陳本川

(湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司，武漢 430061)

上皮樣肉瘤(epithelioid sarcoma，ES)是一種臨床上比較少見的、極具侵襲性的軟組織肉瘤，約占所有軟組織肉瘤的1%。1970年首次報(bào)道ES的臨床病例。臨床上根據(jù)發(fā)病部位分為 “遠(yuǎn)端型”和“近端型”。遠(yuǎn)端型亦稱為經(jīng)典型，發(fā)病主要位于四肢的末端，以手腕部多見，表現(xiàn)為腫瘤生長緩慢的結(jié)節(jié)或斑塊，如侵犯真皮，可引起潰瘍。進(jìn)展期皮損為線狀排列的潰瘍性結(jié)節(jié)，通常直徑<5 cm，沿血管、神經(jīng)節(jié)及筋膜擴(kuò)散，如累及大神經(jīng)，可出現(xiàn)疼痛、感覺異常，甚至肌肉萎縮。多發(fā)群體為20～40歲的青壯年，女性發(fā)病概率0.01%～0.02%，男性發(fā)病概率0.04%～0.05%。兒童和老年人少見，但任何年齡均可發(fā)病。近端型好發(fā)于頭頸部、盆腔、腹股溝區(qū)、會(huì)陰肛旁區(qū)、外生殖器區(qū)及軀干等，通常為深部多發(fā)軟組織腫塊，體積較大，最大直徑可達(dá)20 cm，發(fā)生于盆腔者常易產(chǎn)生壓迫癥狀。多發(fā)群體為年齡偏大的中壯年男女患者。目前對(duì)上皮樣肉瘤患者尚無特別有效的治療方法，對(duì)其進(jìn)行廣泛切除手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高，尤其是遠(yuǎn)端型上皮樣肉瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。初始診斷后的中位總生存期為30個(gè)月。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者生存期通常不超過一年[1]。治療上皮樣肉瘤首創(chuàng)新藥的制劑穩(wěn)定成分是氫溴酸泰澤司他(tazemetostat hydrobromide)，活性成分是tazemetostat，暫譯名為泰澤司他，其他譯名為他折司他、他澤司他和他托司他等。代號(hào)為EPZ-64381。英文化學(xué)名為N-[(4，6-dimethyl-2-oxo-1，2-dihydropyridin-3-yl)methyl]-5-[ethyl(oxan-4-yl)amino]- 4-methyl-4'-[(morpholin-4-yl)methyl][1，1'-biphenyl]-3-carboxamide，中文化學(xué)名為N-[( 4，6-二甲基-2-羰基-1，2-二氫-3-吡啶基)甲基]-5-[乙基(四氫-2H-4-吡喃基)氨基]-4-甲基-4′-(嗎啉甲基)-[1，1′-二苯基]-3-甲酰胺。泰澤司他是組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)的抑制藥，若EZH2突變或被異常激活而過度表達(dá)，將導(dǎo)致控制細(xì)胞增殖的基因失調(diào)，抑制抑癌基因的轉(zhuǎn)錄活性，引起多種實(shí)體瘤細(xì)胞的迅速生長。在ES患者中，≥90%表現(xiàn)為INI1蛋白表達(dá)缺失。INI1蛋白(又稱hSNF5)，是進(jìn)化保守的“染色體重構(gòu)復(fù)合物”SWI/SNF家族中的成員。這種復(fù)合物在抑癌基因的激活具有重要作用。INI1蛋白的突變和缺失可導(dǎo)致異常的組蛋白甲基化，誘發(fā)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，并且細(xì)胞的增殖會(huì)依賴于EZH2的活性。泰澤司他能夠抑制組蛋白H3賴氨酸27(H3K27)的甲基化，恢復(fù)抑癌基因的表達(dá)。EZH2抑制藥可通過抑制EZH2酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用，用于治療不適合手術(shù)的、轉(zhuǎn)移性或局部晚期ES。氫溴酸泰澤司他是一種高活性、高選擇性的表觀遺傳藥物，于2011年3月，由美國Epizyme生物制藥公司和日本衛(wèi)材(Eisai)株式會(huì)社共同研制發(fā)現(xiàn)的，并合作進(jìn)行全球開發(fā)和商業(yè)化。2015年5月，Epizyme制藥公司從日本衛(wèi)材制藥重新獲得除日本之外的全球開發(fā)權(quán)。若Epizyme公司決定對(duì)亞洲地區(qū)或國家的第三方談判許可授權(quán)，衛(wèi)材公司擁有有限的優(yōu)先權(quán)。2019年5月30日Epizyme公司向美國食品藥品管理局(FDA)遞交氫溴酸泰澤司他片(以下簡稱泰澤司他片)治療ES上市新藥許可申請(qǐng)(new drug application，NDA)，2019年7月25日FDA接受泰澤司他新藥申請(qǐng)，并給予優(yōu)先審評(píng)的地位；2019年12月18日美國FDA腫瘤學(xué)藥物咨詢委員會(huì)(Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC)以全票通過，支持該公司開發(fā)的首創(chuàng)EZH2抑制藥泰澤司他片劑用于治療不適合手術(shù)治療的轉(zhuǎn)移性或局部晚期ES上市。2020年1月23日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)泰澤司他片劑上市，商品名為Tazverik?。這是FDA在全球首次批準(zhǔn)上市治療ES的新藥[2-3]。

1 非臨床藥理毒理學(xué)

1.1致畸、致突變 尚未對(duì)泰澤司他進(jìn)行專屬性的致癌研究，但在T-淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的臨床試驗(yàn)研究中，已報(bào)道泰澤司他有致癌作用。在為期13周的毒性研究中，給幼齡大鼠或成年大鼠喂飼泰澤司他約≥9周，觀察到有T-LBL生成；給藥持續(xù)時(shí)間越長，生成T-LBL的風(fēng)險(xiǎn)越高。泰澤司他無基因毒性，體外細(xì)菌反向突變Ames試驗(yàn)、人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)均為陰性[2-3]。

1.2對(duì)生殖能力的影響 尚未對(duì)泰澤司他進(jìn)行影響動(dòng)物生育能力和早期胚胎發(fā)育的毒性的研究。分別給予大鼠和食蟹猴每日飼泰澤司他，為期4周及13周，對(duì)成年雄性或雌性動(dòng)物的生殖器官無明顯影響[2-3]。

2 臨床藥理毒理學(xué)

2.1作用機(jī)制 泰澤司他是甲基轉(zhuǎn)移酶、果蠅zeste基因增強(qiáng)子人體同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2))編碼的組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histone methyl transferase，HMT)和某種功能增強(qiáng)型EZH2突變體的抑制藥，包括Y646X和A687V.致癌基因。泰澤司他對(duì)果蠅zeste基因增強(qiáng)子人體同源物1(enhancer of zeste homolog 1，EZH1)也有抑制作用，對(duì)EZH1的50%最大抑制濃度(IC50)為392 nmol·L-1，約比抑制EZH2高36倍，相當(dāng)于抑制EZH2活性的2.8%。癌基因EZH2最具特色的功能是催化核心蛋白復(fù)合體2(polycomb repressive complex 2，PRC2)組蛋白H3的第27位賴氨酸(H3K27)的單、二和三甲基化，導(dǎo)致靶基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。人體染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF(Switch/Sucrose NonFermentable)可拮抗核心蛋白復(fù)合體2(PRC2)，調(diào)控某些基因表達(dá)的作用。臨床前某些SWI/SNF復(fù)合物成員功能缺失或障礙的體內(nèi)外模型，如缺失整合酶交互子1(integrase interactor 1，INI1)、SNF5/SMARCB1/BAF47、SMARCA4 和 SMARCA2基因等，可使EZH2的活性或表達(dá)異常，導(dǎo)致對(duì)EZH2的致癌依賴性減弱[2]。

2.2藥效學(xué) 受試者接觸泰澤司他與其療效的應(yīng)答關(guān)系和藥效學(xué)應(yīng)答的時(shí)間過程尚不清楚[2-3]。

2.2.1體內(nèi)外抑制致癌基因EZH2的活性 泰澤司他是致癌基因EZH2的抑制藥，對(duì)野生型EZH2的抑制常數(shù)為2.5 nmol·L-1。而對(duì)EZH1也有抑制作用，其抑制活性僅為EZH2的2.8%。在體外，泰澤司他對(duì)EZH2編碼的組蛋白H3K27的三甲基化有抑制作用，且與濃度呈正相關(guān)，并有抗腫瘤活性。對(duì)各種大鼠異種腫瘤移植模型，包括22號(hào)染色體SMARCB1基因突變的惡性橫紋肌瘤(malignant rhabdoid tumor，MRT)和EZH2基因突變的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)以及SMARCA2和SMARCA4基因缺陷的卵巢高鈣性小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the ovary hypercalcaemic type，SCCOHT)均有抗腫瘤活性[2]。

2.2.2心臟電生理學(xué) 在一項(xiàng)納入38例晚期惡性腫瘤患者的臨床試驗(yàn)中，口服泰澤司他片劑量100～1600 mg，每日2次，約為批準(zhǔn)臨床推薦劑量的0.125～2.0倍，持續(xù)15 d，評(píng)價(jià)經(jīng)心率校正后對(duì)QT間期(QTc)的影響。每天2次，口服泰澤司他片800 mg劑量時(shí)，泰澤司他及其代謝物EPZ-6930對(duì)QTc間期均值的升高無明顯影響(>20 ms)；分別口服泰澤司他片800 mg或 1600 mg，每天2次，QTc間期均值升高及90%置信區(qū)間的上限分別為6.1 ms，90%CI=(8.5 ms)和9.3 ms，90%CI=(12.5 ms)[2-3]。

2.3藥動(dòng)學(xué)[2-3]每日2次，口服泰澤司他片的劑量在200～1600 mg范圍內(nèi)，相當(dāng)于批準(zhǔn)臨床推薦劑量每日2次的0.25～2.0倍，泰澤司他的全身藥物接觸量與劑量呈正相關(guān)。每日2次，口服泰澤司他片800 mg，15 d后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)。血漿藥物濃度峰值(Cmax)與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)為829 ng·mL-1(56%)，血漿藥物濃度曲線下的面積(AUC0-12h)為3340 ng·h·mL-1(49%)。泰澤司他的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與藥物接觸時(shí)間呈正相關(guān)。根據(jù)AUC計(jì)算，泰澤司他蓄積比均值為0.58。

2.3.1吸收 泰澤司他的口服絕對(duì)生物利用度均值約33%。達(dá)到血漿藥物濃度峰值(Cmax)的中位時(shí)間(tmax)為1～2 h。在進(jìn)食高脂高熱餐3360～4200 J(1.0 J=2.4 cal)時(shí)服藥，對(duì)藥物的接觸量無明顯影響。

2.3.2分布 穩(wěn)態(tài)的表觀分布容積(Vss/F)與CV為1230 L(46%)，在體外，泰澤司他與人血漿蛋白的結(jié)合率為88%，血與血漿的比值為0.73。

2.3.3消除 穩(wěn)態(tài)時(shí)，終末端消除半衰期估算均值與CV為3.1 h(14%)，泰澤司他的表觀總清除率(CLss/F)與CV為274 L·h-1(49%)。

2.3.4代謝 在體外，泰澤司他主要被細(xì)胞色素C的CYP3A酶代謝為無活性的代謝物M5(EPZ-6930) 和M3(EPZ006931)， M5 再被CYP3A酶代謝。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性的泰澤司他，經(jīng)12 d 后，回收94%總放射性劑量，其中，15%從尿液回收，79%從糞便回收。

2.3.6特殊人群的藥動(dòng)學(xué) 年齡16～91歲、性別、種族、體質(zhì)量37.3～173 kg 和輕度肝損傷的患者[總膽紅素>1.0～1.5倍正常值上限(upper limits of normal，ULN)]或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>ULN以及包括腎終末期腎病在內(nèi)的腎損傷患者對(duì)泰澤司他藥動(dòng)學(xué)的影響無臨床意義。尚未對(duì)中度及嚴(yán)重肝損傷患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3 臨床試驗(yàn)

3.1臨床試驗(yàn)概況 研發(fā)公司計(jì)劃對(duì)泰澤司他用于治療ES、難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和實(shí)體腫瘤開展22項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，撤銷3項(xiàng)，余19項(xiàng)，納入受試者3322例，其中，Ⅰ期臨床7項(xiàng)，287例；Ⅰ/Ⅱ期臨床3項(xiàng)，583例；Ⅱ期臨床7項(xiàng)，1780例；Ⅲ期臨床2項(xiàng)，672例。其中，用于治療轉(zhuǎn)移性或局部晚期不可手術(shù)切除的ES 5項(xiàng)，撤銷2項(xiàng)，余3項(xiàng)，納入486例受試者，其中，Ⅰ期臨床1項(xiàng)，82例；Ⅱ期臨床1項(xiàng)，250例；Ⅲ期臨床1項(xiàng)，154例。在FDA批準(zhǔn)上市之際，已基本上完成全部臨床試驗(yàn)。研發(fā)公司尚未在報(bào)刊上公開報(bào)道臨床研究詳細(xì)信息，只在公司的簡訊通告、2019年美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)的年會(huì)及向FDA遞交泰澤司他片治療ES新藥上市申請(qǐng)的申報(bào)資料簡略介紹一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)[2-6]。

3.1.1臨床實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) ①受試者篩查時(shí)≥18歲。②東部腫瘤合作組(ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分為0，1或2，若受試者因癱瘓不能行走，但在輪椅上可移動(dòng)，則受試者被認(rèn)為是可行走的，可評(píng)估其體能狀態(tài)。③已提供簽署書面的知情同意書。④預(yù)期壽命>3個(gè)月。⑤罹患ES的惡性腫瘤受試者無可適用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。⑥ES患者在入組研究前6個(gè)月內(nèi)腫瘤已轉(zhuǎn)移或局部晚期已無法進(jìn)行手術(shù)切除治療。⑦A組的受試者僅限于基因INI1陰性或異常的ES患者或帶有EZH2 GOF基因突變的SHANGPIY患者，需在當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室進(jìn)行下列檢測：腫瘤的形態(tài)學(xué)和免疫學(xué)表型與基因INI1陰性腫瘤一致，但不適用于EZH2 GOF突變的實(shí)體瘤，可用免疫組比(immunohistochemistry,IHC)確認(rèn)INI1基因缺失，若IHC不能確認(rèn)或不適用于確認(rèn)INI1基因缺失或突變時(shí)，可用腫瘤分子確認(rèn)雙等位基因INI1缺失或突變和EZH2 GOF突變。⑧入選B組的受試者為能接受強(qiáng)制性腫瘤活檢的ES患者，其組織形態(tài)學(xué)和免疫表型，如CD34、上皮細(xì)胞膜抗原(epithelial cell membrane antigen，EMA)、角蛋白和INI1基因型與ES一致。無法接受服藥前篩選時(shí)的活檢不能入選。⑨入組時(shí)，所有既往的治療，如化療、免疫治療、放療等顯示臨床相關(guān)顯著的毒副反應(yīng)，按照常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)v4.0.3版，需緩解至≤1級(jí)或臨床穩(wěn)定，無顯著不良反應(yīng)。⑩既往使用的抗癌治療，若適宜，符合下列條件可繼續(xù)使用：a.從服細(xì)胞毒性化療藥末次劑量至首次服泰澤司他片，至少需間隔14 d。b.從服亞硝基脲化療藥末次劑量至首次服泰澤司他片，至少需間隔6周。c.非細(xì)胞毒性化療藥，如小分子抑制藥，從服末次劑量至首次服泰澤司他片，至少需間隔14 d。d.單抗：注射任何單抗末次劑量至首次服泰澤司他片，至少需間隔28 d；e.免疫治療藥，如腫瘤疫苗：從注射末次劑量至首次服泰澤司他片，至少需間隔42 d。f.放療：從末次局部放療至首次服泰澤司他片，至少間隔14 d；從立體定向放射外科手術(shù)開始至首次服泰澤司他片，至少間隔21 d；從顱脊部或≥50%骨盆開始全身照射治療，至首次服泰澤司他片，至少間隔12周。g.大劑量自體造血細(xì)胞輸注治療：從末次注射至首次服泰澤司他片，至少間隔60 d。h.造血生長因子：從末次注射至首次服泰澤司他片，至少間隔14 d。進(jìn)入研究時(shí)需要有足夠的腫瘤組織(載玻片或腫瘤塊)，用于IHC和(或)細(xì)胞遺傳學(xué)及熒光原位雜交試驗(yàn)和(或)DNA突變分析的驗(yàn)證性檢測。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)v.1.1版對(duì)實(shí)體腫瘤或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)腫瘤(RANO)有可測量的病變。有足夠的血液學(xué)(骨髓和凝血因子)和肝腎功能，其定義為：血紅蛋白≥90 mg·L-1，血小板計(jì)數(shù)≥100×109·L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)(absolute neutrophil count，ANC)≥1.0×109·L-1，凝血因子：凝血活酶時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)與凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)的比值INR/PT <1.5倍ULN，部分凝血活酶時(shí)間(partial thromboplastin time，PTT)>1.5倍ULN；腎功能的血清肌酐值≤1.5倍ULN；肝功能的總膽紅素<1.5倍ULN(亦可通過結(jié)合膽紅素或總膽紅素確定合格性)；AST和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<3倍ULN。僅患CNS腫瘤的受試者，癲發(fā)作須穩(wěn)定，不增加頻率或癥狀惡化，并在首次服泰澤司他片前至少21 d服抗癲藥。受試者在入組前可服糖皮質(zhì)激素，穩(wěn)定劑量或逐漸減量，以控制CNS癥狀。射血縮短率>27%或射血分?jǐn)?shù)≥50%，并經(jīng)超聲心動(dòng)圖(echocardiogram，ECHO)或多門控采集(multi-gated acquisition，MUGA)掃描圖和紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)確定為心臟病≤2級(jí)。經(jīng)費(fèi)氏公式校正的QT間期(QTcF) ≤480 ms。有生育潛力的女性受試者，在篩查期及計(jì)劃服首次泰澤司他片前14 d內(nèi)，β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)孕檢必須為陰性，尿檢或血檢均可，若尿檢為陽性，需測血檢；從篩查開始至服末次泰澤司他片后30 d，必須采用有效的避孕措施，其男性伴侶必須使用安全套；若符合受試者通常的生活方式，可實(shí)施真正的禁欲或其男性伴侶切除輸精管。其女性伴侶有生育潛力的男性受試者必須切除輸精管，或從服首劑泰澤司他片起至末次劑量后30 d必須同意使用安全套或其女性伴侶無生育能力[3-6]。

3.1.2臨床實(shí)驗(yàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①此前曾接觸過泰澤司他或其他果蠅zeste基因增強(qiáng)子人體同源物2(EZH2)的抑制藥。②曾參與另一項(xiàng)介入性臨床研究，并在計(jì)劃首次服泰澤司他片前30 d或5個(gè)半衰期(以時(shí)間較長者為準(zhǔn))內(nèi)接受研究藥物。③已知有活動(dòng)性CNS腫瘤或原發(fā)性顱外腫瘤的任何軟腦膜轉(zhuǎn)移(接受過腦轉(zhuǎn)移治療的受試者可入選，前提是病情穩(wěn)定)，在首次服研究藥物前4周的影像學(xué)檢查無進(jìn)展的證據(jù)，任何神經(jīng)癥狀已穩(wěn)定，無新的或擴(kuò)大的腦轉(zhuǎn)移證據(jù)，且在首次服用研究藥物前至少7 d服用穩(wěn)定的或逐漸減少劑量的類固醇。④受試者曾罹患研究指定的惡性腫瘤之外的其他惡性腫瘤，除非5年無病情復(fù)發(fā)，或已完全切除的非黑色素瘤皮膚癌或成功治療的原位癌病史者符合入選條件。⑤入組前3周內(nèi)做過大手術(shù)。但允許進(jìn)行顱外位中心靜脈導(dǎo)管放置的輕微活檢，分流翻修等小手術(shù)。⑥根據(jù)CTCAE v.5.0版，受試者有血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥或3級(jí)以上貧血或任何既往骨髓惡性腫瘤病史，包括MDS。在細(xì)胞遺傳學(xué)檢測和DNA測序中發(fā)現(xiàn)與MDS相關(guān)異常，如，del 5q、chr 7ABN和MPN(JAK2 V617F)。⑦既往有T-LBL或急性T淋巴細(xì)胞白血病(acute T-lymphoblastic leukemia，T-ALL)病史。⑧不愿意將葡萄柚汁、塞維利亞橙子和葡萄柚排除在飲食之外，從注冊(cè)登記至研究期間也不愿意將含有這些水果的所有食物排除在外。⑨計(jì)劃服首劑泰澤司他片前6個(gè)月內(nèi)有心血管損傷、充血性心衰病史，美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心臟病>Ⅱ級(jí)、無法控制的動(dòng)脈高血壓、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死或卒中和需要藥物治療的室性心律失常。⑩目前正在服用任何違禁藥物。有活動(dòng)性感染需要全身治療。受試者有先天性免疫缺陷病史，包括感染人類免疫缺陷病毒病史。已知有活動(dòng)性乙肝病毒(HBV)或丙肝病毒(HCV)感染，若受試者有HBV或HCV感染史，但ALT正常，且HBV DNA或HCV RNA低于檢測限量可入選。受試者入組前2周內(nèi)有靜脈血栓形成癥狀；若入組前2周有深靜脈血栓形成病史，但正在接受小分子肝素抗凝治療者可入選。原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移性疾病的CNS受損受試者，在開始研究藥物或已知出血體質(zhì)者，在使用抗血小板或抗血栓藥治療后14 d內(nèi)，有任何活動(dòng)性出血點(diǎn)或新的腫瘤內(nèi)出血超過篩查時(shí)磁共振成像(MRI)臨界值的大小。已知對(duì)泰澤司他片或EZH2的其他抑制藥任何成分過敏者。不能口服藥片，或有吸收不良綜合征或任何無法控制的胃腸道疾病(如惡心、腹瀉或嘔吐)，限制其遵守研究要求。患有不受控制的并發(fā)疾病，包括但不限于不受控制的感染或精神疾病，限制其遵守研究的要求。有生育潛力女性受試者，處于妊娠或哺乳期。男性受試者從研究開始至服泰澤司他片末次劑量后至少30 d不愿意遵守避孕標(biāo)準(zhǔn)[3-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標(biāo) ①客觀應(yīng)答率(objective response rate，ORR) 采用疾病相應(yīng)的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算受試者的ORR。 時(shí)限為24個(gè)月，每8周評(píng)估一次。②無疾病進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)，時(shí)限為16周的治療期。其定義為在16周評(píng)估受試者完全應(yīng)答率(complete response rate，CR)、部分應(yīng)答率(partial response rate，PR)或病情穩(wěn)定(stable disease，SD)的病例數(shù)。③針對(duì)B組，評(píng)估泰澤司他片激發(fā)腫瘤免疫的療效，時(shí)限為至研究完成，平均約2年[3-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標(biāo) ①A組和B組受試者的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間，受試者在口服泰澤司他片800 mg，每天2次后CR和PR，時(shí)限為為24個(gè)月，每8周評(píng)估一次。②A組ES患者和B組強(qiáng)制性活檢的ES患者在口服泰澤司他片800 mg，每天2次后的疾病控制率(disease control rate，DCR)時(shí)限為32周，評(píng)估確診為CR、PR或SD的受試者人數(shù)。③受試者的無疾病生存期(PFS)，時(shí)限為治療的24，32和56周。其定義為服首次劑量至至首次記錄的疾病進(jìn)展或任何原因死亡的時(shí)間間隔。④每個(gè)試驗(yàn)組受試者的總生存期(overall survival，OS)，時(shí)限為治療的24，32和56周。其定義為從服首次劑量至因任何原因死亡的時(shí)間間隔。⑤突發(fā)性不良事件的發(fā)生率，時(shí)限為服首次劑量至末次劑量后30 d。⑥受試者血漿中泰澤司他及其代謝物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，時(shí)限為服藥第1天和第15天及第29天、第43天和第57天。⑦評(píng)估泰澤司他片對(duì)治療腫瘤的療效，時(shí)限為第8周，并用IHC評(píng)估服藥后組蛋白H3賴氨酸27(H3K27)的變化[3-6]。

3.2臨床試驗(yàn)一 研究代號(hào)為EZH-202，臨床編號(hào)NCT02601950 是一項(xiàng)多中心，開放標(biāo)簽，無對(duì)照的單一試驗(yàn)組的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究，納入106例經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)癌癥已轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展不可手術(shù)切除的ES患者。其中，A組(n=62)為未活檢的患者，B組(n=44)為篩查時(shí)進(jìn)行強(qiáng)制性腫瘤活檢的患者[3-6]。

3.2.1患者人口學(xué)與疾病基線特征 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=62)，B組(n=44)。女性患者分別為23例(37.1%)和18例(40.9%)。年齡均值與標(biāo)準(zhǔn)差(SD)為37歲(15%)和38歲(13%) 。美國ECOG體能狀態(tài)評(píng)分： 0分為36例(58.1%)和28例(63.6%)；1分為21例(33.9%)和14例(31.8%)；2分為5例(8.1%)和2例(4.5%)。ES亞型：未收集為0%和44例(100%)；常規(guī)遠(yuǎn)端型為31例(50.0%)和0%；缺失型為4例(6.5%)和0%；近端型為27例(43.5%)和0%。診斷時(shí)的疾病發(fā)展階段：I/II期為9例(14.5%)和11例(25.0%) ；Ⅲ/Ⅳ期為44例(71.0%)和31例(70.5%)；未知為9例(14.5%)和2例(4.5%)。既往治療的方案數(shù)：未經(jīng)治療為24例(38.7%)和20例(45.4%)；一種以上治療方案38例(61.3%)和24例(54.5%) 。前期治療的常用藥物：鹽酸多柔比星注射液為28例(45.2%)和19例(43.2%)；注射用異環(huán)磷酰胺為26例(41.9%)和18例(40.9%) ；注射用鹽酸吉西他濱為15例(24.2%)和7例(15.9%)；培唑帕尼片為12例(19.4%)和8例(18.2%)；多西他賽注射液為13例(21.0%)和6例(13.6%)。疾病進(jìn)展持續(xù)時(shí)間與SD為2.2個(gè)月(2.6%)和1.7個(gè)月(1.2%)。腫瘤的部位：軟組織為2 1例(33.9%)和17例(38.6%)；其他部位為41例(66.1%)和27例(61.4%)。

3.2.2臨床療效評(píng)價(jià)主要觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=62)，B組(n=44)。 ORR分別為9例(14.5%)，95%CI=(7%，26%)和5例(11.4%)，95%CI=(4%，25%)。CR為1例(1.6%)和1例(2.3%)；PR為8例(12.9%)和4例(9.1%)

3.2.3臨床療效評(píng)價(jià)次要與其他觀察指標(biāo) 可評(píng)價(jià)的病例數(shù)：A組(n=62)，B組(n=44)。應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)的范圍，分別為(4～24+)個(gè)月和(3.5，18.2+)個(gè)月；應(yīng)答持續(xù)中位時(shí)間為未達(dá)到(not reached，NR)，范圍(34.1周，NR)和NR?？偵嫫谥形粫r(shí)間為82.4周，95%CI=(47.4，NR)周和NR。應(yīng)答持續(xù)時(shí)間≥3個(gè)月，為9例(14.5%)和5例(11.4%)；≥6個(gè)月為6例(9.7%)和3例(6.5%)；≥9個(gè)月，為4例(6.5%)和3例(6.8%)；≥12個(gè)月為3例(4.8%)和1例(2.3%)。A1組未經(jīng)治療的病例(n=24)，A2組復(fù)發(fā)或難治性病例(n=38)，ORR分別為6例(25.0%)和3例(7.9%)；中位DOR為41.1周，范圍(34.1周，NR)和NR(40.1周，NR)。DCR 10例(41.7%)，95%CI=(22.1，63.4)%和6例(15.8%)，95%CI=(6.0，31.3)%。總生存期中位時(shí)間為NR和47.4周，95%CI=(29.0，68.1)周。

3.2.4臨床試驗(yàn)的小結(jié) 經(jīng)泰澤司他片治療后，取得有臨床意義的、持久的應(yīng)答，并且安全性和耐受性良好。62例ES患者中， 24例為初治患者，38例為復(fù)發(fā)性或難治性患者。所有患者的ORR為9例(14.5%)，中位OS達(dá)到了82.4周，中位無進(jìn)展生存期達(dá)23.7周，DCR為26%、中位OS為82.4周，13例(21.0%)PFS超過1年。初治患者中的ORR為6例(25.0%)，中位DOR為41.1周，DCR 10例(41.7%)，中位OS尚未達(dá)到；復(fù)發(fā)和(或)難治性患者中的ORR為3例(7.9%)、DOR尚未達(dá)到、DCR為6例(15.8%)、中位OS為47.4個(gè)月。

4 不良反應(yīng)概況

FDA根據(jù)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的初步研究結(jié)果加速批準(zhǔn)泰澤司他片上市，研發(fā)公司尚未詳細(xì)報(bào)道試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果，有關(guān)研究過程所出現(xiàn)的不良反應(yīng)僅在新藥上市申請(qǐng)資料簡略提及[3-6]。

4.1臨床試驗(yàn)一 研究代號(hào)為EZH-202，臨床編號(hào)NCT02601950 是一項(xiàng)多中心，開放標(biāo)簽，無對(duì)照的單一試驗(yàn)組的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)研究，納入62例經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)癌癥已轉(zhuǎn)移或局部進(jìn)展不可手術(shù)切除的ES患者。實(shí)驗(yàn)研究出現(xiàn)的的不良反應(yīng)事件可評(píng)價(jià)的病例數(shù)為62例。其中，27例(43.5%)患者接觸泰澤司他片的時(shí)間達(dá)6個(gè)月，15例(24.2%)超過1年。23例(37.1%)患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，1例(1.6%)因不良反應(yīng)永久終止用藥； 21例(33.9%)患者需暫停服藥；1例(1.6%)需減少服藥劑量。出現(xiàn)≥10%不良反應(yīng)，按所有級(jí)別和3～4級(jí)分別列舉如下：包括腫瘤痛，四肢痛，非心臟性胸痛，腰痛，背痛，關(guān)節(jié)痛，骨痛，癌癥痛，肌肉骨骼痛，肌痛，頸痛等所有的疼痛為32例(51.6%)和4例(6.5%)；疲乏為29例(46.8%)和1例(1.6%)；惡心為 22例(35.5%)和0%；嘔吐為15例(24.2%)和0%；便秘為13例(21.0%)和0%；腹瀉為10例(16.1%)和0%；腹痛為8例(12.9%)和1例(1.6%)；食欲下降為16例(25.8%)和3例(4.8%)；咳嗽為11例(17.7%)和0%；消化不良為10例(16.1%)和3例(4.8%)；出血為11例(17.7%)和3例(4.8%)；頭疼為11例(17.7%)和0%；貧血為10例(16.1%)和8例(12.9%)；體質(zhì)量增加為10例(16.1%)和4例(6.5%)?！?0%實(shí)驗(yàn)室檢測異常，按所有級(jí)別和3～4級(jí)分別列舉如下：血紅蛋白下降為30例(48.4%)和9例(14.5%)；淋巴細(xì)胞下降為22例(35.5%)和8例(12.9%)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)下降為12例(19.4%)和0%；三酰甘油增加為22例(35.5%)和2例(3.2%)；血糖升高為20例(32.3%)和1例(1.6%)；鈉離子下降為19例(30.6%)和1例(1.6%)；磷酸鹽下降為17例(27.4%)和1例(1.6%)；白蛋白下降為14例(22.6%)和0%；堿性磷酸酶升高為14例(22.6%)和1例(1.6%)；鉀離子降低為12例(19.4%)和1例(1.6%)；AST升高為11例(17.7%)和2例(3.2%)；鈣離子下降為10例(16.1%)和0%；血糖下降為10例(16.1%)和0%；部分凝血活酶時(shí)間延長為9例(14.5%)和 3例(4.8%)；ALT升高為9例(14.5%)和2例(3.2%)；肌酸酐升高為7例(11.3%)和0%；鉀離子升高為7例(11.3%)和0%[3-6]。

5 適應(yīng)證

氫溴酸泰澤司他片適用于治療成人和≥16歲兒童患有轉(zhuǎn)移性或局部晚期，不適合手術(shù)完全切除的ES患者。此適應(yīng)證是根據(jù)一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的總應(yīng)答率和應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間而加速批準(zhǔn)的。該適應(yīng)證的持續(xù)批準(zhǔn)取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述[2-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 劑型為速釋片，每片含有效成分泰澤司他堿基200 mg，相當(dāng)于穩(wěn)定成分泰澤司他氫溴酸鹽228 mg。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 口服泰澤司他片800 mg，每天2次，是否與食物同服均可。連續(xù)服藥，直至疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性反應(yīng)。必須整片吞服，若當(dāng)天丟失一次劑量或服藥發(fā)生嘔吐，不可追加服用額外的劑量，需按下一次服藥的時(shí)間表繼續(xù)服藥[2-3]。

6.2.2因不良反應(yīng)調(diào)整劑量 第1次因不良反應(yīng)調(diào)整劑量為口服泰澤司他片600 mg，每天2次；第2次調(diào)整劑量為口服泰澤司他片400 mg，每天2次；若不能耐受每天2次，口服泰澤司他片400 mg，將永久終止用藥。

6.2.3出現(xiàn)下列不良反應(yīng)調(diào)整劑量 ①中性粒細(xì)胞減少癥：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109·L-1，暫停服藥，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1×109·L-1或基線。第1次出現(xiàn)時(shí)，在同一劑量恢復(fù)治療；第2次和第3次出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)減少劑量再恢復(fù)治療；第四次出現(xiàn)后永久停止用藥。

②血小板減少癥：血小板計(jì)數(shù)<50×109·L-1，暫停服藥，直至血小板計(jì)數(shù)≥75×109·L-1或基線。第1次和第2次出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)減少劑量再恢復(fù)治療；第3次出現(xiàn)后永久停止。

③貧血：血紅蛋白<80 g·L-1，暫停服藥，直至改善至1級(jí)或基線，在同一級(jí)劑量或減少劑量恢復(fù)治療。

④其他不良反應(yīng)：3級(jí)不良反應(yīng)，暫停服藥，直至改善至1級(jí)或基線；首次或第2次發(fā)生，減少劑量恢復(fù)治療；第3 次發(fā)生，永久停止用藥。4級(jí)不良反應(yīng)，暫停服藥，直至改善至1級(jí)或基線；首次發(fā)生減少劑量恢復(fù)治療；第2 次發(fā)生，永久停止用藥。

6.2.3藥物相互作用需調(diào)整劑量 ①與強(qiáng)度或中度CYP3A酶抑制藥聯(lián)用：泰澤司他片應(yīng)避免與強(qiáng)度或中度CYP3A酶抑制藥聯(lián)用，若不可避免時(shí)，可減少泰澤司他片的服藥劑量；或在停服中度CYP3A抑制藥3個(gè)消除半衰期之后，再恢復(fù)服用泰澤司他片的治療。

②與中度CYP3A酶抑制藥聯(lián)用減少泰澤司他片服藥劑量：a.當(dāng)前的劑量為800 mg，每日2次，調(diào)整為400 mg，每日2次；b.當(dāng)前的劑量為600 mg，每日2次，調(diào)整為首劑400 mg，第2劑200 mg；c.當(dāng)前的劑量為400 mg，每日2次，調(diào)整為200 mg，每日2次[2-3]。

7 用藥注意事項(xiàng)與警示

7.1繼發(fā)性惡性腫瘤 經(jīng)泰澤司他片治療后，增加了發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)納入668例ES患者的臨床試驗(yàn)中，口服泰澤司他片800 mg，每天2次，有4例(0.6%)患者出現(xiàn)MDS或AML。1例(0.1%)小兒患者發(fā)生T-LBL。

7.2胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 根據(jù)動(dòng)物研究的結(jié)果及泰澤司他的作用機(jī)制，給妊娠婦女服用泰澤司他片時(shí)會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。尚無給予妊娠婦女服用泰澤司他片出現(xiàn)與藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的信息。孕大鼠和孕兔在器官形成期喂飼泰澤司他，其藥物的接觸量按AUC估算，相當(dāng)于人用臨床推薦劑量的1.5倍，出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常，發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)。建議有生育潛力的婦女，在治療期間及服末次劑量后6個(gè)月，必須采取有效的避孕措施。男性患者與有生育潛力的女性伴侶，在治療期間及服末次劑量后3個(gè)月，也必須采取有效的避孕措施。

7.3哺乳期婦女用藥 目前尚無人與動(dòng)物的乳汁中存在有泰澤司他的數(shù)據(jù)，也無關(guān)于母乳喂養(yǎng)嬰兒或?qū)θ橹a(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。因母乳喂養(yǎng)嬰兒可能出現(xiàn)泰澤司他片的嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女在治療期間和服末次劑量后1周內(nèi)不要用母乳喂養(yǎng)。

7.4兒科用藥 泰澤司他片治療≥16歲青少年的轉(zhuǎn)移性或局部晚期ES的安全性和有效性已得到證實(shí)。對(duì)成人(包括3例16歲的青少年患者)進(jìn)行適當(dāng)和充分的對(duì)照研究，證明泰澤司他片可用于此適應(yīng)證。但<16歲的兒科患者對(duì)泰澤司他片的安全性和有效性尚未進(jìn)行評(píng)估，暫不推薦用藥。幼畜動(dòng)物的毒性數(shù)據(jù)表明，對(duì)13周齡大鼠幼畜進(jìn)行毒性研究，從產(chǎn)后第7天至第97天(類似于新生幼鼠至成年大鼠，喂飼泰澤司他≥50 mg·kg-1，相當(dāng)于臨床推薦劑量的2.8倍，出現(xiàn)T-LBL；喂飼劑量≥100 mg·kg-1，相當(dāng)于臨床推薦劑量的10倍，使大鼠骨小梁畸形增加；劑量≥50 mg·kg-1，相當(dāng)于成年患者的臨床推薦劑量，大鼠出現(xiàn)體質(zhì)量增加及雄大鼠睪丸腫脹。

7.5老年患者用藥 泰澤司他片的臨床試驗(yàn)研究沒有包括足夠數(shù)量年齡≥65歲老年ES患者，以確定是否與較年輕患者的差異。

7.6腎損傷患者用藥 對(duì)于輕度至重度腎損傷患者或終末期腎病患者無需調(diào)整泰澤司他片的服藥劑量。

7.7肝損傷患者用藥 輕度肝損傷患者(總膽紅素>1.0～1.5倍ULN或AST>ULN)無需調(diào)整泰澤司他片的服藥劑量。尚未對(duì)中度肝損傷患者(總膽紅素>1.5～3.0倍ULN)或嚴(yán)重肝損傷患者(總膽紅素>3.0倍ULN)進(jìn)行研究[2-3]。

8 知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀態(tài)與國內(nèi)外研究進(jìn)展

美國FDA給予研發(fā)公司氫溴酸泰澤司他片排他性保護(hù)期至2025年1月23日期滿。研發(fā)公司申請(qǐng)3份美國專利US9394283、US9872862和US10245269，保護(hù)泰澤司他氫溴酸鹽品種化合物，均已授權(quán)，專利期至2032年4月13日期滿，相應(yīng)的中國專利CN104603130已授權(quán)，專利期至2032年4月11日期滿，分案申請(qǐng)的中國專利CN108358899尚在實(shí)審中。研發(fā)公司申請(qǐng)7份美國專利US8410088、US9090562、US9522152、US9549931、US9855275、US10155002和US10420775保護(hù)泰澤司他游離堿中間體的化合物專利，均已授權(quán)，專利期至2032年4月13日期滿，相應(yīng)的中國專利CN104080769，也已授權(quán)，專利期至2032年4月13日期滿，分案申請(qǐng)的專利CN107311921尚在實(shí)審中。研發(fā)公司申請(qǐng)一份美國專利，US9889138，保護(hù)氫溴酸泰澤司他片治療多種癌癥的適應(yīng)證專利，已授權(quán)，專利至2035年10月16日期滿，相應(yīng)的中國專利CN106794177尚在實(shí)審中。筆者尚未查閱到研發(fā)公司向國家藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)進(jìn)口注冊(cè)證的信息。