余恒毅，任秀華，杜艾樺，劉東，王開(kāi)富，陳倩

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室；3.科研處，武漢 430030)

作為藥品注冊(cè)上市的重要依據(jù)，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、可靠與否是決定臨床試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)性的基礎(chǔ)。我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]中明確要求：“臨床試驗(yàn)各方應(yīng)建立相應(yīng)的質(zhì)量保證體系，以保證臨床試驗(yàn)遵守臨床試驗(yàn)方案和相關(guān)法律法規(guī)”，這對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理與控制工作的重要性不言而喻。

經(jīng)過(guò)“開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作”的洗禮[2]，目前我國(guó)的Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)均已建立全方位的管理制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)和仿制藥生物等效性試驗(yàn)的質(zhì)量顯著提高[3]。相比之下，雖然目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)都建立了“三級(jí)質(zhì)量控制”體系[4]，即項(xiàng)目組質(zhì)量控制(一級(jí))、專業(yè)組質(zhì)量控制(二級(jí))、機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量控制(三級(jí))，但在實(shí)際操作過(guò)程中存在諸多問(wèn)題[5]，質(zhì)量控制工作的可行性和質(zhì)量控制效果的有效性難以保障，亦有學(xué)者對(duì)設(shè)立“三級(jí)質(zhì)量控制”體系的必要性產(chǎn)生了質(zhì)疑，并根據(jù)各自實(shí)際情況進(jìn)行調(diào)整[6-7]。

作為“三級(jí)質(zhì)量控制”體系中最為重要的組成部分，國(guó)內(nèi)外關(guān)于Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)室二級(jí)質(zhì)量控制的報(bào)道目前并不多見(jiàn)，缺乏先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)報(bào)道。我院根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)》[8]要求，建立了高效的Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)室二級(jí)質(zhì)量控制系統(tǒng)，在實(shí)踐工作中效果顯著，對(duì)國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)具有借鑒意義和參考價(jià)值?，F(xiàn)從二級(jí)質(zhì)量控制工作的人員配備、開(kāi)展形式、啟動(dòng)程序和階段質(zhì)量控制等四個(gè)方面進(jìn)行介紹。

1 人員配備

質(zhì)量控制員投入的時(shí)間和精力不足是二級(jí)質(zhì)量控制中的常見(jiàn)問(wèn)題，也是二級(jí)質(zhì)量控制流于形式，進(jìn)而無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果的重要原因[7]。我院Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室設(shè)專職二級(jí)質(zhì)量控制員兩名，1名為醫(yī)學(xué)專業(yè)人員，1名為藥學(xué)專業(yè)人員，并根據(jù)專業(yè)背景對(duì)質(zhì)量控制內(nèi)容進(jìn)行劃分，質(zhì)量控制員不參與具體試驗(yàn)操作。其中，醫(yī)學(xué)專業(yè)背景質(zhì)量控制人員主要通過(guò)查閱研究病例，對(duì)知情同意過(guò)程、篩選檢查結(jié)果、入選排除標(biāo)準(zhǔn)、不良事件及合并用藥等醫(yī)學(xué)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行質(zhì)量控制，而藥學(xué)背景質(zhì)量控制人員則主要查看試驗(yàn)過(guò)程記錄文件，對(duì)試驗(yàn)前準(zhǔn)備、試驗(yàn)中涉及的藥品和生物樣本等相關(guān)操作進(jìn)行質(zhì)量控制。

2 開(kāi)展形式

2.1現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制 現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制主要在受試者給藥當(dāng)天進(jìn)行。質(zhì)量控制員對(duì)照試驗(yàn)方案，針對(duì)藥品配制與服用，生物樣本采集、處理、儲(chǔ)存，生命體征測(cè)量，不良反應(yīng)觀察等試驗(yàn)過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)展開(kāi)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制，旨在檢查研究人員是否嚴(yán)格依照試驗(yàn)方案和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行操作，及時(shí)糾正誤差和偏倚。

2.2文件質(zhì)量控制 文件質(zhì)量控制分試驗(yàn)前和試驗(yàn)兩個(gè)階段。試驗(yàn)前階段的文件質(zhì)量控制應(yīng)在受試者簽訂知情同意書(shū)前完成，質(zhì)量控制員檢查研究者文件夾中的文件資料，確保試驗(yàn)物資、試驗(yàn)藥物等準(zhǔn)備工作到位，能夠開(kāi)展試驗(yàn)。試驗(yàn)階段的文件質(zhì)量控制常在試驗(yàn)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)進(jìn)行，如篩選后入組前、每周期結(jié)束后、試驗(yàn)結(jié)束后等，可根據(jù)試驗(yàn)具體情況進(jìn)行調(diào)整。在試驗(yàn)階段，質(zhì)量控制員針對(duì)研究病例和試驗(yàn)原始記錄進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)方案偏離和不規(guī)范、不正確的試驗(yàn)記錄，及時(shí)形成質(zhì)量控制日志并反饋給主要研究者、助理研究者及相關(guān)人員，確保質(zhì)量控制覆蓋試驗(yàn)全程。

3 啟動(dòng)程序

某個(gè)項(xiàng)目二級(jí)質(zhì)量控制工作的啟動(dòng)由主要研究者或助理研究者提出，一般在方案討論會(huì)結(jié)束后、計(jì)劃倫理上會(huì)前1周，通過(guò)電子郵件正式告知質(zhì)量控制員啟動(dòng)對(duì)某個(gè)項(xiàng)目的二級(jí)質(zhì)量控制，并提供試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)等文件。質(zhì)量控制員在收到項(xiàng)目質(zhì)量控制通知及相關(guān)材料后，熟悉試驗(yàn)方案，并根據(jù)試驗(yàn)流程制定質(zhì)量控制計(jì)劃，一般分試驗(yàn)準(zhǔn)備、受試者篩選、入組后試驗(yàn)和試驗(yàn)結(jié)束等四階段開(kāi)展質(zhì)量控制工作。

4 質(zhì)量控制階段及內(nèi)容

4.1試驗(yàn)準(zhǔn)備階段 試驗(yàn)準(zhǔn)備階段質(zhì)量控制需在第一位受試者簽訂知情同意書(shū)之前完成，以文件質(zhì)量控制為主。質(zhì)量控制員針對(duì)項(xiàng)目批件或備案信息，申辦方資質(zhì)，遞交倫理委員會(huì)資料及倫委會(huì)批件，醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)證明文件，Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室儀器設(shè)備檢定校準(zhǔn)證書(shū)，項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)培訓(xùn)記錄，研究人員簡(jiǎn)歷、資質(zhì)及授權(quán)分工，試驗(yàn)藥品物資等文件資料逐一檢查，確保一切準(zhǔn)備工作就緒。

4.2受試者篩選階段 受試者篩選階段質(zhì)量控制需在第一位受試者正式入組后、給藥前完成。知情同意當(dāng)天常開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制，篩選結(jié)束后則以文件質(zhì)量控制為主。質(zhì)量控制員針對(duì)受試者知情同意過(guò)程、篩選過(guò)程和檢查結(jié)果進(jìn)行檢查，確保入組試驗(yàn)的受試者符合全部入選標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)。若篩選人數(shù)較多，應(yīng)先保證在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成對(duì)篩選合格、入組試驗(yàn)受試者的研究病例及相關(guān)檢查的質(zhì)量控制工作，對(duì)于篩選失敗的研究病例及相關(guān)檢查的質(zhì)量控制可稍后完成。

4.3入組后試驗(yàn)階段 入組后試驗(yàn)階段質(zhì)量控制需在受試者給藥當(dāng)天進(jìn)行。給藥當(dāng)天，質(zhì)量控制員主要針對(duì)受試者給藥，生物樣本采集、處理、儲(chǔ)存，生命體征測(cè)量，不良反應(yīng)觀察等環(huán)節(jié)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制，確保研究人員操作的規(guī)范性?，F(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制完成后，質(zhì)量控制員還需對(duì)上一周期的研究病例和試驗(yàn)過(guò)程記錄進(jìn)行文件質(zhì)量控制，旨在發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)過(guò)程中存在的方案偏離及不規(guī)范記錄等情況。

4.4試驗(yàn)結(jié)束階段 試驗(yàn)結(jié)束階段質(zhì)量控制需在最后一位受試者完成試驗(yàn)、項(xiàng)目鎖庫(kù)前完成。質(zhì)量控制員通過(guò)查看研究病例和相關(guān)試驗(yàn)記錄，對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的方案違背、受試者脫落、嚴(yán)重不良事件、合并用藥等特殊情況進(jìn)行文件質(zhì)量控制；通過(guò)查看溫濕度記錄，確保藥品和生物樣本的儲(chǔ)存條件符合方案要求。此外，質(zhì)量控制員需查看總結(jié)報(bào)告，對(duì)整個(gè)項(xiàng)目的質(zhì)量控制情況進(jìn)行總結(jié)，匯總經(jīng)驗(yàn)和不足，并提出改進(jìn)意見(jiàn)。

4.5配套文件 為規(guī)范Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)室二級(jí)質(zhì)量控制工作，我院制定了試驗(yàn)各階段的《質(zhì)量控制項(xiàng)目列表》供質(zhì)量控制員逐項(xiàng)檢查，并將每次檢查內(nèi)容和發(fā)現(xiàn)問(wèn)題記錄于《質(zhì)量控制日志》中，及時(shí)反饋給PI、sub-PI及相關(guān)人員，持續(xù)提升項(xiàng)目質(zhì)量和試驗(yàn)室管理水平。此外，在質(zhì)量控制工作中還形成了對(duì)受試者給藥，生物樣本采集、處理、儲(chǔ)存和生命體征測(cè)量等關(guān)鍵過(guò)程質(zhì)量控制的Excel表格，使質(zhì)量控制工作有記錄、有痕跡，踐行臨床試驗(yàn)“沒(méi)有記錄就沒(méi)有發(fā)生”的理念。

5 討論

大量實(shí)踐證明，單單依靠臨床監(jiān)查員進(jìn)行藥物試驗(yàn)的質(zhì)量管理遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)都建立了涵蓋項(xiàng)目組、試驗(yàn)臨床專業(yè)科室和機(jī)構(gòu)辦公室的“三級(jí)質(zhì)量控制”體系[4]。

對(duì)于項(xiàng)目組質(zhì)量控制，相比于Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室開(kāi)展的項(xiàng)目數(shù)量多、過(guò)程繁瑣、記錄量大，項(xiàng)目組人員開(kāi)展質(zhì)量控制工作的時(shí)間和精力難以保證，且可能受到主觀影響。另一方面，試驗(yàn)前的項(xiàng)目方案及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程培訓(xùn)、試驗(yàn)中的雙人核對(duì)等形式實(shí)際上就是在行使項(xiàng)目組質(zhì)量控制職能，因此筆者認(rèn)為在Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室設(shè)置項(xiàng)目組質(zhì)量控制的必要性有待商榷。

對(duì)于機(jī)構(gòu)辦質(zhì)量控制，目前普遍存在機(jī)構(gòu)辦人員不足和地點(diǎn)限制等客觀因素，難以對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目的具體實(shí)施進(jìn)行有效質(zhì)量控制，要求機(jī)構(gòu)辦對(duì)各專業(yè)承擔(dān)的試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施全程質(zhì)量監(jiān)控的做法不符合客觀規(guī)律，也沒(méi)有實(shí)現(xiàn)對(duì)各級(jí)質(zhì)量控制工作職能的劃分。筆者認(rèn)為，機(jī)構(gòu)辦公室應(yīng)主要通過(guò)召開(kāi)項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)、審核合同、審核倫理批件、協(xié)調(diào)各部門(mén)關(guān)系等形式保證試驗(yàn)工作的順利實(shí)施，同時(shí)督促、檢查、指導(dǎo)一、二級(jí)質(zhì)量控制工作的開(kāi)展。

鑒于二級(jí)質(zhì)量控制既發(fā)生在試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)，質(zhì)量控制員又獨(dú)立于試驗(yàn)項(xiàng)目之外，質(zhì)量控制工作的客觀性、獨(dú)立性和及時(shí)性方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。此外，二級(jí)質(zhì)量控制對(duì)上可以聯(lián)系機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人，對(duì)下可直接與研究人員、臨床研究協(xié)調(diào)員溝通，因此是Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)質(zhì)量控制體系中最為重要的環(huán)節(jié)。雖然不少機(jī)構(gòu)都意識(shí)到了二級(jí)質(zhì)量控制工作的重要性，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究室二級(jí)質(zhì)量控制相關(guān)報(bào)道很少，缺乏具體經(jīng)驗(yàn)方法介紹。據(jù)了解，部分Ⅰ期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)二級(jí)質(zhì)量控制的開(kāi)展往往缺乏計(jì)劃和規(guī)范，多憑借質(zhì)量控制員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，質(zhì)量控制內(nèi)容零散無(wú)序，存在“算總賬”式事后質(zhì)量控制情況，質(zhì)量控制效果難以保證。

我院Ⅰ期臨床藥物試驗(yàn)室構(gòu)建的高效二級(jí)質(zhì)量控制系統(tǒng)使得二級(jí)質(zhì)量控制工作有章可循、有據(jù)可依，保證了質(zhì)量控制工作的客觀性、及時(shí)性、專業(yè)性和有效性，在保障受試者的權(quán)益及安全，遵從試驗(yàn)方案，科學(xué)規(guī)范地實(shí)施試驗(yàn)，保證試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)可靠等方面發(fā)揮了重要作用，目前已完成2019年于我院開(kāi)展的6項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)的二級(jí)質(zhì)量控制工作，獲得了研究者和申辦方的高度認(rèn)可。臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理與控制是一項(xiàng)持續(xù)改進(jìn)的系統(tǒng)工程，面臨著新的變化和挑戰(zhàn)[9-10]。下一階段，我院將構(gòu)建二級(jí)質(zhì)量控制工作與臨床監(jiān)查員項(xiàng)目監(jiān)查、第三方稽查、國(guó)家局核查的聯(lián)動(dòng)機(jī)制，同時(shí)探索利用試驗(yàn)信息化管理系統(tǒng)[11-12]更高效地開(kāi)展質(zhì)量控制工作。