患者的生活質量。研究結果表明，止痛消結散應用中醫(yī)“內病外治”的理論，在治療原發(fā)性肝癌輕度癌痛方面取得了良好的療效，不僅可以避免內服止痛藥物造成的惡心嘔吐、便秘、出血等胃腸道反應，也可以大大減少止痛藥物的應用，降低止痛藥物帶來的各種毒副作用。同時，由于癌痛等癥狀得到緩解，患者生活質量也得到明顯提高。

綜上所述，止痛消結散能有效緩解原發(fā)性肝癌患者輕度癌性疼痛，提高患者的生存質量。本研究中尚未發(fā)現止痛消結散的相關不良反應。今后我們將深入探討止痛消結散的鎮(zhèn)痛機制，進一步明確作用靶點，更好地為臨床服務。