劉傳斌，白婧，李泱

1解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心心血管內(nèi)科，北京 100853

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)是調(diào)節(jié)細胞能量代謝的重要輔助活化因子，最早發(fā)現(xiàn)于小鼠棕色脂肪組織，主要分布在骨骼肌、心臟及肝臟等能量要求高的組織中[1]。研究表明，PGC-1α參與調(diào)控線粒體的能量代謝，與氧化應激、炎癥反應密切相關，在動脈粥樣硬化、冠心病、房顫、心肌病、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2-4]。本文主要綜述PGC-1α在心血管疾病中的作用及可能機制，以期為研究心血管疾病的發(fā)病機制及干預措施提供新思路。

1 PGC-1α的分子特征及調(diào)控機制

人類PGC-1α基因位于4號染色體，由13個外顯子及12個內(nèi)含子組成，編碼798個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為91k，等電點為5.66[5]。PGC-1α 的N 端有一個轉錄激活區(qū)域，主要與核激素受體如過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)、核呼吸因子 (nuclear respiratory factors，NRFs)、雌激素相關受體(estrogen-related receptors，ERRs)等相互作用，形成轉錄激活復合體，輔助啟動下游靶基因轉錄。PGC-1α的C端有一個RNA加工域及一個富含絲氨酸/ 精氨酸的結構域，可與甲狀腺素受體相關蛋白、維生素D結合蛋白及中介蛋白復合體等結合，從而啟動相應的轉錄過程[6-7]。

研究表明，PGC-1α是線粒體的關鍵分子，通過鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶(calcium/calmodulin dependent protein kinases，CaMKs)、腺苷酸活化的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)、周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)、沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulators，SIRTs)等途徑介導活化PGC-1α蛋白，可激活下游的NRFs、ERRs及線粒體轉錄因子A(mitochondrial transcription factor A， TFAM)等轉錄因子，從而促進線粒體進行生物合成，同時促進葡萄糖利用、脂肪酸氧化等生理過 程[8]。Lopaschuk等[9]發(fā)現(xiàn)，PGC-1α表達上調(diào)時，脂肪酸氧化、氧化磷酸化及線粒體的生物合成增加。

2 PGC-1α與心血管疾病

PGC-1α參與線粒體能量代謝，在氧化應激及炎癥反應中亦扮演著重要角色，越來越多的研究證實，PGC-1α在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[3-4]。心臟作為機體消耗能量最多的器官，其收縮功能及電信號的傳導依賴充足的線粒體能量供應。與其他細胞相比，心肌細胞所含線粒體更加豐富，占心肌細胞總體積的30%～45%，因此，心肌細胞對ATP濃度變化更敏感[10]。研究表明，線粒體代謝異常會導致ATP合成減少及氧自由基含量異常，進而引起一系列依賴ATP的離子通道狀態(tài)的改變及心肌細胞超微結構損傷，導致心律失常、心肌肥厚及心力衰竭等[5-6,8]。此外，PGC-1α也影響部分炎性因子的表達，而炎癥反應在動脈粥樣硬化、心肌病及房顫中發(fā)揮著重要作用[11]。

2.1 PGC-1α與動脈粥樣硬化及冠心病 動脈粥樣硬化的病理過程復雜，血管內(nèi)皮細胞損傷、凋亡，平滑肌細胞增殖、遷移，單核/巨噬細胞浸潤，脂質(zhì)代謝異常及泡沫細胞的大量堆積仍被認為是其主要的病理特征[12]。在動脈粥樣硬化發(fā)生過程中，PGC-1α是內(nèi)皮功能障礙、氧化應激及炎癥之間的紐帶，共同參與維持血管壁的完整性。血管內(nèi)皮細胞損傷及功能障礙與過量的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)密切相關，而PGC-1α可調(diào)節(jié)抗氧化因子的表達，抑制氧化應激及炎癥反應[13]。PGC-1α能改善脂肪酸誘導的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙。在血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)刺激的內(nèi)皮功能障礙及高血壓模型中PGC-1α的表達下降，而內(nèi)皮細胞過表達PGC-1α則可減輕AngⅡ?qū)?nèi)皮功能障礙及高血壓的不良影響，PGC-1α/ERRα可誘導內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的生成，從而促進NO的生物活性，改善血管舒張功能，抑制動脈粥樣硬化[14]。PGC-1α另一重要作用是抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)介導的炎癥反應，減少炎性因子的黏附，減輕TNF-α所致的細胞內(nèi)及線粒體內(nèi)ROS升高[15]。Borniquel等[16]研究發(fā)現(xiàn)，NO及PGC-1α可共同作用限制ROS水平，NO短期(＜12 h)處理可下調(diào)PGC-1α的表達，從而降低線粒體抗氧化防御基因的表達，而NO長期(＞24 h)處理則通過增加PGC-1α表達增強抗氧化防御能力。血管平滑肌細胞也參與了粥樣硬化斑塊的形成，而PGC-1α能清除血管平滑肌細胞中的ROS，且在細胞實驗中觀察到PGC-1α過表達可抑制ROS介導的血管平滑肌細胞遷移及增殖，減少泡沫細胞的形成[17]。另外，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)進入血管壁會引發(fā)血管壁的氧化損傷及炎癥反應，而PGC-1α可阻礙ox-LDL進入細胞，進而減輕血管壁損傷[18-19]。

冠心病介入治療技術目前已很成熟，但血管開通后的缺血再灌注損傷仍無法有效預防，其主要機制是氧化應激及鈣超載導致的心肌細胞損傷。在大鼠心肌缺血再灌注損傷模型中，沉默信息調(diào)節(jié)因子1 (sirtuin-1，SIRT1)及PGC-1α組成的SIRT1-PGC-1α軸參與了miR-138-5p介導的缺血再灌注損傷，加入miR-138-5p抑制劑后SIRT1及PGC-1α的表達水平升高，心肌細胞凋亡減少，提示PGC-1α是心肌缺血再灌注損傷的保護因素之一[20]。Fabregat-Andrés 等[3]在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血液中的PGC-1α含量可作為急性心肌梗死后心肌存活率及心室重塑的預測指標，高水平的PGC-1α預示著較少的心肌細胞死亡及較輕的心室重塑。以上研究結果均提示PGC-1α有望成為動脈粥樣硬化、冠心病及心肌缺血再灌注損傷的預測指標。

2.2 PGC-1α與房顫 細胞內(nèi)鈣超載是房顫發(fā)生的電生理基礎之一。研究表明，PGC-1α可直接降低細胞內(nèi)Ca2+水平，也可通過抑制細胞氧化應激反應間接降低細胞內(nèi)Ca2+水平。Summermatter等[21]證實，PGC-1α可通過降低蘭尼堿受體1(RyR1)的表達抑制骨骼肌細胞肌漿網(wǎng)的鈣釋放，同時通過增加肌漿網(wǎng)鈣泵1(SERCA1) mRNA及蛋白的表達加速骨骼肌鈣庫的攝取，從而降低胞內(nèi)Ca2+水平。PGC-1α 也可通過降低線粒體ROS的產(chǎn)生而減輕氧化應激反應，從而降低胞內(nèi)Ca2+水平[22]。PGC-1α還是線粒體能量代謝的關鍵因子，線粒體能量產(chǎn)生障礙將導致電傳導異常及鈣失衡，直接導致ATP生成減少，引起心肌局部電信號傳導減慢，異質(zhì)性增強，為房顫的發(fā)生提供條件[23]。另外，ATP合成不足還將影響離子通道的開放，如鈉鉀泵、ATP依賴性的鈣泵，導致細胞內(nèi)鈣超載，促進房顫的發(fā)生與維持。有研究表明，炎癥反應與心臟組織結構重構及電重構關系密切，作為共激活因子，PGC-1α 可抑制炎性因子包括TNF-α、干擾素γ、白細胞 介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-8及單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等的表達[24]。若PGC-1α基因發(fā)生突變，導致PGC-1α 表達下調(diào)，則其抑制炎癥的能力減弱，炎性因子將通過使心房肌細胞發(fā)生纖維化改變心房肌細胞結構，通過產(chǎn)生ROS增加細胞內(nèi)Ca2+的堆積而改變電傳導，最終引起左心房的組織結構重構及電重構，導致房顫。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α與冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting，CABG)后新發(fā)房顫相關，心房肌組織PGC-1α水平低的患者術后新發(fā)房顫的風險明顯增高，心房肌組織線粒體功能異?？赡苁菍е翪ABG術后新發(fā)房顫的機制[25]。Jeganathan等[4]發(fā)現(xiàn)，CABG術后發(fā)生房顫患者的PGC-1α水平較術前明顯降低(P=0.002)，證實PGC-1α與CABG術后新發(fā)房顫相關，提示血清PGC-1α水平可作為CABG術后新發(fā)房顫的預測因子。房顫是增齡性疾病，PGC-1α可通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+水平、氧化應激反應及炎癥反應抑制房顫的發(fā)生，有望成為老年房顫的重要預測指標及干預 靶點。

2.3 PGC-1α與代謝紊亂及糖尿病心肌病 PGC-1α與糖代謝及脂肪酸的氧化密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α/PPARγ信號通路可正向調(diào)節(jié)肉毒堿棕櫚酰轉移酶1(carnitine palmitoyl transterase-1，CPT-1)及葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的表達。CPT-1是脂肪酸代謝的限速酶，可催化長鏈脂酰輔酶A轉化為長鏈酯酰肉堿，隨后被轉運至線粒體內(nèi)，其在房顫兔模型的心房肌細胞中表達下調(diào)，參與脂代謝障礙導致的脂滴沉積[26]。GLUT4調(diào)節(jié)心肌細胞的葡萄糖攝取，其表達下降可導致糖原異常沉積[27]。糖尿病心肌病是一種發(fā)生于糖尿病患者，不能用高血壓性心臟病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及其他心臟病變來解釋的心肌疾病，其主要表現(xiàn)為心臟結構及功能異常，包括舒張及收縮功能受損、心肌肥大、細胞凋亡及心肌纖維化等。有研究通過構建糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，糖尿病心肌病誘導心肌細胞凋亡及纖維化，致使線粒體DNA復制及轉錄功能明顯降低，而運動則能激活被糖尿病心肌病抑制的PGC-1α及Akt信號通路，從而改善心功 能[28-29]。心臟中積聚大量脂質(zhì)可引起心臟功能異常，被稱為脂毒性心肌病。Guida等[30]在果蠅中的研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α水平與脂毒性心肌病引起的心臟功能障礙有關。以上研究結果均提示PGC-1α可能是糖尿病心肌病治療的一個新靶點。

2.4 PGC-1α與心肌肥厚及心力衰竭 心肌肥厚是心肌細胞的代償反應，表現(xiàn)為心肌細胞體積增加、心肌細胞凋亡及間質(zhì)纖維化，心肌肥厚失代償則發(fā)展為心力衰竭。PGC-1α是心肌肥厚及心力衰竭進展中的重要因子。Liu等[31]研究發(fā)現(xiàn)，PGC-1α 過表達能抑制活化T細胞核因子4(nuclear factor of activated T-cells 4，NFATc4) mRNA及蛋白的表達，沉默PGC-1α基因則可增強NFATc4的表達，而NFATc4是一種與心肌肥大密切相關的轉錄因子，過表達PGC-1α能在一定程度上改善心肌肥厚。有學者在AngⅡ誘導的心肌肥大模型中發(fā)現(xiàn)，PGC-1α可通過上調(diào)SIRT3的表達而發(fā)揮調(diào)控心肌肥大、線粒體功能、活性氧清除及能量代謝等方面的作用[32]。 在心肌肥厚及心力衰竭動物模型中均觀察到PGC-1α 表達下降，且PGC-1α基因敲除小鼠早期即出現(xiàn)心力衰竭的癥狀[33]。Wu等[34]通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)抑制PGC-1α表達可引起葡萄糖及脂質(zhì)利用的關鍵基因表達降低，進而引起心肌細胞葡萄糖及油酸酯氧化減少，最終導致心力衰竭。以上研究結果均提示，PGC-1α是心肌肥厚及心力衰竭的重要保護因素，高水平的PGC-1α能夠延緩心肌肥厚及心力衰竭的進展。

3 總結與展望

PGC-1α是線粒體功能調(diào)控的關鍵因子，而線粒體功能狀態(tài)與心臟功能及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。PGC-1α與動脈粥樣硬化、冠心病、房顫、心肌病、心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病密切相關，是動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、房顫、心力衰竭等心血管疾病病理生理過程中的保護因素。PGC-1α作為線粒體能量代謝的關鍵因子，可直接影響心肌細胞ATP的生成，在心力衰竭及代謝引起的心血管疾病(如糖尿病心肌病等)的治療中具有良好的應用前景。當前有關PGC-1α與心血管疾病的研究多集中在其保護作用及預測價值方面，系統(tǒng)的干預性研究及深入探討作用機制的研究較少。因此，進一步闡明PGC-1α在心血管疾病中的作用機制將有可能為心血管疾病的預防及治療提供新靶點。