董璐瑤，李國慶，游雪甫，楊信怡

綜述

奧瑪環(huán)素研究進(jìn)展

董璐瑤，李國慶，游雪甫，楊信怡

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所抗感染藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（董璐瑤、李國慶、游雪甫、楊信怡）；610000 成都，四川大學(xué)華西藥學(xué)院（董璐瑤）

奧瑪環(huán)素（omadacycline），別名 PTK 0796，是美國 Paratek 制藥公司開發(fā)的新型半合成四環(huán)素，由 Honeyman 等[1-3]通過兩步法從米諾環(huán)素衍生化獲得，為首個成功進(jìn)入臨床應(yīng)用的氨甲基四環(huán)素品種。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖 1 所示，分子式為 C29H40N4O7，相對分子量為 556.65。有別于替加環(huán)素（tigecycline）、eravacycline 等甘氨酰四環(huán)素，其主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在米諾環(huán)素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行 C9 位氨甲基修飾，該修飾可幫助奧瑪環(huán)素克服細(xì)菌耐藥性、擴(kuò)大抗菌譜、改善藥代動力學(xué)特性[3]。2018 年 10 月 2 日，奧瑪環(huán)素（對甲苯磺酸鹽：MW728.9）的靜脈注射劑及口服片劑獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，注冊的英文商品名為 Nuzyra，是繼 eravacycline 后 FDA 在同年批準(zhǔn)的第二個新型廣譜四環(huán)素類抗生素[4]。2019 年第一季度，Paratek 制藥公司啟動奧瑪環(huán)素在美國醫(yī)療市場的推廣，同時，三種基于奧瑪環(huán)素的抗菌藥敏試驗(yàn)產(chǎn)品（藥敏紙片、試紙條、MIC 微稀釋藥敏板）也先后獲得 FDA 批準(zhǔn)上市[5]。奧瑪環(huán)素采用每日單劑量口服或靜脈用藥，主要用于治療成人的社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）。在我國，再鼎醫(yī)藥公司于 2017 年從 Paratek 公司獲得該藥在大中華區(qū)研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化的獨(dú)家許可。

本文重點(diǎn)圍繞奧瑪環(huán)素最新臨床前和臨床研究進(jìn)展，從藥物作用機(jī)制及潛在耐藥性、臨床前藥理學(xué)、藥代動力學(xué)及臨床療效評價等方面作一綜述，為醫(yī)藥工作者提供參考。

1 作用機(jī)制與潛在耐藥性

奧瑪環(huán)素通過四環(huán)素類抗生素經(jīng)典機(jī)制發(fā)揮作用，特異性地結(jié)合細(xì)菌核糖體30S 亞基的 A 位點(diǎn)，抑制氨酰基-tRNA 與該位點(diǎn)正常結(jié)合，致肽鏈延伸終止，阻斷蛋白質(zhì)合成從而產(chǎn)生抑菌作用。體外條件下，其與核糖體 30S 亞基的親和力明顯強(qiáng)于四環(huán)素[6-7]。四環(huán)素類抗生素與 30S 亞基的結(jié)合具有可逆性，因此通常顯示抑菌活性。然而，體外條件下，奧瑪環(huán)素對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌呈明顯殺菌活性[8]。

針對四環(huán)素類抗生素，細(xì)菌可利用基因編碼的外排泵、核糖體保護(hù)蛋白、修飾酶等機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，尤以前兩種耐藥方式最為普遍。目前，在細(xì)菌中，已報道的外排泵編碼基因不少于23 種[如(A) ~(E)、(G)、(H)、(J)、(B) 等]，核糖體保護(hù)基因不少于 11 種[如(M)、(O)、(S)、(A) 等][9]。編碼并已確認(rèn)功能的修飾酶基因也有11 種[(X)、(47) ~(56)]，其中(X)、(56) 已于人體病原菌中發(fā)現(xiàn)[9-12]。2014 – 2019 年，研究者先后采用 231 株攜帶外排泵編碼基因[(A) ~(D)、(J)、(41)、(K)、(L)]和（或）核糖體保護(hù)基因[(M)、(O)]的四環(huán)素耐藥菌檢測奧瑪環(huán)素的抗菌活性。結(jié)果顯示，奧瑪環(huán)素對金黃色葡萄球菌（以下均簡稱金葡菌）、腸球菌、鏈球菌屬、大腸埃希菌的最小抑菌濃度（MIC）分別為 0.125 ~ 2、0.125 ~ 1、≤ 0.06 ~ 0.5、0.25 ~ 4 μg/ml，明顯低于對照藥四環(huán)素和多西環(huán)素（MIC 分別為 4 ~ > 64 和≤ 0.06 ~ 64 μg/ml），顯示奧瑪環(huán)素較前代四環(huán)素品種能更有效克服上述兩類耐藥機(jī)制[2, 6, 13]。

圖 1 奧瑪環(huán)素（A）與米諾環(huán)素（B）化學(xué)結(jié)構(gòu)式

現(xiàn)認(rèn)為，奧瑪環(huán)素 C7 的修飾基團(tuán)有助于其克服細(xì)菌外排泵耐藥機(jī)制，而 C9 的氨甲基修飾可使其克服細(xì)菌的核糖體保護(hù)機(jī)制。這可能與前者使其結(jié)構(gòu)難以成為外排泵的有效底物，而后者可大幅增強(qiáng)其與核糖體的親和力有關(guān)[13-14]。不過，奧瑪環(huán)素并不能抵抗 Tet(X) 等修飾酶的作用。Tet(X) 屬四環(huán)素破壞酶類，具黃素單加氧酶活性。針對替加環(huán)素的研究顯示，在 O2、NADPH、Mg2+存在的情況下，Tet(X) 會通過輔酶黃素腺嘌呤二核苷酸將替加環(huán)素母核 D 環(huán)的 C11α 羥化，從而使藥物對核糖體的親和力下降（解離常數(shù)增至 2 倍以上），難以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[15]。奧瑪環(huán)素因具相同的母核 D 環(huán)結(jié)構(gòu)，推測同樣無法克服這類修飾酶的破壞作用。最近我國報道了 3 株攜帶(X4) 耐替加環(huán)素（MIC = 4 ~ 8 μg/ml）的大腸埃希菌亦對奧瑪環(huán)素低敏感（MIC = 4 ~ 8 μg/ml），也證實(shí)了這一推測[16]。

2 臨床前藥理學(xué)

2.1 體外抗菌活性

奧瑪環(huán)素抗菌譜廣，與其他類型抗生素?zé)o交叉耐藥性，對臨床常見革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、非典型病原體、厭氧菌等均具有良好的抑菌活性。截至目前，全球范圍內(nèi)已測定逾 10 萬株臨床分離菌對奧瑪環(huán)素的體外藥敏[17-19]。

表 1 ~ 3 匯總了 2016 年 SENTRY 抗菌藥物監(jiān)測項(xiàng)目中68 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)從住院病人分離的 21000 株臨床菌對奧瑪環(huán)素的體外藥敏數(shù)據(jù)[17]。

表 1 奧瑪環(huán)素及對照藥對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性

續(xù)表 1

細(xì)菌（菌株數(shù)）奧瑪環(huán)素 四環(huán)素 替加環(huán)素 MIC 范圍（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） MIC 范圍（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） MIC 范圍（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） 肺炎克雷伯菌（1771）0.25 ~ 3228 ≤ 0.25 ~ 162> 16 ≤ 0.06 ~ 411 肺炎克雷伯菌 CS（1264）0.25 ~ 3214 ≤ 0.25 ~ 161> 16 ≤ 0.06 ~ 40.50.5 肺炎克雷伯菌 CNS（507）0.25 ~ 3228 0.5 ~ 1616> 16 ≤ 0.06 ~ 422 肺炎克雷伯菌 TR（430）0.5 ~ 32416 --- ≤ 0.06 ~ 422 產(chǎn)酸克雷伯菌（423）0.25 ~ 3212 ≤ 0.25 ~ 1618 ≤ 0.06 ~ 20.50.5 產(chǎn)酸克雷伯菌 TR（30）0.25 ~ 32216 --- ≤ 0.06 ~ 211 陰溝腸桿菌復(fù)合群（752）0.25 ~ 3224 0.5 ~ 16216 0.12 ~ 40.50.5 陰溝腸桿菌復(fù)合群 CS（542）0.5 ~ 3224 0.5 ~ 1624 0.12 ~ 40.50.5 陰溝腸桿菌復(fù)合群 CNS（210）0.25 ~ 3224 1 ~ 162> 16 0.12 ~ 411 陰溝腸桿菌復(fù)合群 TR（87）1 ~ 32416 --- 0.12 ~ 422 其他腸桿菌屬（250）0.5 ~ 1614 0.5 ~ 1614 0.12 ~ 40.50.5 其他腸桿菌屬 TR（17）2 ~ 161616 --- 0.5 ~ 422 枸櫞酸桿菌屬（354）0.25 ~ 1614 0.5 ~ 1614 0.12 ~ 20.50.5 枸櫞酸桿菌屬 TR（23）0.5 ~ 848 --- 0.12 ~ 211 奇異變形桿菌（463）2 ~ 3216> 32 1 ~ 16> 16> 16 0.25 ~ 844 奇異變形桿菌 TR（458）2 ~ 3216> 32 --- 0.25 ~ 844 變形桿菌屬 IP（317）0.5 ~ 32832 0.5 ~ 1616> 16 0.25 ~ 822 變形桿菌屬 IP，TR（169）0.5 ~ 32832 --- 0.25 ~ 822 流感嗜血桿菌（803）0.12 ~ 1611 ≤ 0.06 ~ 80.51 0.06 ~ 10.250.25 流感嗜血桿菌 BLP（201）0.25 ~ 411 0.25 ~ 10.50.5 0.06 ~ 10.250.25 流感嗜血桿菌 BLN（602）0.12 ~ 1611 ≤ 0.06 ~ 80.51 0.06 ~ 10.250.25 卡他莫拉菌（408）0.06 ~ 0.50.250.25 0.12 ~ 0.50.250.5 ≤ 0.015 ~ 0.120.060.06

注：MSSA = 甲氧西林敏感金葡菌；MRSA = 甲氧西林耐藥金葡菌；PS = 青霉素敏感；PI = 青霉素中介；PR = 青霉素耐藥；TR = 四環(huán)素耐藥；VS = 萬古霉素敏感；VNS = 萬古霉素不敏感；BLN = β-內(nèi)酰胺酶陰性；BLP = β-內(nèi)酰胺酶陽性；CNS = 頭孢他啶不敏感；CS = 頭孢他啶敏感；IP = 吲哚陽性；MIC = 最小抑菌濃度。

表 2 奧瑪環(huán)素及對照藥對非典型病原體的體外抗菌活性

表 3 奧瑪環(huán)素及對照藥對厭氧菌的體外抗菌活性

盡管美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）和歐盟抗菌藥敏試驗(yàn)委員會（EUCAST）尚未制訂針對奧瑪環(huán)素的體外藥敏折點(diǎn)，但根據(jù) FDA 建立的敏感/中介/耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（金葡菌≤ 0.5/1.0/≥ 2.0；糞腸球菌≤ 0.25/0.5/≥ 1.0；鏈球菌≤ 0.12/0.25/≥ 0.5；腸桿菌科細(xì)菌≤ 4/8/≥ 16；流感/副流感嗜血桿菌≤ 2/4/≥ 8，單位：μg/ml）可以看到，奧瑪環(huán)素對革蘭氏陽性菌體外抗菌活性很強(qiáng)，95.5% ~ 100% 的受試革蘭氏陽性菌對奧瑪環(huán)素敏感，且該藥對 MRSA、VNSE、PRSP、各類四環(huán)素耐藥株、大環(huán)內(nèi)酯耐藥株的 MIC90明顯低于四環(huán)素（0.12 ~ 0.5 μg/ml vs.4 ~ > 16 μg/ml），僅稍高于替加環(huán)素（0.06 ~ 0.25 μg/ml）。受試革蘭氏陰性菌中，88% 的腸桿菌科細(xì)菌、99.4% 的流感嗜血桿菌、94.4% 的副流感嗜血桿菌、100% 的卡他莫拉菌對奧瑪環(huán)素敏感。腸桿菌科細(xì)菌中，尤以大腸埃希菌對奧瑪環(huán)素敏感性最高（敏感率 99%，MIC50和 MIC90分別為 0.5 和 2 μg/ml），且四環(huán)素耐藥株的敏感率亦可達(dá) 97.2%。此外，4 μg/ml 的奧瑪環(huán)素對 89.7% 的肺炎克雷伯菌、96.0% 的產(chǎn)酸克雷伯菌、93.6% 的陰溝腸桿菌、96.0% 的枸櫞酸桿菌屬、85.2% 的粘質(zhì)沙雷氏菌、71.2% 的鮑曼不動桿菌、82.2% 的嗜麥芽窄食單胞菌，以及 67.7% ~ 76.7% 的四環(huán)素耐藥株具有抑制作用。但奧瑪環(huán)素對假單胞菌屬、變形桿菌屬、普羅維登菌屬、摩根氏菌屬體外抗菌活性不佳[17-18, 20]。

奧瑪環(huán)素對支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、快速生長分枝桿菌等非典型病原體均具良好體外抗菌活性，MIC90明顯低于多西環(huán)素（0.06 ~ 2 μg/ml vs. 0.125 ~ > 64 μg/ml）。其對厭氧菌的體外抗菌活性與替加環(huán)素類似，對脆弱擬桿菌、擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、艱難梭菌的 MIC90分別為4、1、16 和 0.5 μg/ml[17, 20]。該藥對貓、犬咬傷引起感染的多種細(xì)菌也具有抗菌活性，例如其對多殺巴斯德氏菌的 MIC 為 0.25 μg/ml，但對艾肯氏和諾卡氏菌的抗菌活性較弱，MIC90分別為 16 和 8 μg/ml[20]。此外，體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)顯示奧瑪環(huán)素與臨床常用的抗菌藥物均不存在拮抗作用[21]。

2.2 抗生素后效應(yīng)

Hinshaw 等[22]測定了奧瑪環(huán)素作用于金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、大腸埃希菌的抗生素后效應(yīng)（PAE），他們將 5 倍 MIC 的奧瑪環(huán)素作用于受試菌 1 h 后移除，并繼續(xù)監(jiān)測細(xì)菌的生長抑制曲線。結(jié)果顯示奧瑪環(huán)素對 4 種受試菌的 PAE 優(yōu)于利奈唑胺，與替加環(huán)素類似，但后者對腸球菌的 PAE 時間更長。

2.3 體內(nèi)抗菌活性

Macone等[13]采用包括四環(huán)素/阿奇霉素耐藥肺炎鏈球菌在內(nèi)的多個菌株作為感染菌，評價了奧瑪環(huán)素在 CD-1 小鼠全身感染模型中的體內(nèi)抗菌效應(yīng)。結(jié)果顯示，奧瑪環(huán)素治療小鼠的半數(shù)有效劑量（ED50）總體與替加環(huán)素相當(dāng)（0.30 ~ 3.34 mg/kg vs. 0.58 ~ 4.13 mg/kg），低于萬古霉素、多西環(huán)素、利奈唑胺等對照藥（0.91 ~ > 54 mg/kg）。此外，Lepak、Endermann、McKenney、Steenbergen、Kim 等采用多種實(shí)驗(yàn)動物感染模型，系統(tǒng)地評價了奧瑪環(huán)素的體內(nèi)抗菌活性及療效[17, 23-25]?？傮w而言，在不同體內(nèi)感染模型中，奧瑪環(huán)素與對照藥物比較，均表現(xiàn)出不俗的抗菌療效，具體結(jié)果參見表 4。值得注意的是，由于嚙齒類動物口服奧瑪環(huán)素的生物利用度較低，故動物試驗(yàn)中多數(shù)采用靜脈或腹腔給藥方式[13, 17]。

3 藥代動力學(xué)

3.1 健康受試者

I 期臨床研究中，健康受試者單劑量靜脈注射奧瑪環(huán)素 100 mg、口服奧瑪環(huán)素 300、450、600 mg 的藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)見表 5[26]。結(jié)果顯示，奧瑪環(huán)素max、與口服劑量正相關(guān)，藥物口服吸收較快，絕對生物利用度 34.5%，即 300 mg 口服與 100 mg 靜注的血藥濃度基本相當(dāng)[27-29]。奧瑪環(huán)素的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率低（21.3% ± 9.7%），表觀分布容積大（300 mg 口服達(dá)794 L），后者提示藥物組織滲透率高，治療全身性感染時具有優(yōu)勢。該藥易滲透至上皮細(xì)胞襯液（ELF）中，表明其是治療下呼吸道細(xì)菌感染的有效選擇。在一項(xiàng)包含 58 名健康成人受試者的 I 期臨床對比研究中，研究者發(fā)現(xiàn)奧瑪環(huán)素組受試者血漿、ELF、肺泡細(xì)胞中的0-24和0-12水平均為替加環(huán)素組的3 倍[30]。奧瑪環(huán)素全身清除率低（11 ~ 35 L/h）、消除半衰期長（13 ~ 17 h），支持每天一次給藥。靜脈注射 100 mg 奧瑪環(huán)素，27% 以原型經(jīng)腎臟排出，腎臟清除率為 2.4 ~3.3 L/h；口服 300 mg 奧瑪環(huán)素時則主要由糞便排出（77.5% ~ 84.0%），另約 14.4% 經(jīng)腎臟排出[27-28, 30-31]。

研究中發(fā)現(xiàn)，奧瑪環(huán)素的吸收受膳食種類及攝入時間的影響。與給藥前禁食（max= 0.548 μg/ml，= 9.399 h·μg/ml）相比，給藥前 2 小時攝入高脂非乳制品食物和高脂乳制品食物會使受試者max和分別降至 0.329、0.318 μg/ml 和 3.854、3.478 h·μg/ml[28]。研究者通過進(jìn)一步對比口服給藥前 4 小時和服藥后 2 小時內(nèi)禁食測得的奧瑪環(huán)素 PK 數(shù)據(jù)，建議奧瑪環(huán)素服藥前 4 小時、服藥后 2 小時內(nèi)均應(yīng)嚴(yán)格禁食（可飲水），且用藥后 4 小時內(nèi)應(yīng)避免攝入乳制品、抗酸劑、維生素、含二價或三價陽離子的食物[28]。

3.2 特殊人群

I 期臨床研究中，Berg 等[31]報道晚期腎?。‥SRD）患者透析前后靜脈注射 100 mg 奧瑪環(huán)素，各項(xiàng) PK 參數(shù)與健康受試者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究中比較了輕、中、重度肝臟損傷受試者與健康受試者靜脈注射和口服奧瑪環(huán)素（單劑量 50 mg 或 100 mg 靜脈注射，單劑量 150 mg 或 300 mg 口服）的 PK 參數(shù)，結(jié)果顯示各肝損組與對照組患者間亦無顯著差別[28]。為進(jìn)一步考察年齡、性別對奧瑪環(huán)素 PK 參數(shù)的影響，另有研究者[28]分別測定了青年（33 ~43 歲）和老年（65 ~ 73歲）男、女性受試者單劑量口服200 mg 奧瑪環(huán)素后的 PK 數(shù)據(jù)。盡管兩年齡段女性受試者的均值（13.57和 16.12 h·μg/ml）均略高于對應(yīng)的男性受試者（9.33 和 9.99 h·μg/ml），但組間缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。因此，現(xiàn)認(rèn)為奧瑪環(huán)素的 PK 不受患者年齡、性別、腎功或肝功不全影響，相應(yīng)患者用藥時無需調(diào)整劑量[21]。

表 4 不同動物模型中奧瑪環(huán)素的抗菌效果

表 5 健康人體單次給予奧瑪環(huán)素后藥代動力學(xué)參數(shù)標(biāo)黃請核對

注:= 血藥濃度-時間曲線下面積；max= 峰濃度；1/2= 消除半衰期；max= 達(dá)峰時間；a采自100 mg 靜脈給藥、300 mg 口服、450 mg口服劑量健康受試者。

3.3 PK/PD

同其他四環(huán)素類藥物一樣，奧瑪環(huán)素主要的 PK/PD 參考指標(biāo)為/MIC，常作為體內(nèi)給藥量及抗菌活性的預(yù)測指標(biāo)。I 期臨床研究中，參考藥物對肺炎鏈球菌和 MSSA 的 MIC 水平，奧瑪環(huán)素組受試者（n = 41，首日每 12 小時00 mg 靜注兩次，繼而每日一次 100 mg 靜注）對這兩種病原菌的0-24/MIC90分別是替加環(huán)素對照組受試者（n = 17，首日 100 mg 靜注給藥一次，繼而每日一次 50 mg 靜注）的 3.2 倍（97.8 vs. 30.8）和 1.5 倍（46.9 vs.30.8）[8, 32]。

3.4 藥物相互作用

人肝細(xì)胞和肝微粒體體外試驗(yàn)顯示奧瑪環(huán)素肝臟代謝率極低，既非細(xì)胞色素P450 酶也非葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的有效底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。I 期臨床研究中觀察到，受試者給予 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑可使 300 mg 單劑量口服奧瑪環(huán)素的和max分別升高 25% 和 9%，該藥遂被認(rèn)為是 P-gp 底物，但其并不抑制和誘導(dǎo) P-gp 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。此外，奧瑪環(huán)素不是其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如 OAT-1、OAT-3、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MRP2 的底物，亦不抑制這些蛋白的表達(dá)。鑒于此，人們認(rèn)為奧瑪環(huán)素體內(nèi)與其他藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險較低[28-29]。

4 臨床療效

2012 年的隨機(jī)、單盲、多中心 II 期臨床試驗(yàn)中首次比較了奧瑪環(huán)素與利奈唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合氨曲南治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI，現(xiàn)稱ABSSSI）的療效。219 例患嚴(yán)重膿腫、傷口感染、下肢潰瘍、蜂窩織炎的 cSSSI 成年患者（≥18 歲）隨機(jī)入組，分別接受奧瑪環(huán)素（100 mg iv. qd./d，可改為200 mg po. qd./d）和利奈唑胺（600 mg iv. bid./d，可改為 600 mg po. bid./d）治療。在停藥后 7 ~ 14 d 的療效判定（TOC）終點(diǎn)，意向治療（ITT）、調(diào)整意向治療（MITT）、臨床可評估（CE）、微生物學(xué)可評估（ME）各患者群中奧瑪環(huán)素的治療成功率均高于利奈唑胺。

2018 年兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心 III 期臨床試驗(yàn)OASIS 和 OASIS-2 進(jìn)一步比較了奧瑪環(huán)素與利奈唑胺治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）成年受試者的安全性和有效性。兩研究分別入組 655 例和 735 例 ABSSSI 患者，其中傷口感染、蜂窩織炎、嚴(yán)重膿腫各占 33%、38%、29% 和 58%、24%、18%。受試者 1:1 隨機(jī)分配接受奧瑪環(huán)素（OASIS：首日100 mg iv. bid./d，后100 mg iv. qd./d，3 d 后可改為 300 mg po. qd./d；OASIS-2：450 mg po. qd./d，2 d 后 300 mg iv. qd./d）或利奈唑胺（OASIS：100 mg iv. bid./d，3 d 后可改為 600 mg po. bid./d；OASIS-2：600 mg po. bid./d）治療 7 ~ 14 d。結(jié)果顯示，無論在給藥后 48 ~ 72 h 早期臨床反應(yīng)的 FDA 主要終點(diǎn) ECR，或末次給藥后 7 ~ 14 d 的歐洲藥監(jiān)局（EMA）主要終點(diǎn) PTE，奧瑪環(huán)素 MITT 和 CE 患者群的治療成功率和細(xì)菌清除率（如 MRSA 85.6% vs. 79.4%，化膿性鏈球菌 69% vs. 56.3%，鏈球菌屬 86% vs. 73.3%，萬古霉素敏感糞腸球菌 100% vs. 70%）等同或高于利奈唑胺。最終，II、III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示奧馬環(huán)素治療 ABSSSI 的療效不劣于利奈唑胺。

始于 2017 年的另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心 III 期臨床試驗(yàn)（OPTIC）則比較了奧瑪環(huán)素與莫西沙星治療社區(qū)獲得細(xì)菌性肺炎（CABP）成年受試者的安全、有效性。774 例 CABP 患者隨機(jī)入組接受奧瑪環(huán)素（首日 100 mg iv. bid/d，后 100 mg iv. qd/d，3 d 后可改為 300 mg po. qd./d）和莫西沙星（400 mg iv. qd/d，3 d 后可改為 400 mg po. bid./d）治療 7 ~ 14 d。在給藥后 72 ~ 120 h 的 ECR 和末次治療后5 ~ 10 d 的 PET，奧馬環(huán)素治療 OPTIC 的成功率和細(xì)菌清除率（如對非典型病原體 92.4% vs. 91.5%，革蘭氏陰性菌 84.8% vs. 80.9%，肺炎鏈球菌 86% vs. 91.2%，金葡菌 86% vs. 91.2%）均不劣于莫西沙星[21, 33]。II、III 期臨床試驗(yàn)中奧瑪環(huán)素及對照藥對各受試人群的療效比較參見表 6[33]。

5 不良反應(yīng)

OPTIC 和 OASIS/OASIS-2 的 III 期臨床試驗(yàn)中，奧瑪環(huán)素受試患者中總的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAE）發(fā)生率低于莫西沙星組（41.1% vs. 48.5%），稍高于利奈唑胺組（OASIS：48.3% vs. 45.7%；OASIS-2：53.5% vs. 37.3%）。奧瑪環(huán)素組最常見的不良反應(yīng)是輕度胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、注射部位反應(yīng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，其他氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、GGT）升高、高血壓、頭痛、腹瀉、便秘、失眠等亦較常見，但多數(shù) TEAE 在試驗(yàn)期間得以解決，未導(dǎo)致治療中斷，部分常見 TEAE 參見表 7。需注意的是，在人類牙齒發(fā)育過程中（妊娠中/晚期、嬰兒期、8 歲以下兒童期），使用奧瑪環(huán)素可能導(dǎo)致永久性牙齒變色（黃灰牙、棕色牙）和牙釉質(zhì)發(fā)育不全，及可逆性的骨生長抑制（停藥后可恢復(fù)）。使用該藥還可能引起抗凝劑樣作用、毒蕈堿受體拮抗作用（心率加快），但誘發(fā)臨床意義上的心律不齊、血壓升高、心血管毒性的可能性小。另外，該藥有誘發(fā)艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）風(fēng)險，但最近一項(xiàng)人結(jié)腸臨床監(jiān)測模型中，使用該藥每日一次連續(xù)灌注7 d，雖對腸道菌群中的雙歧桿菌、脆弱芽孢桿菌、乳桿菌、腸球菌有明顯殺減作用（降低 2 ~ 8 log10CFU/ml），但并無促進(jìn)艱難梭菌發(fā)芽或毒素產(chǎn)生的證據(jù)，而對照使用的莫西沙星則在相同條件下明顯誘導(dǎo) CDI（營養(yǎng)細(xì)胞增殖和可檢測毒素），提示奧瑪環(huán)素在臨床環(huán)境中誘導(dǎo) CDAD 的風(fēng)險性尚低[21, 29, 33-35]?？傊?，綜合三項(xiàng) III 臨床試驗(yàn)結(jié)果及其他治療相關(guān)分析，奧瑪環(huán)素在患者中總體安全且耐受性良好。

表 6 II、III 期臨床試驗(yàn)中奧瑪環(huán)素治療患者的臨床療效

注:ABSSSI = 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；CABP = 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎；cSSSI = 復(fù)雜皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染；OASIS = 奧瑪環(huán)素治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染研究；OPTIC = 奧瑪環(huán)素治療社區(qū)獲得性肺炎研究；CI = 置信區(qū)間；TOC = 療效判定終點(diǎn)；ITT = 意向治療人群；MITT = 調(diào)整意向治療人群；CE = 臨床可評估人群；ME = 微生物學(xué)可評估人群；ECR = 早期臨床反應(yīng)；PTE = 治療后評價。

表 7 III 期臨床試驗(yàn)中患者出現(xiàn)的奧瑪環(huán)素治療相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)及比例（%）

注:ABSSSI = 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；CABP = 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎；iv = 靜脈注射；po = 口服給藥；OASIS = 奧瑪環(huán)素治療急性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染研究；OPTIC = 奧瑪環(huán)素治療社區(qū)獲得性肺炎研究；ALT = 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

6 小結(jié)與展望

近十多年來，新型四環(huán)素藥物的開發(fā)方興未艾，替加環(huán)素、eravacycline、sarecycline、奧瑪環(huán)素等相繼問世。奧瑪環(huán)素的開發(fā)初衷，是為尋找克服細(xì)菌對現(xiàn)有四環(huán)素品種的耐藥性，同時提供抗菌譜廣、口服生物利用度高、消化道副作用低的品種，從該藥目前的臨床表現(xiàn)來看，已實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)。奧瑪環(huán)素主要優(yōu)點(diǎn)是 PK 參數(shù)不受年齡、性別、肝/腎功能影響，與其他藥物相互作用風(fēng)險低，從而用藥劑量固定、處方簡單，尤其對于無法服用其他抗生素（如氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類）的患者，該藥無疑是一種很好的選擇。過去十余年中，除利奈唑胺、德拉沙星（delafloxacin）等少數(shù)品種，針對 CABP 和 ABSSSI 新開發(fā)的大多數(shù)抗生素為靜脈注射劑型，在療效相當(dāng)前提下，與需入院靜脈輸注的藥物相比，奧瑪環(huán)素這類口服藥物應(yīng)可有效節(jié)省患者的醫(yī)療成本。目前，臨床上對于替加環(huán)素治療碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的療效尚存疑義，隨著奧瑪環(huán)素的上市，未來人們亦會關(guān)注其治療 HAP、VAP 的情況?？紤]到奧瑪環(huán)素對包括 MRSA、VRE、PRSP、CRE 和耐多藥不動桿菌屬在內(nèi)的諸多耐藥菌擁有不錯的體內(nèi)、外抗菌活性，人們對其治療包括 CRE 在內(nèi)的耐藥菌導(dǎo)致的HAP、VAP抱有良好期待。另外，為進(jìn)一步擴(kuò)展其適應(yīng)證，該藥兩項(xiàng)治療尿路感染（一項(xiàng)治療膀胱炎和單純性 UTI，一項(xiàng)治療急性腎盂腎炎）的 II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。鑒于奧馬環(huán)素在已有臨床試驗(yàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)，人們對其治療 UTI 亦有良好期望[3,8, 20, 35-36]。

[1] Villano S, Steenbergen J, Loh E. Omadacycline:development of a novel aminomethylcycline antibiotic for treating drug-resistant bacterial infections. Future Microbiol, 2016, 11(11):1421-1434.

[2] Honeyman L, Ismail M, Nelson ML, et al. Structure-activity relationship of the aminomethylcyclines and the discovery of omadacycline. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(11):7044- 7053.

[3] Dur?es F, Sousa E. Omadacycline:a newly approved antibacterial from the class of tetracyclines. Pharmaceuticals (Basel), 2019, 12(2):E63.

[4] Chambers HF. Omadacycline - the newest tetracycline. N Engl J Med, 2019, 380(6):588-589.

[5] Paratek Pharmaceuticals. Paratek pharmacruticals launches NUZYRA (Omadacycline) in the United States. (2019-02-05) [2019-10-28]. http://www.globenewswire.com/news-release/2019/02/05/1710995/0/en/Paratek-Pharmaceuticals-Launches-NUZYRA-Omadacycline-in-the-United-States.html.

[6] Draper MP, Weir S, Macone A, et al. Mechanism of action of the novel aminomethylcycline antibiotic omadacycline. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(3):1279-1283.

[7] Olson MW, Ruzin A, Feyfant E, et al. Functional, biophysical, and structural bases for antibacterial activity of tigecycline. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(6):2156-2166.

[8] Burgos RM, Rodvold KA. Omadacycline:a novel aminomethylcycline. Infect Drug Resist, 2019, 12:1895-1915.

[9] Roberts MC. Update on acquired tetracycline resistance genes. FEMS Microbiol Lett, 2005, 245(2):195-203.

[10] Thaker M, Spanogiannopoulos P, Wright GD. The tetracycline resistome. Cell Mol Life Sci, 2010, 67(3):419-431.

[11] Tian Z, Zhang Y, Yang M. The origin, environmental distribution and potential application of tetracycline resistance gene-tet(X). Environ Chem, 2014, 33(12):2027-2037. (in Chinese)

田哲, 張昱, 楊敏. 四環(huán)素類藥物酶修飾基因-tet(X)的起源、分布及在環(huán)境中的作用. 環(huán)境化學(xué), 2014, 33(12):2027-2037.

[12] Park J, Gasparrini AJ, Reck MR, et al. Plasticity, dynamics, and inhibition of emerging tetracycline resistance enzymes. Nat Chem Biol, 2017, 13(7):730-736.

[13] Macone AB, Caruso BK, Leahy RG, et al. In vitro and in vivo antibacterial activities of omadacycline, a novel aminomethylcycline. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(2):1127-1135.

[14] Someya Y, Yamaguchi A, Sawai T. A novel glycylcycline, 9-(N,N-dimethylglycylamido)-6-demethyl-6-deoxytetracycline, is neither transported nor recognized by the transposon Tn10-encoded metaltetracycline/H+ antiporter. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39(1):247-249.

[15] Moore IF, Hughes DW, Wright GD. Tigecycline is modified by the flavin-dependent monooxygenase TetX. Biochemistry, 2005, 44(35):11829-11835.

[16] Chen C, Cui CY, Zhang Y, et al. Emergence of mobile tigecycline resistance mechanism in Escherichia coli strains from migratory birds in China. Emerg Microbes Infect, 2019, 8(1):1219-1222.

[17] Karlowsky JA, Steenbergen J, Zhanel GG. Microbiology and preclinical review of omadacycline. Clin Infect Dis, 2019, 69(Supplement_1):S6-S15.

[18] Pfaller MA, Huband MD, Shortridge D, et al. Surveillance of omadacycline activity tested against clinical isolates from the United States and Europe as part of the 2016 SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Antimicrob Agents Chemother, 2018, 62(4):e02327-17.

[19] Huband MD, Pfaller MA, Shortridge D, et al. Surveillance of omadacycline activity tested against clinical isolates from the United States and Europe:Results from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Programme, 2017. J Glob Antimicrob Resist, 2019, 19:56-63.

[20] Watkins RR, Deresinski S. Omadacycline:a novel tetracycline derivative with oral and intravenous formulations. Clin Infect Dis, 2019, 69(5):890-896.

[21] Baker DE. Omadacycline. Hosp Pharm, 2019, 54(2):80-87.

[22] Hinshaw R, Stapert L, Shinabarger D, et al. Post-antibiotic effect of omadacycline against target pathogens//American Society of Microbiology (ASM) Microbe, Boston, MA, 2016:Abstract 512. [2019-10-28]. https://paratekpharma.com/media/1272/post-antibiotic- effect-of-omadacycline-against-target-pathogens-6-21-16.pdf.

[23] Lepak AJ, Zhao M, Marchillo K, et al. In vivo pharmacodynamic evaluation of omadacycline (PTK 0796) against Streptococcus pneumonia in the murine pneumonia model. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(5):e02368-16.

[24] Lepak AJ, Zhao M, Marchillo K, et al. In vivo pharmacodynamics evaluation of omadacycline (PTK 0796) against Staphylococcus aureus (SA) in the murine thigh infection model//IDWeek, San Diego, CA, 2017:Abstract 1531. [2019-10-28]. https://idsa.confex.com/idsa/ 2017/webprogram/Paper65611.html.

[25] Steenbergen J, Tanaka SK, Miller LL, et al. In vitro and in vivo activity of omadacycline against two biothreat pathogens, Bacillus anthracis and Yersinia pestis. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(5):e02434-16.

[26] Bundrant LA, Tzanis E, Garrity-Ryan L, et al. Safety and pharmacokinetics o f the aminomethylcycline antibiotic omadacycline administered to healthy subjects in oral multiple-dose regimens. Antimicrob Agents Chemother, 2018, 62(2):e01487-17.

[27] Sun H, Ting L, Machineni S, et al. Randomized, open-label study of the pharmacokinetics and safety of oral and intravenous administration of omadacycline to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(12):7431-7435.

[28] Rodvold KA, Pai MP. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral and intravenous omadacycline. Clin Infect Dis, 2019, 69(Supplement_1):S16-S22.

[29] Gallagher JC. Omadacycline:a modernized tetracycline. Clin Infect Dis, 2019 , 69(Supplement_1):S1-S5.

[30] Gotfried MH, Horn K, Garrity-Ryan L, et al. Comparison of omadacycline and tigecycline pharmacokinetics in the plasma, epithelial lining fluid, and alveolar cells of healthy adult subjects. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(9):e01135-17.

[31] Berg JK, Tzanis E, Garrity-Ryan L, et al. Pharmacokinetics and safety of omadacycline in subjects with impaired renal function. Antimicrob Agents Chemother, 2018, 62(2):e02057-17.

[32] GlobeNewswire 2017. Omadacycline concentrations exceed tigecycline levels in lungs and epithelial lining fluid according to pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) data. (2017-04-25) [2019-10-28]. https://www.marketscreener.com/PARATEK-PHARMA CEUTICALS-I-18426416/news/Omadacycline-Concentrations-Exceed-Tigecycline-Levels-in-Lungs-and-Epithelial-Lining-Fluid-According-24260313/.

[33] Barber KE, Bell AM, Wingler MJB, et al. Omadacycline enters the ring:a new antimicrobial contender. Pharmacotherapy, 2018, 38(12):1194-1204.

[34] Moura IB, Buckley AM, Ewin D, et al. Omadacycline gut microbiome exposure does not induce clostridium difficile proliferation or toxin production in a model that simulates the proximal, medial, and distal human colon. Antimicrob Agents Chemother, 2019, 63(2):e01581-18.

[35] Bassetti M, Peghin M, Castaldo N, et al. The safety of treatment options for acute bacterial skin and skin structure infections. Expert Opin Drug Saf, 2019, 18(8):635-650.

[36] LaPensee K, Lodise T. Potential cost-savings with once-daily aminomethylcycline antibiotic versus vancomycin in hospitalized patients with acute bacterial skin and skin structure infections. Am Health Drug Benefits, 2018, 11(9):449-459.

國家自然科學(xué)基金（81273427）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院“協(xié)和青年科研基金”（33320140177、3332016139）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-014）；“十三五”國家科技重大專項(xiàng)（2019ZX 09721001）

楊信怡，Email：yangxinyi1976@hotmail.com；游雪甫，Email：xuefuyou@hotmail.com

2019-10-29

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.01.009