高旭，關(guān)勝江，馬娟娟，尚偉定，王宇慧，程杰

(河北省中醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000)

1 病例介紹

患者，男，54歲，體質(zhì)量60 kg，身高170 cm，因“間斷發(fā)熱1個月余，加重伴入睡困難10 d”于2019年2月9日收治入院。否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病、遺傳病史。否認(rèn)煙酒及特殊飲食嗜好。否認(rèn)藥物食物過敏史。2018年8月19日診斷為腦梗死，予口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批號：W76815)40 mg，qn；硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲制藥有限公司，批號：7A725)75 mg，qd；丁苯酞軟膠囊(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號：118180380)0.2 g，tid。服藥3周后自行將阿托伐他汀鈣片改為20 mg，qn，并停用丁苯酞軟膠囊。2018年11月頸部、前胸及后背出現(xiàn)片狀鮮紅色皮疹，伴瘙癢，無發(fā)熱，無胸悶、氣短，無關(guān)節(jié)疼痛。2018年12月23日皮膚科診斷藥物性皮炎，考慮是阿托伐他汀鈣片引起不良反應(yīng)，故停用該藥，仍繼續(xù)服用硫酸氫氯吡格雷片。予地奈德乳膏、丁苯羥酸乳膏外涂治療。后皮疹范圍、顏色及瘙癢癥狀較前稍好轉(zhuǎn)。1個月前出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5 ℃，無寒戰(zhàn)、咳嗽、咯痰等，右上腹間斷性鈍痛，程度較輕，不向他處放射，與進(jìn)食、呼吸、活動無關(guān)，無惡心、嘔吐，伴有腹脹、腹瀉。2019年1月25日外院就診，查肌酸激酶(CK)3 193.3 U·L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)230.4 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)246.0 U·L-1，肌紅蛋白(MB)2076 ng·mL-1。1月28日查CK 3 402.3 U·L-1，ALT 185.1 U·L-1，AST 172.2 U·L-1，MB 2408 ng·mL-1?？购丝贵w弱陽性，單純皰疹病毒I-IgG(+)，風(fēng)疹病毒IgG(+)，巨細(xì)胞病毒-IgM、IgG(+)，尿常規(guī)結(jié)果：潛血(2+)，蛋白質(zhì)(2+)，尿膽原(1+)，1月27日查血常規(guī)，結(jié)果示：中性粒細(xì)胞(N)83.2%，紅細(xì)胞(RBC)3.65×1012·L-1，血紅蛋白(HGB)106 g·L-1，紅細(xì)胞沉降率66 mm·L-1，余未見明顯異常。外院予保肝、抗感染等治療(具體不詳)后，體溫較前下降，腹痛、腹脹較前好轉(zhuǎn)，肌肉癥狀仍逐漸加重?，F(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫波動在37.2～38.5 ℃之間，盜汗，四肢疲乏無力，近端為著，肌肉疼痛，呈對稱性，關(guān)節(jié)腫脹疼痛，胸悶、氣短，不能平臥，無喘憋、胸痛等，吞咽困難、咽喉部不適，無言語不利、肢體活動不利及感覺障礙，偶見咳嗽，無咯痰，偶見惡心，無嘔吐、腹脹，無寒戰(zhàn)，食欲下降，入睡困難，大便量少，小便可。自發(fā)病以來體質(zhì)量下降約10 kg。四肢近端3+級，左下肢、右側(cè)肢體遠(yuǎn)端肌力4+級，左上肢遠(yuǎn)端肌力4級，肌張力正常，四肢腱反射對稱(++)，雙側(cè)Hoffmann征(-)，雙側(cè)掌頦反射(-)，雙側(cè)Babinski征(-)，雙側(cè)Chaddock征(-)。共濟(jì)檢查、高級皮層功能檢查不配合。兩側(cè)肢體針刺覺對稱存在。頸軟，無抵抗，Kernig征(-)，Brudzinski征(-)。余未見異常。2月9日檢查：總蛋白58.2 g·L-1(↓)，白蛋白32.2 g·L-1(↓)，AST 364.9 U·L-1(↑)，ALT 244.7 U·L-1(↑)，膽堿酯酶3760 U·L-1(↓)。2月12日檢查：Na 134.0 mmol·L-1(↓)，Cl 94.0 mmol·L-1(↓)，Ca 2.00 mmol·L-1(↓)，血漿二氧化碳結(jié)合力32.0 mmol·L-1(↑)，AST 224 U·L-1(↑)，ALT 336 U·L-1(↑)，膽堿酯酶3377 U·L-1(↓)，CK 5740 U·L-1(↑)，MB 207.90 ng·mL-1(↑)。頭顱磁共振檢查示：顱腦多發(fā)缺血灶、變性灶、軟化灶。診斷：發(fā)熱原因待查；藥物性發(fā)熱？皮肌炎？成人Still??？藥物性肝損傷；腦梗死(恢復(fù)期)；肺氣腫；腎囊腫；副脾；慢性非萎縮性胃炎；十二指腸球炎。經(jīng)多學(xué)科會診，考慮皮肌炎，完善肌電圖及肌肉活檢，排除肌源性損傷。予甘草酸二銨腸溶膠囊、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、甲氨蝶呤、甲潑尼龍琥珀酸鈉等治療。1個月后患者肌肉疼痛無力等癥狀好轉(zhuǎn)，未訴發(fā)熱及吞咽困難。

2 討論

他汀類藥物相關(guān)性肌病是任何與他汀類藥物相關(guān)的肌肉癥狀(如肌痛、肌無力等)，主要包括肌痛、肌炎、橫紋肌溶解癥[1]，是導(dǎo)致他汀不耐受及患者依從性差的最常見原因。他汀類藥物是誘發(fā)皮肌炎的獨立危險因素，阿托伐他汀引起皮肌炎臨床罕見，國內(nèi)外相關(guān)報道較少，國內(nèi)僅見阿托伐他汀與螺旋霉素合用誘發(fā)皮肌炎1例[2]。阿托伐他汀所致皮肌炎需與橫紋肌溶解癥相鑒別，根據(jù)2015年《中國多發(fā)性肌炎診治共識》[3]，二者均會引起肌酸激酶升高。但橫紋肌溶解癥在誘因解除的情況下，肌酸激酶下降較快，癥狀恢復(fù)也較快。隨著他汀類藥物劑量的增大，肌酶異常和肌病的發(fā)生率增加[4]。患者初始治療即采用高強(qiáng)度他汀(阿托伐他汀鈣40 mg，qd)治療，且未監(jiān)測肝腎功能，服藥3個月后突發(fā)皮疹。停藥后肌痛、關(guān)節(jié)痛等癥狀呈進(jìn)行性加重，轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限3倍，肌酸激酶大于正常上限10倍，呈進(jìn)行性增高?？紤]本次不良反應(yīng)的發(fā)生與阿托伐他汀用量合并用藥及患者腦梗、胃腸病等基礎(chǔ)病史有關(guān)。按照不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[5]評定為“很可能”。他汀相關(guān)性肌病機(jī)制尚未完全明了，與線粒體功能障礙、維生素D缺乏、基因多態(tài)性、肉堿棕櫚酰-2缺乏、鈣信號受損等因素有關(guān)[6]。本例患者合并用藥中氯吡格雷是前藥，經(jīng)CYP2C19活化，與阿托伐他汀均通過CYP酶系代謝，理論上兩者藥動學(xué)存在競爭關(guān)系。臨床可見他汀類與氯吡格雷聯(lián)用發(fā)生不良反應(yīng)的報道[7]，阿托伐他汀鈣與氯吡格雷互相抑制，影響阿托伐他汀轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，導(dǎo)致蓄積，血藥濃度升高，從而對多器官系統(tǒng)產(chǎn)生毒性。臨床醫(yī)師用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者病史，阿托伐他汀鈣起始劑量宜小，用藥期間需監(jiān)測血清肌酸激酶、肝腎功能等相關(guān)指標(biāo)，一旦出現(xiàn)血ALT、AST超過正常上限3倍或肌酸激酶升高超過正常上限5倍，肌痛、肌無力、皮疹等癥狀，應(yīng)及時停藥[4，8]，并對癥治療。本例患者單獨停用阿托伐他汀鈣不能有效改善癥狀，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥治療反應(yīng)較好，為臨床治療提供借鑒。他汀類藥物中，可引起致死性橫紋肌溶解的西立伐他汀已退市，而此類相關(guān)報道最多的是辛伐他汀[9]。有研究認(rèn)為，他汀類藥物中同等劑量條件下，洛伐他汀、辛伐他汀肌毒性較強(qiáng)，而最小的是普伐他汀[10]。親脂性化合物更易滲入肌肉組織，增強(qiáng)肌肉毒性，故辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀等親脂性他汀類藥物比普伐他汀、瑞舒伐他汀和氟伐他汀等親水性他汀更有可能產(chǎn)生肌肉作用[11]。周永剛等[12]采用循證證據(jù)比較他汀的肌肉安全性，認(rèn)為瑞舒伐他汀肌腎毒性最強(qiáng)，橫紋肌溶解風(fēng)險明顯高于其他他汀。此外，他汀類藥物之間藥動學(xué)存在差異，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀是細(xì)胞色素CYP3A4底物，易與CYP3A4抑制劑發(fā)生相互作用，增加肌毒性的發(fā)生[13]。因此，如需繼續(xù)服用降脂藥，可換用肌毒性發(fā)生率較小的親水性他汀類，如普伐他汀，并從小劑量起始，6周內(nèi)復(fù)查血脂、肝腎功能。必要時行他汀類藥物基因檢測，根據(jù)基因型選用品種和劑量。