張曉宇 高慧敏 付 琳 陳 敏 翟金國(guó)

抑郁癥患者常常伴有認(rèn)知功能障礙，工作記憶作為基本認(rèn)知功能的一種也存在功能損傷。其中工作記憶更新過(guò)程近些年來(lái)被人們所關(guān)注，但實(shí)驗(yàn)結(jié)論并不統(tǒng)一，可能與各種實(shí)驗(yàn)范式的不同、研究手段各異有關(guān)，而對(duì)工作記憶更新過(guò)程機(jī)制的了解將有助于對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)、診斷及治療等，所以本文整理了近些年來(lái)不同研究方法對(duì)工作記憶更新過(guò)程的研究。

1 抑郁癥與工作記憶

抑郁癥是一種嚴(yán)重的情緒調(diào)節(jié)障礙，以顯著而持久的情感低落為主要臨床特征，常伴有與異常心理相應(yīng)的認(rèn)知和行為改變。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)抑郁癥終生患病率為3.4%[1]，抑郁癥給個(gè)人和家庭都帶來(lái)巨大的痛苦和治療負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的日常生活。目前對(duì)抑郁癥的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，并無(wú)特異性的客觀診斷指標(biāo)。抑郁癥患者通常伴有認(rèn)知損害，有學(xué)者提出工作記憶損傷是抑郁癥認(rèn)知損害的一個(gè)重要標(biāo)志[2]。

工作記憶由Baddeley在1974年提出，是一個(gè)容量有限的系統(tǒng)，用于加工及保持與當(dāng)前任務(wù)相關(guān)的信息，通過(guò)連接感知、長(zhǎng)期記憶和行動(dòng)來(lái)支持人們的思維過(guò)程。由有限的注意能力控制系統(tǒng)—中央執(zhí)行系統(tǒng)(Central Executive System，CE)和兩個(gè)輔助存儲(chǔ)系統(tǒng)—語(yǔ)音循環(huán)系統(tǒng)(Phonological Loop System，PL)和視覺空間畫板系統(tǒng)(Visuospatial Sketchpad System)以及近些年增加的新的子系統(tǒng)—情緒緩沖區(qū)(Episodic Buffer , EB)組成。工作記憶是人們控制和操作思想的平臺(tái)，是組織目標(biāo)導(dǎo)向行為的基礎(chǔ)[3]。

CE是工作記憶中最重要且最復(fù)雜的組成部分，對(duì)各子系統(tǒng)之間與長(zhǎng)時(shí)記憶的聯(lián)系，以及對(duì)注意資源的調(diào)控、目標(biāo)沖突的解決和當(dāng)前任務(wù)的完成等起著關(guān)鍵作用。Miyake A等[4]首次提出CE包含三個(gè)子過(guò)程，即抑制、轉(zhuǎn)換和更新。Friedman NP等[5]認(rèn)為相對(duì)于其他CE子過(guò)程，更新過(guò)程與高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)之間關(guān)系最為密切。因?yàn)楣ぷ饔洃浫萘坑邢?，需要?duì)已經(jīng)存儲(chǔ)的信息不斷地移除和再接收，因此更新過(guò)程在工作記憶中扮演著重要的角色，并且是對(duì)存入工作記憶中的信息持續(xù)跟蹤所必需的過(guò)程[6]。

抑郁癥患者更新過(guò)程的損傷使其容易接觸到消極的內(nèi)容，并且難以阻止其侵入，更難將其及時(shí)排出去[7]。既往有研究[8]證實(shí)工作記憶損傷的嚴(yán)重程度與抑郁癥患者癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。所以闡明抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷對(duì)全面認(rèn)識(shí)抑郁癥病理中的工作記憶損傷有重要意義。本文總結(jié)了基于N-back實(shí)驗(yàn)、事件相關(guān)電位和腦成像方法探究抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷的研究進(jìn)展，以期能夠?yàn)橐钟舭Y的診斷及病理機(jī)制研究提供一定依據(jù)。

2 基于N-back實(shí)驗(yàn)范式情緒識(shí)別研究結(jié)果

N-back實(shí)驗(yàn)范式是研究工作記憶更新?lián)p傷的經(jīng)典范式。實(shí)驗(yàn)中將帶有不同情緒狀態(tài)的面部表情圖片/情緒詞語(yǔ)依次呈現(xiàn)給被試者，要求在每一個(gè)刺激呈現(xiàn)時(shí)做目標(biāo)表情“一致性”判斷，即判斷當(dāng)前呈現(xiàn)的表情是否與第N個(gè)試次前的表情(即目標(biāo)項(xiàng)目)有一致的特征。多數(shù)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷，并使得患者很難將注意力從負(fù)性事件中擺脫出來(lái)，這也符合抑郁癥的特征即病理性思維反芻。

Levens SM等[9]采用N-back任務(wù)范式對(duì)47例抑郁癥患者進(jìn)行測(cè)試，將138張來(lái)自NimStim的數(shù)字灰度圖像面部表情(高興、悲傷、中性表情)作為刺激源依次呈現(xiàn)。結(jié)果顯示患者組與對(duì)照組在正確率方面比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但患者組明顯不容易從工作記憶中移除悲傷刺激，而能更快地移除高興刺激，并且這兩個(gè)過(guò)程在抑郁發(fā)作以后持續(xù)存在，使得抑郁癥患者更難緩解悲傷的情緒，這種脫離消極內(nèi)容和保持積極內(nèi)容能力的下降代表了一種被破壞的特征性的適應(yīng)性情緒調(diào)節(jié)認(rèn)知風(fēng)格。傾向于保持悲傷的內(nèi)容和更快脫離快樂(lè)的內(nèi)容可能是一個(gè)增加抑郁復(fù)發(fā)的穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)因素。

在一項(xiàng)2-back實(shí)驗(yàn)[10]中，同樣證實(shí)抑郁癥患者對(duì)負(fù)性情緒識(shí)別更好更快，表現(xiàn)出更高的目標(biāo)識(shí)別率和目標(biāo)覺察能力。研究者還認(rèn)為在N-back實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，人們會(huì)不斷地重復(fù)更新過(guò)程維持工作記憶正常運(yùn)轉(zhuǎn)，而在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中患者更為關(guān)注的表情會(huì)在實(shí)驗(yàn)結(jié)果中更明顯地展現(xiàn)出來(lái)(對(duì)負(fù)性情緒的持續(xù)關(guān)注)，說(shuō)明負(fù)性情緒對(duì)患者具有更高的影響效價(jià)。有學(xué)者[11]進(jìn)一步研究了處于康復(fù)期的抑郁癥患者，雖然處于康復(fù)期的患者較抑郁發(fā)作期的患者行為模式上有改善，但改善后仍較對(duì)照組重復(fù)測(cè)試后的表現(xiàn)差。即使處于康復(fù)期，抑郁癥患者的工作記憶仍然存在缺陷，這可能是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的原因之一。

但目前基于N-back實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果也并不一致。Fitzgerald PB等[12]并未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者與健康對(duì)照在N-back實(shí)驗(yàn)中行為上存在明顯差異，而是在腦成像結(jié)果上相比于健康對(duì)照組有更大程度的前額葉和扣帶回皮層激活，表明抑郁癥患者為了能與正常人一樣在實(shí)驗(yàn)任務(wù)上有相同表現(xiàn)而消耗更多的認(rèn)知資源，間接證明抑郁癥患者在工作記憶上存在損傷。Levens SM[13]認(rèn)為抑郁癥患者在更新工作記憶中的積極和消極內(nèi)容方面都存在困難。

3 基于事件相關(guān)電位研究結(jié)果

事件相關(guān)電位是一種從頭皮表面記錄的電位變化，與刺激事件相關(guān)的電位變化反映不同認(rèn)知過(guò)程，并與認(rèn)知過(guò)程呈高度“鎖時(shí)”關(guān)系。N-back任務(wù)主要涉及編碼、匹配與維持三個(gè)認(rèn)知過(guò)程。根據(jù)以往研究結(jié)果，事件相關(guān)電位的三個(gè)組成部分可能分別反映了N-back的三個(gè)認(rèn)知過(guò)程—P1與注意力參與和視覺刺激的快速編碼有關(guān)，其振幅程度反映了編碼過(guò)程；P2反映了自上而下的編碼過(guò)程，記錄感覺端的輸入與數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)；LPP與記憶系統(tǒng)中信息的持續(xù)處理和保持(保留)有關(guān)。通過(guò)對(duì)比P1、P2、LPP等事件相關(guān)電位的變化，可以進(jìn)一步了解抑郁癥患者工作記憶過(guò)程中哪一階段存在損傷。

Zhang D等[14]將N-back任務(wù)與事件相關(guān)電位技術(shù)相結(jié)合，企圖明確抑郁癥患者工作記憶損傷具體源于哪一階段。其采用2-back任務(wù)，材料選取三種情緒詞語(yǔ)(積極、消極、中性)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：抑郁癥患者在對(duì)積極性詞語(yǔ)認(rèn)知模式上存在缺陷，這與以往多數(shù)N-back實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致；在積極性詞語(yǔ)上抑郁癥患者P1振幅較對(duì)照組降低，說(shuō)明在認(rèn)知早期編碼過(guò)程對(duì)積極性詞語(yǔ)的注意較少；在三種情緒詞語(yǔ)狀態(tài)下P2及LPP振幅都比對(duì)照組高，提示抑郁癥患者工作記憶更新過(guò)程中在匹配過(guò)程消耗過(guò)多的認(rèn)知資源以及維持階段持續(xù)的注意力分配和對(duì)情緒刺激的持續(xù)處理，LPP振幅增高也說(shuō)明抑郁癥患者過(guò)度努力維持積極性情緒。早期編碼對(duì)積極性情緒注意力降低，同時(shí)對(duì)記憶編碼期的匹配和維持期的效能降低，導(dǎo)致抑郁癥患者工作記憶更新能力缺陷。

P1反映在接受刺激后對(duì)情緒刺激的快速處理，其振幅的增高也被解釋為抑郁癥患者對(duì)負(fù)性刺激的“放大”效應(yīng)。抑郁癥患者在工作記憶早期編碼過(guò)程對(duì)消極刺激有過(guò)度的關(guān)注，而在健康人中對(duì)積極和消極刺激所產(chǎn)生的P1并無(wú)差異[15]。對(duì)患有慢性疼痛疾病的成年人進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，P1對(duì)疼痛相關(guān)詞匯有明顯的情緒調(diào)節(jié)[16]，顯然P1對(duì)抑郁癥并非是特異性指標(biāo)，只能初步認(rèn)為在處理情感相關(guān)的詞匯/面部表情刺激早期可能引起不同的事件相關(guān)電位反應(yīng)。盡管如此也有證據(jù)[17]表明抑郁癥患者在消極信息刺激后，P1的振幅越高患者的自我評(píng)價(jià)越差。

LPP是在接受刺激后出現(xiàn)在頂葉的波形，在信息處理的早期和晚期有功能性重疊，正常人在工作記憶中對(duì)積極性詞匯表現(xiàn)出更強(qiáng)的早期LPP振幅，而抑郁癥患者對(duì)消極詞匯表現(xiàn)出更強(qiáng)的早期LPP振幅[18]。也有報(bào)道[19]認(rèn)為健康對(duì)照和患有抑郁癥的成年人對(duì)積極性刺激在額中央?yún)^(qū)域均表現(xiàn)出更大的LPP晚期振幅，表明抑郁癥個(gè)體可能對(duì)消極刺激沒有異于健康人的反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)青少年抑郁癥患者工作記憶研究[20]中，未發(fā)現(xiàn)P2在健康對(duì)照和抑郁癥青少年中存在差異，而Shestyuk AY等[18]在對(duì)健康對(duì)照和抑郁癥成年人給予消極刺激后，他們的P2振幅存在明顯不同，抑郁癥患者給予消極刺激后P2振幅明顯增高，但并未在P1上發(fā)現(xiàn)健康對(duì)照與抑郁癥患者的差異。有一種可能性是，與更新過(guò)程相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)存在與年齡相關(guān)的差異[21]。

4 基于影像學(xué)研究結(jié)果

隨著對(duì)抑郁癥工作記憶的研究深入，腦成像這一重要的研究方法得到越來(lái)越多人關(guān)注。功能性神經(jīng)影像是在進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)試的同時(shí)，對(duì)腦代謝情況和局部腦血流及神經(jīng)生化進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察的研究方式，包括近紅外光譜成像(fNIRS)、功能性磁共振(fMRI)等。

根據(jù)既往研究[22]，工作記憶激活的腦區(qū)主要集中在大腦前額葉、頂葉的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前扣帶回皮層和網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，大腦前額葉功能包括對(duì)記憶信息的注意、抑制、管理與整合。背外側(cè)前額葉(DLPFC)損傷會(huì)導(dǎo)致患者工作記憶能力缺陷，Schicktanz N等[23]采用經(jīng)顱磁刺激抑郁癥患者左側(cè)DLPFC導(dǎo)致患者在2-back實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出更差的實(shí)驗(yàn)成績(jī)，這種影響大約持續(xù)15 min，也取決于記憶負(fù)荷的程度。在緩解期的患者DLPFC同樣存在功能異常，工作記憶負(fù)荷較高的情況下呈現(xiàn)消極情緒刺激時(shí)，抑郁癥患者左側(cè)DLPFC(BA9/46)活動(dòng)明顯大于對(duì)照組；呈現(xiàn)積極情緒刺激時(shí)，右側(cè)DLPFC和左側(cè)腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)(VLPFC)活動(dòng)顯著小于對(duì)照組[24]。

fMRI研究[25]發(fā)現(xiàn)工作記憶損傷通常伴有背側(cè)紋狀體和前扣帶回的功能變化，抑郁癥患者中前扣帶回皮層的激活與消極刺激有關(guān)，在正常人群中卻有相反的表現(xiàn)，前扣帶回皮層的激活更多出現(xiàn)在對(duì)積極性刺激出現(xiàn)時(shí)，前扣帶回皮層功能異常可能是抑郁癥患者工作記憶損傷的基礎(chǔ)。Foland-Ross LC等[26]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在將負(fù)性詞匯從工作記憶中移除時(shí)，背側(cè)前扣帶回、頂葉和雙側(cè)腦島被顯著激活，作者認(rèn)為正是這些腦區(qū)異常激活導(dǎo)致患者難以將負(fù)性刺激從工作記憶中移除，從而占用了更多資源。還有研究[27，28]發(fā)現(xiàn)：抑郁癥組雙側(cè)額葉、扣帶回前部、扣帶回壓部、胼胝體膝部和壓部部分各向異性值與健康對(duì)照組相比顯著下降,抑郁癥患者存在白質(zhì)區(qū)域神經(jīng)纖維的異常,這可能是抑郁癥患者工作記憶損害的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)之一。

Pu S等[29]基于fNRIS發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，抑郁癥患者執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，外側(cè)前額葉和顳葉皮層區(qū)域的血液動(dòng)力學(xué)反應(yīng)更小，且任務(wù)表現(xiàn)更差。而León-Domínguez U等[30]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)伴有左側(cè)前額葉的激活，將N-back實(shí)驗(yàn)改良后發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一樣，兩種實(shí)驗(yàn)方法均激活了相同的左側(cè)前額葉皮層，且改良后的N-back實(shí)驗(yàn)左側(cè)DLPFC的激活程度更強(qiáng)，說(shuō)明改良后N-back實(shí)驗(yàn)使中央執(zhí)行系統(tǒng)有更多的參與，從而增加了左側(cè)DLPFC和左額葉的氧合蛋白。導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不統(tǒng)一的其中一種原因可能是實(shí)驗(yàn)任務(wù)本身對(duì)被試者認(rèn)知要求程度存在差異。

5 展望

目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在工作記憶更新?lián)p害，腦成像研究也證實(shí)相關(guān)腦區(qū)存在功能異常，然而，工作記憶更新?lián)p害的腦機(jī)制仍無(wú)法明確。其一種原因可能是各種實(shí)驗(yàn)的種類繁多、研究手段不同，沒有發(fā)現(xiàn)一致的抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷的特征性指標(biāo)。并且依靠患者實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)及臨床認(rèn)知功能測(cè)試來(lái)推測(cè)患者工作記憶更新?lián)p傷機(jī)制，其與認(rèn)知功能損傷之間的關(guān)系仍存在很大差距，所以工作記憶更新?lián)p傷與抑郁癥狀之間的聯(lián)系目前仍是推測(cè)階段。但隨著研究技術(shù)的發(fā)展，如fRNIS、fMRI、事件相關(guān)電位等，可以為更深入地研究工作記憶更新?lián)p傷機(jī)制提供研究方式和技術(shù)的支持，從而建立能夠客觀評(píng)價(jià)抑郁癥患者工作記憶更新?lián)p傷和認(rèn)知損傷的檢查方法，以及發(fā)現(xiàn)具有特異性的指標(biāo)來(lái)幫助診斷與治療。