評估存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建的臨床證據(jù)與爭議

邱世鋒、馮騫、李丹霞、查道剛、劉伊麗綜述,吳爵非審校

臨床上認(rèn)為有無心肌缺血、心功能的狀況、有無存活心肌等相關(guān)信息可為冠狀動脈慢性閉塞性病變（CTO）及缺血性心力衰竭（心衰）患者進(jìn)行危險(xiǎn)度分層、預(yù)后判斷、治療方案選擇提供參考依據(jù)。存活心肌的鑒別對患者的預(yù)后有著重要意義，可給予患者正確的血運(yùn)重建策略；從而幫助患者控制病情發(fā)展，減輕心衰癥狀和心血管事件發(fā)生，提高臨床治療有效率及提升患者生存質(zhì)量。存活心肌是缺血性心衰患者預(yù)測心血管事件及預(yù)后最重要的指標(biāo)[1]，而心肌損傷患者預(yù)后與存活心肌數(shù)量成正比[2]。因此，探討存活心肌的價(jià)值對這一類型心臟病患者有著重要的臨床意義。

1 存活心肌的定義和存活心肌評估方法的選擇

心肌缺血后功能障礙的心肌一般包括存活心肌和非存活心肌（又稱瘢痕心?。?，其中存活心肌包括正常心肌、頓抑心肌和冬眠心肌。頓抑心肌是指心肌短暫急性缺血后的一過性收縮功能障礙；冬眠心肌是指長期低血流灌注下，心肌通過自身調(diào)節(jié)反應(yīng)，降低能量消耗及收縮功能，從而保證心肌細(xì)胞存活，是心肌細(xì)胞限制缺血性損傷的一種保護(hù)機(jī)制。而持續(xù)的缺血缺氧，會使心肌細(xì)胞崩解纖維化，形成瘢痕心肌。一些學(xué)者認(rèn)為反復(fù)的頓抑發(fā)作可能導(dǎo)致心肌組織的冬眠。

目前評估存活心肌的方法有18-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18F-FDG PET）、心肌代謝顯像、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影（SPECT MPI）、小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖（LDDE）、實(shí)時(shí)心肌聲學(xué)造影（RTMCE）、心臟磁共振成像（CMR）及其延遲釓增強(qiáng)成像（DE-MRI），以及新技術(shù)PET-MR、小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷斑點(diǎn)追蹤超聲（LDDS-STE）技術(shù)、超聲斑點(diǎn)追蹤成像（STI）多層分析技術(shù)結(jié)合負(fù)荷心肌聲學(xué)造影（MCSE）、全心動態(tài)心臟MR 灌注與晚期釓增強(qiáng)的3D 圖像融合技術(shù)[3]等。目前認(rèn)為，所有這些無創(chuàng)存活心肌檢測技術(shù)合理應(yīng)用都可以有效檢測出存活心肌。當(dāng)然，每種存活心肌檢測技術(shù)的敏感性及特異性均不一樣，故評估存活心肌時(shí)可聯(lián)合使用多種檢測方法。

2 早期評估存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建的薈萃分析

早期的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，通過評估存活心肌指導(dǎo)進(jìn)行血運(yùn)重建策略，與接受藥物治療的患者相比，有存活心肌的患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療后有明顯的生存率獲益。Allman 等[4]在2002 年發(fā)表的薈萃分析中，對24 項(xiàng)研究進(jìn)行了分析；該研究納入3 308 例左心室功能障礙的冠狀動脈性心臟?。–AD）患者，平均左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為32.9%，其中1 158 例進(jìn)行血運(yùn)重建治療，2 150 例接受藥物治療，平均隨訪（25±10）個(gè)月；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有存活心肌的患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療后的年死亡率明顯低于接受藥物治療者（3.2% vs16.0%，P<0.01）；而對于無存活心肌的患者，兩種治療手段的年死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.7% vs 6.2%，P>0.05）。之后Schinkel等[5]在2007 年發(fā)表的薈萃分析對10 項(xiàng)類似研究分析發(fā)現(xiàn)，LDDE（1 645 例）檢出有存活心肌的患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療后的年死亡率明顯低于接受藥物治療者（3.0% vs12.0%，P<0.01）；FDG-PET（1 002例）檢出有存活心肌的患者結(jié)果類似（4.0% vs17.0%，P<0.01）。隨后Camici 等[6]在2008 年對13 項(xiàng)類似研究分析也得出類似結(jié)果；該研究納入2 433 例左心室功能障礙的冠狀動脈性心臟?。↙VD-CAD）患者，平均LVEF 為29.9%，有存活心肌患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療后的年心血管事件發(fā)生率明顯低于接受藥物治療者（3.7% vs10.6%，P<0.01）；而對于無存活心肌患者，兩種治療手段的年心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.5% vs11.7%，P>0.05）。

然而，這些薈萃分析納入的研究多為回顧性非隨機(jī)化試驗(yàn)，并未進(jìn)行盲法干預(yù)，也未對關(guān)鍵的基礎(chǔ)情況（如年齡、并發(fā)癥等）進(jìn)行校正。而且，現(xiàn)代經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁移植術(shù)（CABG）技術(shù)以及藥物治療在近年來發(fā)展迅速，尤其是β 受體阻滯劑被認(rèn)為同樣可以改善具有冬眠心肌患者的心功能及預(yù)后。因此，一系列多中心、前瞻性、隨機(jī)的臨床研究似乎有必要進(jìn)一步明確，評估存活心肌是否有助于缺血性心衰患者能更多地從血運(yùn)重建治療中獲益。

3 評估存活心肌指導(dǎo)血運(yùn)重建的多中心前瞻性臨床研究

2007 年發(fā)表的PARR-2 研究[7]將430 例左心功能嚴(yán)重減退患者隨機(jī)分為PET 指導(dǎo)治療組（218例）和標(biāo)準(zhǔn)化治療組（212 例），并進(jìn)行1 年隨訪，觀察不良心血管事件發(fā)生率；結(jié)果顯示，與血運(yùn)重建治療前未進(jìn)行18F-FDG PET 存活心肌評估的標(biāo)準(zhǔn)化治療組相比，PET 指導(dǎo)治療組未能明顯降低冠心病患者1 年內(nèi)不良心血管事件發(fā)生率（36.0% vs 30.0%，P=0.16）。而PARR-2 的1 項(xiàng) 子 研 究[8]對PARR-2 中治療前進(jìn)行存活心肌評估的182 例患者進(jìn)行長期隨訪（平均28 個(gè)月），分析了PET 存活心肌評估結(jié)果與預(yù)后間的關(guān)系，結(jié)果顯示當(dāng)存活心肌占左心室比例≥7%時(shí)，血運(yùn)重建治療組患者不良心血管事件發(fā)生率明顯低于接受藥物治療組的患者（13.0% vs 56.0%，P<0.05）、死亡率也明顯降低（0 vs 13.0%，P<0.05）；而存活心肌占左心室比例<7%時(shí)，兩組不良心血管事件發(fā)生率與死亡率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

而2011 年在ACC 會議發(fā)布并發(fā)表在新英格蘭雜志的引人矚目的STICH 研究[9]將1 212 例心功能減退的冠心病患者隨機(jī)分為藥物治療組和CABG 組，其中601 例患者在治療前進(jìn)行了存活心肌評估（藥物治療組303 例，CABG 組298 例）；隨訪56 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，無論進(jìn)行血運(yùn)重建治療還是藥物治療，有存活心肌患者的死亡率（31.2% vs 35.4%，P>0.05）和無存活心肌患者的死亡率（41.5% vs 55.8%，P>0.05）均無明顯差異。該研究結(jié)果提示，對于冠心病心功能不全的患者術(shù)前進(jìn)行存活心肌評估并不能篩選出能從CABG 中受益的患者。Orlandini 等[10]2015 年對4 例隨機(jī)研究（納入1 079 例LVD-CAD 患者，平均年齡為61.1 歲，平均LVEF 為34.4%，平均隨訪45.6 個(gè)月）進(jìn)行薈萃分析也得出類似結(jié)論（RR：0.89，95%CI：0.75～1.07，P=0.21）。

然而，Andrés 研究有局限性：評估存活心肌的檢測方法不同，隨訪期不同，更重要的是存活心肌不被認(rèn)為是獨(dú)立于缺血的因素。而STICH 研究同樣存在方法學(xué)問題：（1）在臨床醫(yī)師的選擇下，僅有不到1/2（601 例/1 212 例）的患者治療前進(jìn)行存活心肌評估，該研究不是完全隨機(jī)對照研究，有可能造成有存活心肌者由于未行存活心肌評估而行藥物治療，無存活心肌者未行存活心肌評估而行CABG 治療；（2）影像學(xué)僅評估是否存在存活心肌，并未對存活心肌進(jìn)行定量分析。STICH 中使用的成像方案和分析僅限于DSE 和SPECT，均未使用更敏感的PET和更精確的CMR 定量評估。

4 定量分析存活心肌對血運(yùn)重建治療患者預(yù)后的影響

有觀點(diǎn)認(rèn)為，有存活心肌不一定是血運(yùn)重建治療改善預(yù)后的重要影響因素，只有當(dāng)“罪犯”血管供血區(qū)存在一定量的存活心肌，才是血運(yùn)重建治療改善預(yù)后的前提。Inaba 等[11]對29 項(xiàng)研究分析發(fā)現(xiàn)（納入4 167 例LVD-CAD 患者，隨訪至少6 個(gè)月，心血管事件死亡率或全因死亡率作為事件終點(diǎn)），對于有一定量存活心肌的患者（PET 為25.8%，負(fù)荷超聲為35.9%，SPECT 為38.7%），進(jìn)行血運(yùn)重建治療較藥物治療者生存率更高（HR=0.30，95% CI：0.24%～0.37%；P<0.01）。D'Egidio 等[8]研究顯示存活心肌占左心室心肌≥7%時(shí)，存活心肌數(shù)量的增加對血運(yùn)重建治療后患者的生存率有顯著的保護(hù)效應(yīng)（HR=-0.171，P=0.02）。Ling 等[12]用負(fù)荷靜息82Ru-/18F-FDG PET 評估648 例冠心病患者[平均年齡（65±12）歲，23%為女性，平均LVEF（31%±12%）]的存活心肌情況（分為缺血心肌、瘢痕心肌和冬眠心肌），根據(jù)存活心肌評估結(jié)果，對199 例（33%）患者予以及時(shí)的血運(yùn)重建治療并進(jìn)行長期隨訪（2.8±1.2）年（為避免等待時(shí)間偏差，92天之前的死亡患者被排除在分析之外），結(jié)果表明冬眠心肌、缺血心肌、瘢痕心肌與全因死亡率相關(guān)（P<0.01）（分別為P=0.0015，0.0038 和0.0010）；與藥物治療組相比，有大量存活心?。ā?0%）的冠心病患者及時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建治療后生存率得到明顯改善（藥物治療組21.6% vs 血運(yùn)重建組30.4%）。相反，Bonow 等[9]發(fā)現(xiàn)無存活心肌和收縮期容積指數(shù)大（≥84 ml/m2）的缺血性心肌病患者的死亡率最高。因此，冬眠心肌的數(shù)量越多，血運(yùn)重建的效果越好。由此可見，定量分析存活心肌對血運(yùn)重建治療改善CAD 患者心功能和預(yù)后有著不可低估的作用。

5 現(xiàn)代強(qiáng)化藥物治療對患者預(yù)后的影響

現(xiàn)代藥物治療在近年發(fā)展迅速，尤其是β 受體阻滯劑被認(rèn)為同樣可以改善具有冬眠心肌患者的心功能及預(yù)后。觀察性研究表明，存在存活心肌的缺血性心肌病患者單用藥物治療預(yù)后更差[10]。Ling等[12]研究顯示，血運(yùn)重建后有生存獲益的有存活心肌患者，約75%有服用β 受體阻滯劑作為心衰或無癥狀左心功能障礙藥物治療的一部分。

Allman 等[4]發(fā)表的薈萃分析患者平均基礎(chǔ)LVEF 為32.9%，Schinkel 等[5]為31.5%，Camici 等[6]為29.9%，而STICH 研究[9]患者平均基礎(chǔ)LVEF 僅為26.7%。然而，對具有存活心肌患者進(jìn)行藥物治療的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，Allman 等[4]發(fā)表的薈萃分析患者年死亡率為16.0%，Schinkel 等[5]為10.8%，Camici 等[6]為10.1%，而STICH 研究[9]中患者的基礎(chǔ)心功能更差但這部分患者年死亡率卻更低，僅為7.1%。由此可以看出，現(xiàn)代強(qiáng)化藥物治療的應(yīng)用大大降低了有存活心肌患者的死亡率，改善了預(yù)后。因此，PCI 加上最佳藥物治療（OMT）可更好地改善患者預(yù)后[13]。

6 小結(jié)

多年來，使用各種非侵入性方法評估存活心肌的觀察性研究顯示在缺血性心衰患者中血運(yùn)重建與藥物治療相比存活率增加。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，無需進(jìn)行存活心肌評估直接進(jìn)行血運(yùn)重建對于總體人群同樣也能獲益。然而，引人矚目的大型STICH 研究在新英格蘭雜志上的發(fā)表引起了爭議。但STICH研究同樣存在方法學(xué)問題，從而需要進(jìn)行系列亞研究以明確對于缺血性心衰患者，與單獨(dú)的藥物治療組相比，存在大量存活心肌是否可能增加了血運(yùn)重建并強(qiáng)化藥物治療組的生存獲益。

“罪犯”血管供血區(qū)存在一定量的存活心肌是血運(yùn)重建治療改善預(yù)后的前提。Bax 等[14]發(fā)現(xiàn)即使在血管造影顯示沒有側(cè)支血流的CTO 患者中，血運(yùn)重建后也可能出現(xiàn)LVEF 的恢復(fù)，并最終可能會改善預(yù)后，這再次強(qiáng)調(diào)了存活心肌的重要性。而存活心肌數(shù)量的多少是臨床上決定是否對CTO 及LVDCAD 患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療的關(guān)鍵。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，有側(cè)支循環(huán)患者有更多存活心肌，心功能也更好的得到保護(hù)[15]。而存活心肌數(shù)量的多少需要依靠準(zhǔn)確的存活心肌檢測方法。因此，存活心肌成像在決策過程中具有重要的臨床價(jià)值。

由于在存活心肌檢測方面沒有明確的前瞻性隨機(jī)數(shù)據(jù)，因此在決策過程中選擇哪種存活心肌成像方法時(shí)，應(yīng)考慮臨床指標(biāo)、并發(fā)癥、可用性、專業(yè)知識、敏感度或特異度、每種成像方式的局限性以及給定的臨床環(huán)境。可用于存活心肌測試的成像技術(shù)應(yīng)被視為互為補(bǔ)充而不是互相替代[1]，沒有一種目前應(yīng)用的影像工具能說明所有心肌活性病理的生理的各個(gè)方面，故臨床常需要聯(lián)合應(yīng)用各種手段。發(fā)現(xiàn)存活心肌方面，SPECT 比多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖敏感；小劑量多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動圖在預(yù)測血管重建后的功能恢復(fù)方面較為特異。DEMRI 方法檢測存活心肌的價(jià)值稍高于LDDS-STE，且準(zhǔn)確率及重復(fù)性高，耗時(shí)短；且較SPECT 價(jià)格低廉，重復(fù)性好，對患者無輻射[16]。RTMCE 檢查有助于篩選合適的病例進(jìn)行PCI，避免給患者造成不必要的損傷[17]。歐洲多中心研究（178 例），肯定了PET 代謝-灌注不匹配對估測血管重建后功能恢復(fù)的高敏感性。使用18F-FDG PET/CT 檢測存活心肌對于評估高風(fēng)險(xiǎn)CTO 患者具有更多的臨床意義[18]。鑒于目前缺乏比較直接的證據(jù)，在研究中應(yīng)考慮使用CMR 和FDG-PET 的多模態(tài)成像[19]。臨床上，對于近期發(fā)生心肌梗死，終末期腎功能衰竭或有金屬植入物的患者，優(yōu)先選用FDG-PET；對于患有晚期糖尿病和胰島素抵抗的患者，優(yōu)先選用CMR[19]。值得注意的是，檢出的存活心肌不一定都存活，而認(rèn)為不存活的心肌不一定是壞死心肌。因此，評估存活心肌時(shí)聯(lián)合使用各種檢測方法，可能在識別出那些可能在血運(yùn)重建獲益的患者起著至關(guān)重要的作用。

同時(shí)，在決定缺血性心衰患者的最佳治療策略時(shí)，必須認(rèn)真評估血運(yùn)重建的益處和風(fēng)險(xiǎn)。存活心肌和隨后的冬眠心肌只是這些患者進(jìn)行血運(yùn)重建治療預(yù)后的預(yù)測因素之一。其他預(yù)測因素包括心肌缺血程度、瘢痕心肌、LVEF 和腎功能。還有其他問題可能會影響患者的預(yù)后，如醫(yī)療費(fèi)用、生活質(zhì)量和心律失常等。因此，在選擇心外冠脈血運(yùn)重建的同時(shí)，必須重視心肌是否會受益，只有心肌功能改善才能使存活率改善[6]（圖1）。

圖1 臨床上聯(lián)合使用各種存活心肌檢測方法指導(dǎo)血運(yùn)重建策略[6]

Ling 等[12]在定量評估存活心肌對指導(dǎo)血運(yùn)重建治療的作用上提供了進(jìn)一步的證據(jù)支持，闡明與藥物治療相比，有大量冬眠心肌（超過左心室的10%）的冠心病患者進(jìn)行血運(yùn)重建有顯著的生存獲益。這說明定量評估存活心肌對指導(dǎo)血運(yùn)重建治療起著重大作用。在2012 年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）中穩(wěn)定缺血性心臟病指南及2013年新適用標(biāo)準(zhǔn)（appropriate-use criteria，AUC）推薦中均未對存活心肌評估進(jìn)行推薦；而在2013 年ACC/AHA 心衰指南[20]中，對新發(fā)心衰的既往冠心病無心絞痛發(fā)作患者，推薦進(jìn)行存活心肌評估，推薦級別為IIa，證據(jù)級別為C 級；對于擬行血運(yùn)重建的既往冠心病心衰患者，存活心肌評估推薦級別為Ⅱa，證據(jù)級別為B 級。但關(guān)于存活心肌成像是否有助于篩選出從PCI 治療比OMT 獲益更多的缺血性心衰患者的臨床決策的爭議，至今尚無任何臨床試驗(yàn)研究結(jié)果能明確解決。

因此，存活心肌評估對部分患者（如有一定數(shù)量存活心肌的患者）進(jìn)行血運(yùn)重建指導(dǎo)是有意義的，但不應(yīng)該作為血運(yùn)重建的常規(guī)決策進(jìn)行使用。存活心肌成像的價(jià)值必須等待新的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步明確，例如STICH 擴(kuò)展研究、IMAGE-HF 研究、CADRE 研究、AIMI-HF 試驗(yàn)、REVIVED-BCIS-2 試驗(yàn)，期待更多的RCT 臨床試驗(yàn)對這一方向進(jìn)行研究并闡明。