陳麗華 董璐 任濤 謝雙雙 付迎欣 王振 沈文 張雪寧

腎移植手術(shù)可以使終末期腎病病人擺脫長久透析的痛苦，改善生存質(zhì)量[1]。腎移植術(shù)后早期移植腎功能的無創(chuàng)評價(jià)及監(jiān)測直接影響病人的治療及預(yù)后。多種功能MRI（fMRI）技術(shù)已用于評價(jià)移植腎功能及移植腎術(shù)后并發(fā)癥，包括擴(kuò)散張量成像（DTI）、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）等[2]。DTI可以獲得腎臟水分子擴(kuò)散幅度和方向的功能信息，分別用表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）和各向異性分?jǐn)?shù)（FA）表示。而IVIM采用雙指數(shù)模型，通過采集一系列高、中、低b值影像，將組織內(nèi)單純的水分子擴(kuò)散以及微循環(huán)灌注引起的假擴(kuò)散分開來，更精確地描述組織微結(jié)構(gòu)和功能信息。Hueper等[3]聯(lián)合DTI及多b值DWI技術(shù)對64例不同腎功能移植腎進(jìn)行評價(jià)，結(jié)合病理穿刺結(jié)果，顯示移植腎功能不良病人髓質(zhì)ADC值及FA值明顯減低，且與腎功能及纖維化程度顯著相關(guān)。但即使聯(lián)合并行采集技術(shù)，同時(shí)完成DTI和IVIM成像，掃描時(shí)間至少需要十幾分鐘，甚至更長，而對于術(shù)后早期移植腎病人，手術(shù)疼痛等原因使得配合度下降，容易出現(xiàn)影像偽影等，使其臨床應(yīng)用受到一定限制[4-5]。

多帶寬 DTI-IVIM （multiband DTI-IVIM）fMRI聯(lián)合DTI和IVIM技術(shù)，利用同時(shí)多層（simultaneous multi-slice,SMS）采集技術(shù)，一次脈沖激發(fā)可同時(shí)采集多個(gè)層面圖像，大大縮短了掃描時(shí)間，同時(shí)可減少偽影并提高影像分辨力[6-7]。該技術(shù)已用于心臟、肝臟、腎臟等體部的初步研究，目前對于評價(jià)移植腎功能的可行性尚需進(jìn)一步研究。本文通過對腎移植術(shù)后早期不同功能移植腎進(jìn)行multiband DTI-IVIM成像，探討其評估移植腎功能的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性收集2016年9月—2019年2月于天津市第一中心醫(yī)院首次行同種異體腎移植手術(shù)的病人92例，男64例，女28例，年齡18～65歲，平均年齡（37.0±10.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次行同種異體腎移植術(shù)后2～4周；②病人術(shù)后接受強(qiáng)的松＋驍悉/米芙＋FK506/環(huán)孢素的免疫抑制治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①超聲檢查提示移植腎出血、梗死、移植腎動(dòng)脈狹窄、移植腎靜脈血栓等外科并發(fā)癥者。②MRI檢查禁忌。記錄所有病人接受MRI檢查當(dāng)日肌酐，根據(jù)簡化腎臟病膳食改善（modification of diet in renal disease,MDRD）公式獲得估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）：eGFR=186×[SCr]-1.154×[年齡]-0.203×0.742 （女性）（對于男性病人，上述公式中的0.742改為1.000）[8]。依據(jù)eGFR值進(jìn)行分組：組 1，eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2），45 例，年齡 18～65 歲； 組 2，30 mL/（min·1.73 m2）≤eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），27 例，年齡 19～57 歲； 組 3，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），20 例， 年齡 18～53 歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者檢查前均簽署知情同意書。

1.2 檢查方法 采用西門子3.0 T MAGNETOM Trio Tim超導(dǎo)MR掃描設(shè)備，16通道體部相控矩陣線圈。掃描范圍從肋弓下緣至恥骨聯(lián)合下緣。掃描序列包括MRI常規(guī)掃描及multiband DTI-IVIM成像。常規(guī)掃描包括橫斷面T2WI（TR/TE=2 000 ms/78 ms，層厚 2.5 mm，層數(shù) 60，F(xiàn)OV 380 mm×285 mm），冠狀面 T2WI（TR/TE=1 500 ms/98 ms；層厚 5.5 mm；層數(shù)20；FOV 380 mm×380 mm）快速自旋回波序列掃描。multiband DTI-IVIM成像采用平面回波成像序列結(jié)合SMS技術(shù)，采用10個(gè)b值（分別為0、10、30、50、80、120、200、400、600、800 s/mm2）。 擴(kuò)散敏感梯度脈沖在12個(gè)非共線性方向上施加，掃描參數(shù)：TR/TE=2 300 ms/88 ms，層厚1.8 mm，層間距0，共30層；體素大小1.8 mm×1.8 mm×1.8 mm，矩陣 320×320，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，帶寬 1 502 Hz，加速因子2，掃描時(shí)間4 min20 s。采用自由呼吸，總掃描時(shí)間8～11 min。

1.3 圖像后處理及測量 將原始數(shù)據(jù)傳送至MITK-Diffusion 軟件（2014.10.02 版，www.mitk.org），經(jīng)擬合運(yùn)算生成相應(yīng)的FA圖、ADC圖、單純擴(kuò)散系數(shù)（ADCslow）圖、微循環(huán)灌注系數(shù)（ADCfast）圖和灌注分?jǐn)?shù)（f）圖。 利用 MRIcron 軟件（12/2012 版本）在 b0圖上繪制興趣區(qū)（ROI），在腎臟皮、髓質(zhì)連續(xù)3個(gè)層面的上、中、下極分別手動(dòng)勾畫6個(gè)ROI（皮、髓質(zhì)各18個(gè)ROI），注意避開腎盂和腎門區(qū)血管、血腫、囊腫， 皮、 髓質(zhì) ROI面積分別為 4～15 mm2、5～25 mm2（圖1）。然后將ROI復(fù)制到各參數(shù)圖，由2名影像診斷醫(yī)師（分別具有5年及10年工作經(jīng)驗(yàn)）對皮、髓質(zhì)FA 值、ADC 值、ADCslow值、ADCfast值及 f值行盲法測量各1次并記錄。

圖1 ROI勾畫方法

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以例表示。組間一般資料比較，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用單因素方差分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）比較2名測量者測得的腎皮髓質(zhì)MR參數(shù)的一致性，ICC＜0.40提示一致性差，0.40≤ICC＜0.75一致性中等，ICC≥0.75提示一致性好。對一致性中等以上的參數(shù)計(jì)算平均值，并進(jìn)一步分析。對計(jì)量資料進(jìn)行Kolmogorov-Smirnov正態(tài)分布檢驗(yàn)。采用配對樣本t檢驗(yàn)比較各組內(nèi)皮髓質(zhì)各參數(shù)值差異；采用單因素方差分析比較不同組間皮髓質(zhì)各參數(shù)值差異，組間兩兩比較采用最小顯著差值法。采用Pearson相關(guān)分析研究移植腎皮髓質(zhì)各參數(shù)值與eGFR的相關(guān)性、皮髓質(zhì)FA值與其他各參數(shù)值的相關(guān)性，r＜0.3為弱相關(guān)，0.3≤r＜0.7為中度相關(guān)，0.7≤r＜1.0為強(qiáng)相關(guān)。 采用 Medcalc 12.4.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行ROC曲線分析并計(jì)算曲線下面積（AUC），分析各參數(shù)值對不同組別的鑒別診斷價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組的性別、年齡間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后時(shí)間和eGFR間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 3組間一般臨床資料比較

2.2 測量者間一致性分析 2名測量者對腎臟皮髓質(zhì)的FA值、ADC值及髓質(zhì)f值測量的一致性較好；對腎臟皮髓質(zhì)的ADCslow值、ADCfast值及皮質(zhì)f值測量的一致性中等，詳見表2。

表2 2名測量者測得的皮髓質(zhì)MR參數(shù)的一致性

2.3 各組皮髓質(zhì)MR參數(shù)的比較 組1中，腎皮質(zhì)ADC 值、ADCslow值、ADCfast值和 f值均高于髓質(zhì)，F(xiàn)A值低于髓質(zhì)（均P＜0.05）。組2中，腎皮質(zhì)ADC值高于髓質(zhì)，F(xiàn)A值低于髓質(zhì)（均P＜0.05）；余者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。組3中，腎皮質(zhì)ADC值、f值高于髓質(zhì)，F(xiàn)A值低于髓質(zhì)（均P＜0.05）；余者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表3-5。

2.4 各組間皮髓質(zhì)MR參數(shù)的比較 組1、2、3間皮髓質(zhì)ADC值、髓質(zhì)ADCslow、髓質(zhì)FA值呈遞減趨勢，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。組1的皮質(zhì)f值、皮質(zhì)ADCslow高于組2和組3（均P＜0.05）。組1的皮質(zhì)ADCfast值、髓質(zhì)f值明顯大于組3（均 P＜0.05）。3組間皮質(zhì) FA 值、髓質(zhì) ADCfast值差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05），詳見表 6、7。

2.5 相關(guān)性分析 移植腎皮質(zhì)ADC值、ADCslow值、ADCfast值、f值，髓質(zhì) ADC 值、ADCslow值、FA 值，均與eGFR呈中度正相關(guān) （r分別為0.455、0.534、0.333、0.356、0.565、0.410、0.707， 均 P＜0.05）， 余參數(shù)與eGFR間無明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。皮質(zhì)ADC值、ADCslow值，髓質(zhì)ADC值、ADCslow值、f值均與髓質(zhì)FA值呈中度正相關(guān) （r分別為 0.354、0.484、0.526、0.452、0.335，均 P＜0.05），而與皮質(zhì) FA 值無明顯相關(guān)性（均 P＞0.05）。

表3 組1皮髓質(zhì)間MR參數(shù)比較

表4 組2皮髓質(zhì)間MR參數(shù)比較

表5 組3皮髓質(zhì)間MR參數(shù)比較

表6 3組間腎皮質(zhì)的MR參數(shù)比較

表7 3組間腎髓質(zhì)的MR參數(shù)比較

2.6 ROC曲線分析

2.6.1 組1與組2比較 腎皮髓質(zhì)ADC、ADCslow、皮質(zhì)f、髓質(zhì)FA值的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （均P＜0.05），其中髓質(zhì)FA值的AUC為0.855，診斷效能較高。DTI參數(shù)（髓質(zhì)FA值、皮髓質(zhì)ADC值）、IVIM參數(shù)（皮髓質(zhì) ADC、皮髓質(zhì) ADCslow、皮質(zhì)f值）及聯(lián)合DTI＋I(xiàn)VIM參數(shù)對2組進(jìn)行評價(jià)的AUC分別為0.909、0.834、0.954，聯(lián)合 DTI-IVIM 參數(shù)的診斷效能最高，見表 8、9 和圖 2A、3A。

2.6.2 組2與組3比較 皮髓質(zhì)ADC、髓質(zhì)ADCslow以及髓質(zhì)FA值的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），髓質(zhì)FA值具有較高的診斷效能，AUC為0.831。DTI參數(shù)（髓質(zhì) FA 值、皮髓質(zhì)ADC值）、IVIM參數(shù)（皮髓質(zhì) ADC、髓質(zhì) ADCslow）及聯(lián)合 DTI＋I(xiàn)VIM參數(shù)進(jìn)行評價(jià)的AUC分別為0.831、0.746、0.885，聯(lián)合DTI-IVIM診斷效能最高 （見表10、11和圖2B、3B）。

2.6.3 組1與組3比較 皮髓質(zhì)ADC、ADCslow、f值及皮質(zhì)ADCfast、髓質(zhì)FA值的AUC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），髓質(zhì)FA值具有較高的診斷效能，AUC為 0.983。DTI（髓質(zhì) FA值、皮髓質(zhì) ADC值）、IVIM聯(lián)合參數(shù)（皮髓質(zhì) ADC、ADCslow、f及皮質(zhì) ADCfast）及聯(lián)合DTI＋I(xiàn)VIM參數(shù)的診斷效能均較高，AUC分別為 1.000、0.993、1.000。 見表 12、圖 2C、2D、3C。

表8 移植腎皮髓質(zhì)MR參數(shù)鑒別組1和組2的ROC曲線分析

表9 DTI參數(shù)、IVIM參數(shù)及聯(lián)合DTI＋I(xiàn)VIM參數(shù)鑒別組1和組2的ROC曲線分析

表10 移植腎皮髓質(zhì)MR參數(shù)鑒別組2和組3的ROC曲線分析

表11 DTI參數(shù)、IVIM參數(shù)及聯(lián)合DTI＋I(xiàn)VIM參數(shù)鑒別組2和組3的ROC曲線分析

表12 移植腎皮髓質(zhì)MR參數(shù)鑒別組1和組3的ROC曲線分析

圖2 移植腎皮髓質(zhì)各參數(shù)值鑒別組1和組2、組2和組3、組1和組3的ROC曲線。

圖3 ROC曲線分析。A圖，DTI、IVIM及聯(lián)合 DTI＋I(xiàn)VIM鑒別組1和組 2的ROC曲線；B圖，DTI、IVIM及聯(lián)合DTI＋I(xiàn)VIM鑒別組2和組3的ROC曲線。C圖，DTI、IVIM及兩者聯(lián)合鑒別組1和組3的ROC曲線。

3 討論

3.1 multiband DTI-IVIM評價(jià)移植腎功能的可行性 隨著手術(shù)技術(shù)、免疫抑制劑及術(shù)后監(jiān)測手段的不斷改進(jìn)，移植腎術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率逐漸下降，但仍有部分病人面臨移植腎功能受損乃至失功的風(fēng)險(xiǎn)[9]。引起移植腎功能損傷的因素較多，包括手術(shù)、排異反應(yīng)、藥物毒性、感染等，其中供腎在移植過程中經(jīng)歷的缺血、再灌注是導(dǎo)致其損傷的固有原因。這些因素會(huì)引起腎臟炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫、腎小管上皮缺血壞死、腎小球炎等，均會(huì)引起移植腎皮髓質(zhì)血流灌注減低、水分子運(yùn)動(dòng)受限[10]。MR擴(kuò)散成像（包括DTI、IVIM等）可無創(chuàng)評價(jià)移植腎臟病生理狀態(tài)下組織間的水分子交換信息。multiband DTI-IVIM采用雞尾酒并行采集技術(shù)（controlled aliasing in parallel imagingresultsin higher acceleration，CAIPIRINHA）及特殊的K空間填充，同一時(shí)間對多個(gè)層面同時(shí)激發(fā)，可縮短掃描時(shí)間，且能提供良好的影像質(zhì)量，在腎臟的初步研究中得到了證實(shí)[11]。Boss等[12]對肝臟和胰腺同時(shí)多層多b值MRI研究證實(shí)了其在體部的可行性，并認(rèn)為加速因子為2時(shí)可同時(shí)保證掃描時(shí)間、影像質(zhì)量及ADC值測量的準(zhǔn)確性。本研究加速因子采用2，multiband DTI-IVIM技術(shù)在不影響影像質(zhì)量并縮短了掃描時(shí)間的同時(shí)獲得了組織單純水分子擴(kuò)散、微循環(huán)引起的擴(kuò)散以及水分子的擴(kuò)散幅度和方向信息。本研究結(jié)果顯示移植腎皮髓質(zhì)ADC值、皮髓質(zhì)ADCslow值、皮質(zhì)ADCfast值、皮質(zhì)f值及髓質(zhì)FA值與eGFR呈中度正相關(guān)，提示上述參數(shù)能夠一定程度反映移植腎功能，進(jìn)一步說明DTI及IVIMMRI評價(jià)移植腎功能的可行性。

3.2 移植腎各組內(nèi)及組間參數(shù)的比較 本研究結(jié)果顯示各組移植腎皮質(zhì)FA值均低于髓質(zhì)，皮質(zhì)ADC值明顯高于髓質(zhì)，且組1移植腎皮質(zhì)ADCslow明顯高于髓質(zhì)，與健康腎臟及之前研究結(jié)果[13-14]一致。該結(jié)果與腎臟特殊解剖結(jié)構(gòu)有關(guān)，由于組成腎髓質(zhì)的腎小管、直小血管呈放射狀排列，使得其水分子擴(kuò)散各向異性明顯而水分子運(yùn)動(dòng)受限；組成皮質(zhì)的腎小體近似球形、近曲小管及遠(yuǎn)曲小管迂曲成團(tuán)，其水分子擴(kuò)散各向異性不如髓質(zhì)明顯，但皮質(zhì)血供占腎臟血管的94%，皮質(zhì)灌注較髓質(zhì)豐富，水分子擴(kuò)散較髓質(zhì)自由。而在移植腎功能輕中度受損時(shí)（組2），皮髓質(zhì)間ADCslow值差異消失，可能提示移植腎功能損壞時(shí)皮髓質(zhì)不同程度受損。組1皮質(zhì)ADCfast值、f值明顯大于髓質(zhì)，組2皮髓質(zhì)間差異均消失，組3的f值皮質(zhì)明顯大于髓質(zhì)；而組間比較發(fā)現(xiàn)組1和組2皮質(zhì)Δf值大于髓質(zhì)Δf值，組2和組3皮質(zhì)Δf值小于髓質(zhì)Δf值，提示皮髓質(zhì)灌注均不同程度減低，輕度腎功能減低時(shí)皮質(zhì)灌注改變?yōu)橹?，重度腎功能減低時(shí)髓質(zhì)灌注改變?yōu)橹?，可能與移植腎功能不同程度損害時(shí)其毛細(xì)血管受損、缺氧、血流灌注分布發(fā)生變化等有關(guān)；且皮質(zhì)f值較ADCfast值更敏感地反映血流灌注改變。

各組皮髓質(zhì)ADC值、皮髓質(zhì)ADCslow、髓質(zhì)FA值隨著移植腎功能減低呈遞減趨勢，提示移植腎功能受損時(shí)，腎小球及小管上皮均不同程度受損，使得移植腎皮髓質(zhì)水分子擴(kuò)散程度及灌注均減低，同時(shí)微循環(huán)灌注引起的擴(kuò)散ADCfast值、灌注分?jǐn)?shù)f值呈減低趨勢，與Eisenberger等[4]發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)急性排異反應(yīng)（acuterejection,AR）的病人皮髓質(zhì)f值減低結(jié)論一致。Xie等[15]對40例功能不同程度受損的移植腎進(jìn)行小視野IVIM成像，結(jié)果顯示皮質(zhì)總ADC（ADCT）值及f值隨著功能減低呈下降趨勢，但功能嚴(yán)重受損組ADCT值及皮質(zhì)f值低于輕度受損組，而皮質(zhì)單純擴(kuò)散系數(shù)（ADCD）值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為可能與功能受損時(shí)移植腎間質(zhì)纖維化有關(guān)，其灌注減低較擴(kuò)散改變明顯。而本研究顯示功能嚴(yán)重受損組皮質(zhì)ADC值明顯低于輕中度受損組，皮質(zhì)ADCslow值、f值低于輕度受損組，與中度受損組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示功能受損時(shí)移植腎灌注及擴(kuò)散減低同時(shí)發(fā)生，可能與Xie等[15]研究嚴(yán)重受損組樣本量較小（僅8例）及功能受損病因不同有關(guān)，該研究為移植腎術(shù)后1~42個(gè)月病人，而本研究均為術(shù)后早期，慢性腎臟疾病主要表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化[16]，而移植術(shù)后早期并發(fā)癥主要引起腎臟炎性細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫、腎小管上皮細(xì)胞變性、缺血壞死等。Liu等[17]利用多b值DWI對移植腎功能正常者與經(jīng)穿刺病理證實(shí)AR和急性腎小管壞死（acute tubular necrosis,ATN）病人進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)AR和ATN病人腎皮髓質(zhì)ADC值顯著減低。髓質(zhì)FA值與皮髓質(zhì)ADC值、皮髓質(zhì)ADCslow值及髓質(zhì)f值呈中度正相關(guān)，進(jìn)一步提示了移植腎功能受損時(shí)，其水分子擴(kuò)散受限及灌注減低同時(shí)發(fā)生，各參數(shù)可提供互補(bǔ)信息但不能替代。各參數(shù)中以髓質(zhì)FA診斷效能較高，且聯(lián)合DTI及IVIM參數(shù)對移植腎功能進(jìn)行評價(jià)的診斷效能最高。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究分組采用eGFR作為依據(jù)，缺乏金標(biāo)準(zhǔn)。其次，導(dǎo)致移植腎功能不良的原因較多，缺乏功能受損的病因及病理類型，且術(shù)后時(shí)間不一，結(jié)果可能會(huì)有一定的偏倚。multiband DTI-IVIM采用同時(shí)多層技術(shù)可以縮短掃描時(shí)間，但由于移植腎病人術(shù)后疼痛等原因，難以耐受長時(shí)間固定體位，故未行DTI、IVIM單獨(dú)掃描比較掃描時(shí)間、影像及參數(shù)值。

3.4 小結(jié) 移植腎功能受損時(shí)，移植腎皮髓質(zhì)灌注減低及皮髓質(zhì)水分子擴(kuò)散受限同時(shí)存在。multiband DTI-IVIM能夠同時(shí)提供了DTI及IVIM信息，可無創(chuàng)、定量評估移植腎功能并對不同程度腎功能損傷的鑒別提供了影像診斷依據(jù)，對臨床有一定價(jià)值。