鄒弋華 綜述 費(fèi)萍，趙培泉 審校

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科，上海 200092)

玻璃體腔注射(intravitreal injections，IVI)自從1911年被Ohm作為向眼內(nèi)注入氣體修復(fù)視網(wǎng)膜脫離的方法開(kāi)始[1]，逐漸成為玻璃體內(nèi)注射各種藥物的途徑，故也稱為玻璃體腔注藥術(shù)。如今，IVI已可用于眼科各種視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜疾病的治療，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)、視網(wǎng)膜中央及分支靜脈阻塞(central/branch retinal vein occlusions，C/BRVO)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)等等。據(jù)美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Medicare Database)顯示，2000年美國(guó)IVI總次數(shù)為2 922次，但隨著抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-vascular endothelial growth factor，抗VEGF)藥物應(yīng)用，到2014年已經(jīng)上升2 619 950次[2]。近幾年來(lái)，隨著我國(guó)IVI操作規(guī)模越來(lái)越龐大，IVI技術(shù)規(guī)范也受到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的關(guān)注[3-4]。

誠(chéng)然，IVI具有適用范圍廣、創(chuàng)口小、局部藥物濃度高等諸多優(yōu)點(diǎn)，但是患者術(shù)后可能發(fā)生眼部疼痛、結(jié)膜下出血、高眼壓、視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎(endophthalmitis，EO)等多種潛在并發(fā)癥。除用于治療感染性EO的IVI術(shù)外，IVI后EO可分為非感染性和感染性兩大類。據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，IVI后EO的發(fā)病率為0.02%～1.9%，臨床上以感染性EO更為常見(jiàn)，其臨床診斷主要依據(jù)患者具有眼痛、視力下降、玻璃體炎，可伴前房積膿、前節(jié)粘連等表現(xiàn)。房水或玻璃體培養(yǎng)陽(yáng)性可確診為感染性眼內(nèi)炎，但也存在培養(yǎng)陰性的感染性EO，造成與非感染性EO的鑒別困難[6]。EO若沒(méi)有及時(shí)處理，可能導(dǎo)致患者視力受損，眼球萎縮等嚴(yán)重后果[7]。因此，本文將對(duì)國(guó)外除了用于治療感染性EO以外的IVI后EO的預(yù)防現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述，以幫助臨床醫(yī)生更好地了解IVI，減少EO的發(fā)生。

1 IVI術(shù)前相關(guān)因素

1.1 一般情況

IVI治療沒(méi)有年齡、性別、基礎(chǔ)健康狀況等絕對(duì)禁忌。2012年英國(guó)一項(xiàng)針對(duì)濕性AMD抗VEGF藥物注射治療的前瞻性病例對(duì)照研究[8]中，IVI后EO發(fā)病率為0.025%，其中感染性EO發(fā)病率為0.015%，主要致病菌為革蘭陽(yáng)性細(xì)菌(92.8%)，包括凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌等菌屬。該研究表明，性別、眼別、糖尿病、免疫抑制等因素與IVI后感染性EO的發(fā)病率沒(méi)有顯著相關(guān)性，而瞼緣炎是其發(fā)病率增加的一個(gè)相關(guān)因素。此外，Borkar等[9]一項(xiàng)回顧性研究中，新生血管性AMD患者和DME患者IVI后可疑感染性EO發(fā)病率分別為0.033%和0.019%，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yannuzzi等[10]報(bào)道39例IVI后培養(yǎng)陽(yáng)性的感染性EO中，85%為AMD患者，DME，RVO等其他疾病患者的EO發(fā)病率普遍較低，無(wú)法從統(tǒng)計(jì)學(xué)上得出差異性。正因EO發(fā)病率低，不同疾病及不同術(shù)眼狀態(tài)下IVI后的EO發(fā)病率尚缺乏大型流行病學(xué)研究證據(jù)報(bào)道。

1.2 單/雙眼治療

目前，IVI可單眼或雙眼同時(shí)治療。一項(xiàng)納入9 798例抗VEGF藥物IVI治療的回顧性研究[11]顯示：雙眼同時(shí)IVI治療的情況下，感染性EO發(fā)病率為0.01%，非感染性EO發(fā)病率為0.02%，研究者認(rèn)為其風(fēng)險(xiǎn)較低的原因可能是每只眼IVI操作時(shí)均符合嚴(yán)格無(wú)菌原則。此外，Borkar等[9]的研究顯示101 932次IVI后(全部為雙眼同時(shí)治療)共有28例(0.027%)單眼可疑感染性EO發(fā)生，發(fā)病率介于文獻(xiàn)報(bào)道的單眼注射治療EO發(fā)病率范圍之內(nèi)，故研究者認(rèn)為雙眼同時(shí)IVI治療和單眼IVI治療一樣具有較好的安全性。

1.3 注射藥物類型及次數(shù)

美國(guó)一家大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)在387 714次抗VEGF注射中，臨床診斷為IVI后EO(未明確是感染性/非感染性)的發(fā)病率為0.02%，而在18 666次皮質(zhì)類固醇注射中，EO發(fā)病率為0.13%，后者發(fā)生EO的風(fēng)險(xiǎn)是前者的6倍之多，其原因推測(cè)與藥物性免疫抑制等因素有關(guān)[12]。Yannuzzi等[10]的回顧性研究顯示：玻璃體腔注射貝伐單抗(intravitreal bevacizumab，IVB)、雷珠單抗(intravitreal ranibizumab，IVR)、阿柏西普(intravitreal aflibercept，IVA)后可疑感染性EO發(fā)病率分別為0.011%，0.016%，0.014%，三者并無(wú)顯著差異[10]。美國(guó)FRB!項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)顯示：不同抗VEGF藥物治療后感染性EO發(fā)病率無(wú)明顯差異，非感染性EO發(fā)病率IVB組較IVR，IVA組均顯著增加，IVR組與IVA組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究同時(shí)報(bào)道第10，20，30，40，50，60次IVT治療時(shí)感染性EO累積發(fā)病率逐漸增加，但連續(xù)兩次注射之間感染性EO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有顯著增加，這提示IVI后EO發(fā)病率與治療總次數(shù)是線性相關(guān)的，但并非指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)[13]。

1.4 注射藥物劑量

2005年一項(xiàng)關(guān)于單次注射雷珠單抗治療新生血管型AMD的前瞻性研究[14]發(fā)現(xiàn)：患者對(duì)雷珠單抗的單次最大耐受劑量為0.5，1 mg劑量可能導(dǎo)致發(fā)生非感染性EO的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，藥物劑量有嚴(yán)格的規(guī)范要求，超劑量給藥不一定能提升治療效果，反而可能導(dǎo)致不必要的眼內(nèi)炎發(fā)生。

2 IVI術(shù)中相關(guān)因素

2.1 操作環(huán)境

在國(guó)外，IVI可以在手術(shù)室、診室、治療室等環(huán)境下進(jìn)行操作。研究[15]報(bào)道在層流手術(shù)室里進(jìn)行的IVI，術(shù)后可疑感染性EO發(fā)病率為0.0074%(10/134 701)。澳大利亞一項(xiàng)研究[16]回顧性分析了8 873次在手術(shù)室進(jìn)行的IVI，發(fā)現(xiàn)感染性EO發(fā)病率為0，12 249例在診室里的IVI，感染性EO發(fā)病率為0.024%，兩組發(fā)病率有顯著差異。丹麥一項(xiàng)回顧性研究[17]納入20 293例在手術(shù)室進(jìn)行IVI的病例，術(shù)中嚴(yán)格按無(wú)菌原則進(jìn)行操作，無(wú)1例臨床可疑EO發(fā)生。目前，不同地區(qū)國(guó)家的眼科醫(yī)生進(jìn)行IVI操作的環(huán)境各有不同，國(guó)外共識(shí)也認(rèn)為操作環(huán)境(手術(shù)室或診室等)本身對(duì)IVI后EO發(fā)病率并無(wú)顯著影響[4]。

2.2 佩戴口罩

曾有研究報(bào)道在模擬IVI試驗(yàn)中戴上口罩或保持沉默對(duì)減少培養(yǎng)皿細(xì)菌感染有顯著作用[18]。美國(guó)一篇納入105 536次IVI的Meta分析發(fā)現(xiàn)與眼內(nèi)手術(shù)后感染性EO相比，IVI后鏈球菌所致EO的比例要高得多(30%vs9%)，推測(cè)其原因可能與唾液污染操作部位有關(guān)[19]。因此，目前國(guó)外指南一般推薦IVI術(shù)中醫(yī)生佩戴口罩和減少說(shuō)話以降低EO發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[4]。

2.3 開(kāi)瞼器使用

EO和使用開(kāi)瞼器的關(guān)系最早在VISION研究中被提及，12例可疑感染性EO中有9例與操作不規(guī)范相關(guān)，包括沒(méi)有使用開(kāi)瞼器。原因與患者在IVI治療時(shí)會(huì)不自覺(jué)閉眼，眼瞼皮膚未充分消毒，從而污染注射部位及針頭有關(guān)[20]。2011年美國(guó)Wills眼科中心一項(xiàng)大型病例對(duì)照研究[21]發(fā)現(xiàn)：使用開(kāi)瞼器、結(jié)膜移位、注射部位、抗VEGF藥物類型等與可疑感染性EO的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有關(guān)聯(lián)，培養(yǎng)陽(yáng)性和陰性的感染性EO也不能完全通過(guò)眼痛、玻璃體炎、視力下降等臨床表現(xiàn)來(lái)準(zhǔn)確鑒別。目前，國(guó)外指南[4]多數(shù)建議IVI術(shù)中使用無(wú)菌開(kāi)瞼器或者其他方式來(lái)保持患者眼瞼分開(kāi)，以避免眼瞼接觸和污染眼表及針頭。

2.4 消毒劑

IVI術(shù)中最常用的消毒劑聚維酮碘(povidoneiodine，PI)具有廣譜殺菌活性，已經(jīng)在臨床上受到廣泛使用。研究[22]表明在IVI注射前，使用5%PI消毒注射部位15 s對(duì)結(jié)膜菌群沒(méi)有顯著影響，而作用30 s可有顯著的抑制作用。在一項(xiàng)大型回顧性研究中，IVI注射前使用0.25% PI消毒注射部位30 s以上，無(wú)1例可疑感染性EO發(fā)生[23]。之后，一項(xiàng)大型IVI研究報(bào)道使用0.05%或0.1%氯己定水溶液(洗必泰)消毒注射部位，可疑感染性EO發(fā)病率為2/40 535和1/40 535，消毒效果與PI基本相似，可作為對(duì)PI過(guò)敏患者的替代消毒劑[24]。

2.5 注射針頭

IVI注射針頭可能在注射過(guò)程中被眼球表面細(xì)菌污染。一項(xiàng)多中心前瞻性對(duì)照研究[25]發(fā)現(xiàn)：IVI注射針頭細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率顯著增加，主要陽(yáng)性菌群為表皮葡萄球菌，提示IVI用過(guò)的針頭存在污染玻璃體腔的可能性。這也提示在雙眼同時(shí)IVI治療時(shí)，應(yīng)使用兩套干凈的注射針頭，以減少IVI后感染的風(fēng)險(xiǎn)。

3 圍手術(shù)期局部抗生素使用

研究[26]表明IVI術(shù)前局部使用0.3%左氧氟沙星眼液可以顯著減少患者結(jié)膜細(xì)菌數(shù)量。2008年美國(guó)視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)(the American Society of Retina Specialists，ASRS)調(diào)查顯示40%視網(wǎng)膜專家在抗VEGF IVI治療前使用局部抗生素，86%IVI后使用抗生素。2009年ASRS調(diào)查顯示超過(guò)80%視網(wǎng)膜專家在抗VEGF IVI前/后使用局部抗生素。2011年顯示27%視網(wǎng)膜專家IVI前使用抗生素，63%IVI后使用抗生素。趨勢(shì)有所下降，較大比例視網(wǎng)膜專家仍在使用抗生素[5]。其實(shí)，最早由DRCR.net(the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network)將IVI前抗生素使用移出IVI操作要求，之后又將IVI后抗生素使用的要求去除。之后，許多研究報(bào)道EO發(fā)病率的降低與IVI圍手術(shù)期局部抗生素的使用并無(wú)相關(guān)性，甚至有增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能性[27-35]。例如，Englander等[29]比較術(shù)后使用局部抗生素和不使用抗生素的IVI，術(shù)后3例可疑感染性EO均來(lái)自抗生素使用組；Fallavarjani等[30]比較術(shù)后用抗生素和不使用抗生素的IVI，術(shù)后6例可疑感染性EO全部來(lái)自抗生素使用組。

同時(shí)，有研究[36-38]認(rèn)為局部抗生素使用過(guò)多導(dǎo)致結(jié)膜菌群的抗生素耐藥性顯著增加。例如，2010年美國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究[36]發(fā)現(xiàn)CNV患者IVI治療后眼表CONS對(duì)第三代和第四代氟喹諾酮類藥物高度耐藥和多重耐藥。Yin等[37]一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVI治療后多次使用局部莫西沙星顯著增加了眼表菌群的抗生素耐藥性。美國(guó)Wills眼科醫(yī)院一項(xiàng)回顧性研究[38]發(fā)現(xiàn)預(yù)防性使用抗生素導(dǎo)致IVI后臨床可疑感染性EO發(fā)病率更高(28/57 854 vs 24/89 825)，抗生素耐藥細(xì)菌陽(yáng)性率也更高(4/10 vs 0/6)，但兩組耐藥性發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)針對(duì)抗VEGF藥物IVI治療的研究[39]中，未使用局部抗生素情況下，僅采用5%聚維酮碘消毒注射部位，未發(fā)現(xiàn)結(jié)膜菌群出現(xiàn)抗生素耐藥。

以上循證醫(yī)學(xué)研究表明：圍手術(shù)期局部使用抗生素對(duì)IVI后EO的發(fā)生沒(méi)有顯著的預(yù)防作用。因此，國(guó)外最新指南[4]里不主張常規(guī)使用局部抗生素預(yù)防IVI后EO的發(fā)生。2019年ASRS調(diào)查[40]結(jié)果顯示：IVI術(shù)前使用抗生素眼液的專家僅占總?cè)藬?shù)10.9%，注射后使用抗生素的專家占16.6%，抗生素使用總體趨勢(shì)已在逐漸下降。目前，我國(guó)IVI操作圍手術(shù)期抗生素的使用原則基本遵循術(shù)前局部抗生素使用1～3 d，每天3或4次，術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)可立即使用一次局部抗生素，術(shù)后抗生素眼液每天3或4次，連續(xù)使用3 d[41]。考慮到局部預(yù)防性抗生素使用導(dǎo)致IVI后EO發(fā)病率增加目前仍局限于大型回顧性臨床研究，故還有待更高級(jí)別的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)如大樣本前瞻性研究以加以驗(yàn)證。

4 結(jié)語(yǔ)

目前IVI已成為眼科臨床中不可缺少的一部分，具有適用范圍廣、創(chuàng)傷小、局部藥物濃度高等諸多優(yōu)點(diǎn)。結(jié)合眼科藥物創(chuàng)新和技術(shù)進(jìn)步，IVI也將在眼科臨床大放異彩。而EO作為IVI少見(jiàn)但極嚴(yán)重的并發(fā)癥，需要得到更多的重視。當(dāng)前的國(guó)外專家共識(shí)主張通過(guò)全面的IVI術(shù)前評(píng)估和術(shù)中嚴(yán)格無(wú)菌技術(shù)，將EO發(fā)病率有效控制在較低水平。由于沒(méi)有足夠證據(jù)支持抗生素的預(yù)防作用，也沒(méi)有足夠證據(jù)支持抗生素使用導(dǎo)致EO發(fā)病率增加，因此國(guó)外目前逐漸開(kāi)始不主張IVI圍手術(shù)期局部應(yīng)用抗生素。考慮到各國(guó)國(guó)情有所不同，以上觀點(diǎn)在我國(guó)仍需要更多的大樣本前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。