王擁軍，李子孝，索閱，周宏宇，張綦慧，韓沖，李世雨，丁亞榕，王宇，戴麗葉，王雪純，程愛春，馮致遠(yuǎn)，張晨，2，6，7，張星

2019年初，嫦娥四號探測器在月球背面成功著陸，通過巧妙設(shè)計的中繼星，首次實現(xiàn)了月球背面與地球的信息傳遞。延續(xù)了中國航天人一貫的體現(xiàn)浪漫中國文化的命名風(fēng)格，中繼星被命名為“鵲橋”（圖1）。

如果說醫(yī)學(xué)研究是探索醫(yī)學(xué)領(lǐng)域難題的“嫦娥”，那專業(yè)雜志就是通過論文的發(fā)表，將科研成果不斷展現(xiàn)到公共視野的“鵲橋”。在新桃舊符即將更換的年底，讓我們一起回眸2019年，梳理一年來在各大專業(yè)醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表的卒中領(lǐng)域最具影響力的臨床研究，這些將深刻改變我們未來的臨床實踐。

1 流行病學(xué)和疾病負(fù)擔(dān)：中國仍是重災(zāi)區(qū)

2019年Lancet Neurology雜志發(fā)布了1990-2016年全球、區(qū)域和國家的卒中疾病負(fù)擔(dān)系統(tǒng)分析，其數(shù)據(jù)主要來自2016年全球疾病負(fù)擔(dān)組（Global Burden of Disease，GBD）[1]。2016年全球有1370[95%不確定區(qū)間（uncertainty interval，UI）1270～1470]萬新發(fā)卒中病例，年齡標(biāo)準(zhǔn)化卒中發(fā)病率最高的是東亞地區(qū)，特別是中國[354（95%UI331～378）/10萬人年]，其次是東歐地區(qū)（圖2）。2016年現(xiàn)有卒中患者為8010（95%UI7410～8630）萬例，其中女性4110（95%UI3800～4430）萬例，男性3900（95%UI3610～4210）萬例。有550（95%UI530～570）萬人死于卒中，卒中的傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）為116.4（95%UI111.4～121.4）百萬年。

對比2016年與1990年的卒中年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率，除中等社會人口指數(shù)（sociodemographic index，SDI）組外，其余SDI組及大多數(shù)地區(qū)的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率呈下降趨勢[-8.1%（95%UI-10.7%～-5.5%）]，其中下降幅度最大的地區(qū)是拉丁美洲南部（-33.3%），上升幅度最大的地區(qū)是東亞地區(qū)（4.9%）；缺血性卒中下降幅度最大的是拉丁美洲南部（-38.0%），上升幅度最大的是東亞地區(qū)（17.5%）；出血性卒中各地區(qū)發(fā)病率均呈下降趨勢，其中降幅最大的是高收入亞太地區(qū)（-32.5%），降幅最小的是撒哈拉以南的非洲南部地區(qū)（-5.1%）。同期全球因卒中導(dǎo)致的年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率下降了36.2%（95%UI-39.3%～-33.6%）。所有SDI組和所有地區(qū)的卒中年齡標(biāo)準(zhǔn)化DALYs比率也有所下降[-34.2%（95%UI-37.2%～-31.5%）]，其中拉丁美洲南部是缺血性卒中下降幅度最大的地區(qū)（-63.7%），高收入亞太地區(qū)是出血性卒中下降幅度最大的地區(qū)（-59.9%）。

圖1 “嫦娥”通過“鵲橋”傳遞的第一張月球背面高清晰照片

圖2 2016年按國家劃分的年齡標(biāo)準(zhǔn)化卒中發(fā)病率[1]

以上數(shù)據(jù)表明，雖然卒中的全球年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率從1990年到2016年大幅下降，但年齡標(biāo)準(zhǔn)化卒中發(fā)病率的下降幅度并不顯著，這表明卒中負(fù)擔(dān)仍然很高。此外，缺血性卒中和出血性卒中存在不同的流行病學(xué)特征，未來的GBD研究應(yīng)分別對蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦實質(zhì)出血進(jìn)行評估，同時增加對TIA的評估，并將心房顫動作為危險因素加入統(tǒng)計范圍內(nèi)。

細(xì)觀中國國內(nèi)變化，2019年6月Lancet雜志依據(jù)2017年GBD數(shù)據(jù)分析了1990-2017年中國各省份的死亡率、發(fā)病率和危險因素變化，結(jié)果顯示卒中仍然是我國居民死亡和DALYs的首要原因，同時也是壽命損失年（years of life lost，YLLs）的五大主要原因之一[2]。從1990年到2017年，雖然每10萬人口全年齡卒中DALYs百分比升高了24.4%（95%UI17.0%～30.4%），但每10萬人口年齡標(biāo)準(zhǔn)化卒中DALYs百分比減少了33.1%（95%UI-37.4%～-29.8%）（圖3）。

圖3 1990-2017年中國影響DALYs前25項病因[2]

數(shù)據(jù)顯示，我國在減輕部分疾病和傷殘負(fù)擔(dān)方面取得了實質(zhì)性進(jìn)展。未來我國衛(wèi)生保健和醫(yī)療工作應(yīng)在不斷擴(kuò)大的醫(yī)療體系中，對重大慢性非傳染性疾病新的病因（如卒中）的戰(zhàn)略防控進(jìn)行更深入的思考。我國卒中防治工作任重道遠(yuǎn)。

2 靜脈溶栓治療：突破時間窗到9小時

靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中急性期有效的治療措施之一。近年來血管內(nèi)治療的快速發(fā)展給急性大血管閉塞導(dǎo)致的缺血性卒中患者帶來了新的選擇和更有效的治療手段，但靜脈溶栓治療仍是缺血性卒中急性期首選的治療方法之一，相比于血管內(nèi)治療，靜脈溶栓治療更適于在不同醫(yī)療水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，普及性更強(qiáng)，且醫(yī)療費(fèi)用相對較低，易于被患者及家庭接受。但靜脈溶栓治療有嚴(yán)格的時間窗限定，1995年美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院rt-PA治療卒中研究[National Institute of Neurological Disorders and Stroke （NINDS） rt-PA Stroke Study，NINDS][3]的發(fā)表證實了發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓治療的有效性和安全性，開啟了靜脈溶栓治療的篇章。而后歷經(jīng)13年的時間，歐洲急性卒中協(xié)作研究3（European Cooperative Acute Stroke Study 3，ECASS 3）[4]證實了發(fā)病后4.5 h靜脈溶栓治療的獲益，將治療時間窗延長至發(fā)病后4.5 h，目前各國指南推薦的靜脈溶栓時間基本都是4.5 h，狹窄的治療時間窗限制了這項金標(biāo)準(zhǔn)治療的使用。近年來，科學(xué)家們提出了缺血性卒中的“組織窗”概念，將影像學(xué)技術(shù)納入其中，將時間窗和組織窗結(jié)合進(jìn)行科學(xué)研究，進(jìn)一步擴(kuò)大了靜脈溶栓治療的時間窗。今年5月份在NEJM上公布了關(guān)于延長急性神經(jīng)功能缺損溶栓時間的臨床研究（EXtending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits，EXTEND）[5]結(jié)果，將靜脈溶栓時間窗突破到發(fā)病后9 h。

EXTEND研究是一項多中心、隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，由澳大利亞墨爾本大學(xué)牽頭，在澳大利亞、新西蘭、芬蘭及中國臺灣地區(qū)開展，納入卒中發(fā)生后4.5～9.0 h的患者或醒后卒中患者，通過中心網(wǎng)站進(jìn)行隨機(jī)化接受標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈溶栓治療或安慰劑治療。與既往研究不同的是，該研究將時間窗和組織窗相結(jié)合，通過灌注成像（CT/MRI灌注成像或DWI序列）和RAPID自動化軟件識別可挽救的腦組織（半暗帶），評估急性缺血性卒中患者的腦組織缺血程度及范圍，以識別灌注缺損-核心缺血區(qū)不匹配的患者，對其進(jìn)行靜脈阿替普酶溶栓治療。研究者使用低于正常腦血流30%的相對閾值或DWI序列上不可逆損傷來評估核心缺血灶體積，利用灌注成像上造影劑的延遲征象（至最大剩余功能區(qū)域的時間＞6 s）測量嚴(yán)重低灌注區(qū)，灌注缺損-核心缺血區(qū)不匹配定義為低灌注區(qū)與核心缺血區(qū)體積之比＞1.2，體積相差＞10 mL，核心缺血區(qū)體積＜70 mL。從2010年到2018年，共納入225例急性缺血性卒中患者，113例患者被隨機(jī)分配到阿替普酶溶栓組，其余112例患者分配到安慰劑組。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲；入組前mRS評分＜2分；NIHSS評分4～26分；灌注成像提示存在可挽救的低灌注腦組織區(qū)，大血管閉塞不是入組的必備條件，入組前研究者認(rèn)為可進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者不納入本研究。

研究結(jié)果顯示，在存在可挽救腦組織的缺血性卒中患者中，相比于安慰劑組，溶栓組90 d時mRS評分0分或1分的患者比例更高（35.4%vs29.5%，P=0.04）（圖4）；而安全性結(jié)局中，溶栓組癥狀性腦出血的比例高于安慰劑組，但在校正后兩組差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（6.2%vs0.9%，P=0.053）。因此，對于發(fā)病4.5～9 h的急性缺血性卒中患者，基于多模式影像學(xué)指導(dǎo)的靜脈溶栓治療能夠顯著增加患者良好預(yù)后（mRS評分0～1分）的比例，但其出血風(fēng)險會隨之增加。由于EXTEND研究的提前終止，最終只納入了研究預(yù)計樣本量的73%，所以并未在次要有效性結(jié)局中顯示出顯著的功能改善，仍需更多的證據(jù)支持。

此后，Bruce等[6]對年齡≥18歲、發(fā)病4.5～9 h內(nèi)的缺血性卒中或醒后卒中，同時MRI或CT灌注成像提示存在可挽救的腦組織的患者進(jìn)行系統(tǒng)綜述和Meta分析，進(jìn)一步評估靜脈溶栓的有效性及安全性。該研究篩選了2006-2019年期間符合入組標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究，最終納入EXTEND研究、ECASS 4：EXTEND[7]和磁共振平面回波序列溶栓評估（Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）[8]三項研究。對于CT灌注，不可逆核心缺血區(qū)定義為相對腦血流量低于正常腦血流量的30%。對于MRI灌注，核心缺血區(qū)定義為表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）＜620 μm2/s。低灌注區(qū)域體積（包含缺血半暗帶和核心缺血區(qū)）定義為CT或MRI灌注上時間最大閾值＞6 s。灌注不匹配定義為低灌注區(qū)與核心缺血區(qū)體積之比＞1.2，體積相差＞10 mL，并且缺血核心體積＜70 mL。主要終點(diǎn)為3個月良好功能結(jié)局（mRS評分0～1分），安全性結(jié)局為36 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血或死亡。結(jié)果表明，在校正了基線年齡和NIHSS評分后，相較于安慰劑組，阿替普酶組獲得3個月良好功能結(jié)局的比例更高（OR1.86，95%CI1.15～2.99，P=0.011）。盡管阿替普酶組癥狀性顱內(nèi)出血比安慰劑組更常見（OR9.7，95%CI1.23～76.55，P=0.031），但出血風(fēng)險增高并不能抵消溶栓治療帶來的獲益。此外，阿替普酶組和安慰劑死亡率無明顯差異（OR1.55，95%CI0.81～2.96，P=0.66）。

近幾年的多項研究均表明，再灌注治療的適應(yīng)證正在從關(guān)注傳統(tǒng)的時間窗轉(zhuǎn)變?yōu)闀r間窗與組織窗相結(jié)合，即通過多模式影像學(xué)評估，確定卒中患者存在可挽救的腦組織，并對其進(jìn)行再灌注治療。系統(tǒng)綜述和Meta分析表明，延長靜脈溶栓時間窗是安全有效的，可改善卒中患者的功能預(yù)后。因此，對于發(fā)病4.5～9 h的缺血性卒中或醒后卒中患者，有可能從灌注成像指導(dǎo)的靜脈溶栓治療中獲益。

3 動脈血管開通：支架取栓還是抽吸取栓

動脈取栓用于缺血性腦血管病治療的證據(jù)來自2015年五項大型研究，當(dāng)時使用的所有取栓裝置都是支架取栓。目前被廣泛使用的其他取栓方式還包括直接接觸的負(fù)壓抽吸取栓。直接負(fù)壓抽吸取栓和支架取栓是否都可以作為一線治療方法？2019年發(fā)表的比較直接抽吸取栓與支架取栓作為首選方法（Comparison of Direct Aspirationvs.Stent Retriever as a First Approach，COMPASS）研究[9]，目的是對照兩種取栓方式治療缺血性卒中的臨床結(jié)局是否一致（圖5）。

該研究是一項經(jīng)典的非劣效檢驗，研究的設(shè)計是在全球20家醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性、多中心、盲法判定的隨機(jī)對照研究，所納入的患者都是前循環(huán)大血管閉塞，在發(fā)病6 h以內(nèi)，按照1∶1的比例，一半患者使用標(biāo)準(zhǔn)的支架取栓，另一部分患者采用抽吸取栓方式，主要終點(diǎn)是90 d的mRS評分。研究最終入組了270例患者，其中134例采用抽吸取栓，136例采用支架取栓方式，結(jié)果顯示，無論主要結(jié)局還是次要結(jié)局，新的抽吸取栓裝置均不劣于支架取栓，兩組按照非劣效檢驗都達(dá)到了預(yù)期的設(shè)計目的。結(jié)果提示，與一線使用的支架取栓相比，直接抽吸取栓并沒有更差的90 d功能預(yù)后。這項研究支持卒中取栓治療可以用直接抽吸替代支架

圖4 EXTEND研究有效性結(jié)局[5]

取栓作為一線治療。未來可能在指南中將這兩種取栓裝置作為同樣的臨床首選推薦。關(guān)于直接抽吸取栓和支架取栓裝置比較的共四項研究，包括Penumbra取栓裝置治療急性卒中試驗（Assess the Penumbra System in the Treatment of Acute Stroke，THERAPY）[10]，直接抽吸取栓對大血管閉塞性急性缺血性卒中的血運(yùn)重建[Interest of Direct Aspiration First Pas s Te ch n ique（ADAPT）for Thrombectomy Revascularisation of Large Vessel Occlusion in Acute Ischaemic Stroke，ASTER]研究[11]，急性缺血性卒中介入治療中支架取栓與單純抽吸取栓的安全性和有效性（Safety and Efficacy of a 3-Dimensional Stent Retriever With Aspiration-Based ThrombectomyvsAspiration-Based Thrombectomy Alone in Acute Ischemic Stroke Intervention，Penumbra separator 3D）研究[12]和COMPASS研究[9]，都從不同的方面證實了抽吸取栓和支架取栓都可以作為一線取栓的方式（表1）。

4 不明原因栓塞性卒中：抗凝治療終結(jié)了嗎？

2014年由Robert G.Hart教授等人首次提出一個新的概念：不明原因栓塞性卒中（embolic strokes of undetermined source，ESUS）。ESUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：經(jīng)CT或MRI發(fā)現(xiàn)的非腔隙性卒中；無梗死區(qū)域責(zé)任動脈（顱內(nèi)/顱外）≥50%管腔狹窄；無心源性栓塞高危因素；無其他特殊病因的卒中[13]。此外，他提出在ESUS的二級預(yù)防中抗凝治療可能會優(yōu)于抗血小板治療的假設(shè)。針對這個假說，國際上發(fā)起了三項試驗進(jìn)行驗證。

圖5 COMPASS研究設(shè)計[9]

表1 抽吸取栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前，其中兩項研究已經(jīng)完成，均以失敗告終。2018年Robert G.Hart教授等在NEJM上發(fā)表了Ⅹa因子抑制劑利伐沙班與阿司匹林預(yù)防ESUS國際試驗（New Approach Rivaroxaban Inhibition of Factor Xa in a Global Trial versus ASA to Prevent Embolism in Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE ESUS）的研究結(jié)果，提示未檢測到的陣發(fā)性心房顫動可能不是復(fù)發(fā)性卒中的主要原因[14]。2019年5月，德國的Hans-Christoph Diener等[15]在NEJM上公布了達(dá)比加群酯對ESUS的二級預(yù)防作用（Dabigatran Etexilate for Secondary Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source，RE-SPECT ESUS）試驗的研究結(jié)果（圖6），仍未顯示達(dá)比加群與阿司匹林在降低ESUS患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險方面存在臨床意義上的差異，達(dá)比加群與阿司匹林在大出血風(fēng)險方面沒有顯著性差異，但是達(dá)比加群組臨床相關(guān)非嚴(yán)重出血更常見。

圖6 首次卒中復(fù)發(fā)和首次大出血事件的時間-事件曲線[15]

結(jié)果公布后引發(fā)眾多討論，來自意大利的Maurizio Paciaroni認(rèn)為，RE-SPECT ESUS試驗的中性結(jié)果最可能的解釋是ESUS人群中卒中機(jī)制的異質(zhì)性。他認(rèn)為目前對于ESUS的定義似乎過于寬泛，包括了很多不能從抗凝治療中獲益的人群[16]。未來的研究應(yīng)該識別哪些病因患者可以從抗凝治療中獲益，應(yīng)該根據(jù)患者不同病理生理機(jī)制進(jìn)行治療?？鼓委煙o反應(yīng)者可能包括非狹窄性大動脈粥樣硬化和非動脈粥樣硬化性血管病。

圍繞這一觀點(diǎn)，2019年發(fā)表了兩項重要的NEVIGATE ESUS亞組研究。Jeff S.Healey等發(fā)現(xiàn)利伐沙班可以明顯降低心房顫動患者的卒中風(fēng)險[17]。其中對于左心房直徑＞4.6 cm的患者，利伐沙班預(yù)防卒中復(fù)發(fā)優(yōu)于阿司匹林（圖7）。研究確定了處于高危風(fēng)險的心房顫動患者是一組可能從抗凝治療中獲益的人群，但仍有待于進(jìn)一步進(jìn)行驗證。9月，George Ntaios等[18]發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊在缺血性卒中的同側(cè)比對側(cè)更常見，這也支持了非狹窄性頸動脈疾病在ESUS患者中的重要病因作用。此研究進(jìn)一步提示對ESUS中的心源性卒中患者進(jìn)行針對性抗凝治療更可能獲益。

5 卒中二級預(yù)防的降脂治療：達(dá)標(biāo)的王道

他汀類藥物降脂治療是缺血性卒中二級預(yù)防的重要方面。強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究[19]是首個針對缺血性卒中患者開展的關(guān)于他汀類藥物降脂治療的大型二級預(yù)防臨床試驗。其研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀組（80 mg/d）較安慰劑組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險下降16%（HR0.840，95%CI0.710～0.990，P＝0.030）。SPARCL的臨床亞組分析發(fā)現(xiàn)，與目標(biāo)LDL-C水平為2.6 mmol/L（100 mg/dL）相比，LDL-C水平達(dá)到1.8 mmol/L（70 mg/dL）可使缺血性卒中風(fēng)險降低28%（P=0.0018），且不會增加出血性卒中的風(fēng)險（P=0.3358）?；贚DL-C降低1.3 mmol/L（50 mg/dL）進(jìn)行的確證分析與這些發(fā)現(xiàn)一致。SPARCL研究首次肯定了他汀類藥物預(yù)防卒中再發(fā)的作用，被視為二級預(yù)防中他汀治療的奠基石。但LDL-C降至1.8 mmol/L是否是需要追求的絕對目標(biāo)值，SPARCL研究并未給出肯定的答案。

最近在韓國和法國結(jié)束的卒中血脂達(dá)標(biāo)治療（Treat Stroke to Target Trial，TST）研究是第一個比較動脈粥樣硬化性卒中患者的兩個LDL-C目標(biāo)水平對卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險影響的臨床試驗[20]。該研究將3個月內(nèi)有缺血性卒中或15 d有TIA的患者隨機(jī)分配至兩組，一組LDL-C目標(biāo)水平低于70 mg/dL（1.8 mmol/L），另一組LDL-C水平控制在90～110 mg/dL（2.3～2.8 mmol/L）的目標(biāo)范圍。所有患者都有腦血管或冠狀動脈粥樣硬化的證據(jù)，并接受他汀類藥物、依折麥布或聯(lián)合降脂治療。主要心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)包括缺血性卒中、心肌梗死、需要緊急冠狀動脈或頸動脈血運(yùn)重建或因心血管原因死亡的事件。

該研究共入組2860例患者，平均隨訪3.5年。每個LDL-C目標(biāo)人群分配1430人。基線時的平均LDL-C水平為135 mg/dL（3.5 mmol/L），較低目標(biāo)人群的平均LDL-C水平為65 mg/dL （1.7 mmol/L），較高目標(biāo)人群的平均LDL-C水平為96 mg/dL（2.5 mmol/L）。在預(yù)期的385個終點(diǎn)事件中有277個事件發(fā)生后，由于管理原因，該試驗被終止（圖8）。較低目標(biāo)組的121例（8.5%）患者和較高目標(biāo)組的156例（10.9%）患者發(fā)生了復(fù)合主要終點(diǎn)（校正后HR0.78，95%CI0.61～0.98，P=0.04）。兩組的顱內(nèi)出血和新診斷的糖尿病的發(fā)生率無明顯差異。

最后研究結(jié)果顯示，對于伴有動脈粥樣硬化的缺血性卒中和TIA患者，將LDL-C降低到70 mg/dL以下與降低到90～110 mg/dL相比，心血管事件發(fā)生率更低。

這兩項研究為他汀類藥物降低LDL-C水平在缺血性卒中患者二級預(yù)防中的作用及目標(biāo)水平提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖7 首次卒中發(fā)生的時間-事件曲線[17]

6 腦出血的外科治療：臨床如何選擇

全球每年發(fā)生200萬例腦出血，與缺血性卒中相比，腦出血的致殘率及死亡率更高[21]。腦出血的一線治療方案尚無明確證據(jù)，目前發(fā)現(xiàn)保守治療早期積極降壓能夠防止血腫擴(kuò)大，但未改善患者功能結(jié)局，而多項大型多中心隨機(jī)對照研究反復(fù)對外科手術(shù)的療效進(jìn)行了評價，并未發(fā)現(xiàn)其能改善患者的功能預(yù)后或降低死亡率[22]。

圖8 卒中血脂達(dá)標(biāo)治療研究中患者血脂水平和主要心血管事件終點(diǎn)[20]

2019年在Lancet雜志上，美國的Daniel F.Hanley教授公布了微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合rt-PA清除腦出血血腫試驗Ⅲ（Minimally Invasive Surgery Plus Rt-PA for ICH Evacuation Phase Ⅲ，MISTIE Ⅲ）結(jié)果，該隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽、盲法判定的Ⅲ期臨床研究，旨在探討腦出血微創(chuàng)血腫清除術(shù)中使用溶栓劑的安全性和有效性。該研究將自發(fā)非創(chuàng)傷性幕上腦出血（出血量≥30 mL）的506例患者隨機(jī)分為MISTIE組（微創(chuàng)血腫清除術(shù)聯(lián)合溶栓劑）（255例）和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療組（251例）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在1年時，MISTIE組和內(nèi)科組mRS評分0～3分的比例分別為45%和41%[絕對風(fēng)險差（absolute risk difference）4%，95%CI4%～12%，P=0.33]（圖9），結(jié)論為：對于幕上血腫＞30 mL的腦出血患者，MISTIE并不能改善1年時的良好預(yù)后比例，但這樣的手術(shù)方式是安全的[23]。

同年JAMA雜志上刊登了德國Hagen B.Huttner教授旨在評估小腦出血外科清除血腫和臨床預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)果。該研究對四項觀察性腦出血研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，納入了2006-2015年美國和德國64家醫(yī)院共6580例患者，比較了其中578例小腦出血患者手術(shù)清除血腫和保守治療的差異，結(jié)果顯示，與保守治療相比，手術(shù)血腫清除術(shù)并不能改善患者功能預(yù)后（圖10），但仍需進(jìn)一步研究探討是否不同血腫體積患者結(jié)局不同[24]。未來仍需要更多的證據(jù)來評價腦出血外科治療方案的有效性。

7 腦血管病的血糖管理：需要嚴(yán)格嗎？

糖尿病是卒中的獨(dú)立危險因素，糖尿病可使卒中的風(fēng)險增加1倍以上，而大約20%的糖尿病患者最終將死于卒中。國內(nèi)外多項前瞻性隊列研究及薈萃分析均顯示糖尿病及糖尿病前期（包括空腹血糖受損或糖耐量受損）會顯著增加缺血性卒中的風(fēng)險[25]。來自美國的北曼哈頓研究進(jìn)一步顯示糖尿病持續(xù)時間與缺血性卒中的風(fēng)險增加相關(guān)。

在急性缺血性卒中的患者中，約有40%存在卒中后高血糖，相關(guān)研究顯示此類患者的高血糖與較差的預(yù)后相關(guān)[26]。然而降低血糖能否改善患者預(yù)后尚不清楚，同時對于卒中后高血糖采用何種降血糖措施及目標(biāo)血糖值，目前國內(nèi)外僅有少數(shù)相關(guān)的隨機(jī)對照試驗，目前仍在爭論控制這類患者血糖水平的最佳方法[27-28]。

美國心臟學(xué)會/美國卒中學(xué)會于2019年發(fā)布的急性缺血性卒中早期管理指南中推薦：急性缺血性卒中發(fā)病后24 h的持續(xù)高血糖患者比血糖正?；颊叩念A(yù)后更差，因此控制高血糖，使血糖水平保持在140～180 mg/dL，并密切監(jiān)測以防低血糖是合理的（Ⅱa類推薦，C-LD級證據(jù)）[29]。2018版中國急性缺血性腦卒中診治指南建議，血糖超過10 mmol/L（180 mg/dL）可予以胰島素治療，并將血糖控制在7.8～10 mmol/L（140～180 mg/dL）[30]。

圖9 MISTIE研究結(jié)果[23]

圖10 對四項觀察性腦出血研究進(jìn)行Meta分析的結(jié)果[24]

2019年國際卒中大會（international stroke conference，ISC）上發(fā)布了由Karen C.Johnston主導(dǎo)的急性缺血性卒中強(qiáng)化高血糖治療對比標(biāo)準(zhǔn)治療（Intensive versus Standard Treatment of Hyperglycemia in Acute Ischemic Stroke，SHINE）研究的最新結(jié)果。結(jié)果顯示，強(qiáng)化靜脈注射胰島素治療在改善缺血性卒中后功能方面，并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)胰島素治療，甚至可能增加低血糖的風(fēng)險[31]。

SHINE研究是一項前瞻性、多中心、隨機(jī)、單盲治療、雙盲判定的試驗。該研究于2012年4月-2018年8月共納入美國63個分中心的1151例成年缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：基線NIHSS評分為3～22分，合并2型糖尿病且血糖＞110 mg/dL或無已知糖尿病但血糖≥150 mg/dL。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括1型糖尿病，需要腎透析、需要注射胰島素控制血糖、存在潛在影響評估卒中臨床結(jié)局的合并癥等。研究將納入患者隨機(jī)分為兩組，強(qiáng)化治療組給予胰島素滴注，血糖目標(biāo)80～130 mg/dL；標(biāo)準(zhǔn)治療組皮下注射胰島素每6 h 1次，血糖目標(biāo)80～179 mg/dL。主要療效結(jié)局為良好預(yù)后率（基線NIHSS評分為3～7分者90 d mRS評分為0分；基線NIHSS評分為8～14分者90 d mRS評分為0～1分，基線NIHSS評分15～22分者90 d mRS評分為0～2分），主要安全結(jié)局為嚴(yán)重低血糖（＜40 mg/dL）（圖11）。兩組主要療效結(jié)局無顯著差異（強(qiáng)化治療組vs標(biāo)準(zhǔn)治療組：20.5%vs21.6%）（表2）。在校正基線卒中嚴(yán)重程度和接受溶栓或取栓治療后，出現(xiàn)良好預(yù)后率的校正后RR值為0.97（95%CI0.87～1.08，P=0.55）。強(qiáng)化治療組出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖15例（2.6%），標(biāo)準(zhǔn)治療組0例（風(fēng)險差2.58%，95%CI1.29%～3.87%）。

圖11 依據(jù)治療及基線卒中嚴(yán)重程度分組的90 d mRS評分分布[31]

急性卒中患者常伴發(fā)高血糖，由于此類患者預(yù)后更差，因此臨床醫(yī)師常會對此類患者的高血糖進(jìn)行積極干預(yù)，但這種治療缺乏充分的臨床研究證據(jù)。SHINE研究填補(bǔ)了卒中后高血糖治療方案的空白，明確否定了這種治療策略，提示對于急性卒中患者，應(yīng)該采取更為寬松的血糖管理策略。而對于缺血性卒中后高血糖患者的最佳降糖措施及其目標(biāo)值，還需進(jìn)一步的研究討論。

8 通過預(yù)防卒中來預(yù)防癡呆：柏林宣言

Jeff D.Williamson教授團(tuán)隊在JAMA發(fā)表了一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果，該研究比較了強(qiáng)化降壓（＜120 mm Hg）和標(biāo)準(zhǔn)降壓（＜140 mm Hg）治療癡呆的療效。研究共入組9361例年齡≥50歲的高血壓患者，其中強(qiáng)化降壓組4678例，標(biāo)準(zhǔn)降壓組4683例（圖12）。主要結(jié)局包括復(fù)合性血管事件、全因死亡及認(rèn)知情況。該組人群平均年齡67.9歲，其中3332例女性，8563例（91.5%）完成了至少1次認(rèn)知評估隨訪。治療干預(yù)中位時間3.34年。在總共5.11年的中位隨訪期間，強(qiáng)化治療組有149例發(fā)生了可能的癡呆，而標(biāo)準(zhǔn)治療組為176例（7.2vs8.6例／1000人年，HR0.83，95%CI0.67～1.04）。強(qiáng)化血壓控制顯著降低了輕度認(rèn)知障礙的風(fēng)險（14.6vs18.3例/1000人年，HR0.81，95%CI0.69～0.95），也降低了輕度認(rèn)知障礙或可能的癡呆的綜合發(fā)生率（20.2vs24.1例／1000人年，HR0.85，95%CI0.74～0.97）。這項分析的主要結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在最終診斷為阿爾茨海默病的發(fā)生方面，標(biāo)準(zhǔn)降壓治療和強(qiáng)化治療在統(tǒng)計學(xué)上沒有差異[32]。強(qiáng)化治療降低了輕度認(rèn)知障礙的風(fēng)險以及輕度認(rèn)知障礙與阿爾茨海默病的綜合風(fēng)險[33]。

表2 主要結(jié)局、次要結(jié)局及不良事件[31]

圖12 標(biāo)準(zhǔn)降壓組與強(qiáng)化降壓組認(rèn)知障礙風(fēng)險[32]

這項研究與阿爾茨海默病領(lǐng)域的發(fā)展方向一致——盡早預(yù)防記憶喪失。就像有針對心臟健康和癌癥預(yù)防的研究性干預(yù)措施一樣，希望這項研究結(jié)果能夠為探索預(yù)防阿爾茨海默病提供新的方向。Kristien Yaffe教授評價該研究并不是預(yù)防阿爾茨海默病和其他認(rèn)知障礙的最終答案，但卻是征服此類疾病的漫長征程中一次大的飛躍。同年，在Alzheimer’s Dementia雜志發(fā)表了一篇重要文章，即通過預(yù)防卒中來預(yù)防癡呆：柏林宣言[34]。此外，一項社會和職業(yè)因素對于健康與疾病的影響（Social and Occupational Influences On Health and Illness，Whitehall）Ⅱ隊列研究通過25年隨訪研究，探究50歲時理想的心血管健康與癡呆發(fā)生率的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)在中年生活中堅持簡單的7種心血管健康建議（控制吸煙、飲食、體力活動、BMI、空腹血糖、血脂及血壓）與降低老年癡呆的風(fēng)險有關(guān)[35]。

另外，R.Nick Bryan團(tuán)隊在JAMA雜志上發(fā)表了一項研究比較了強(qiáng)化與標(biāo)準(zhǔn)血壓控制與腦白質(zhì)病變的關(guān)系，對于成人高血壓，與收縮壓降低到140 mm Hg以下相比，收縮壓降低到120 mm Hg以下的患者腦白質(zhì)損害增加的比例更低，腦體積降低更小，盡管差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義[36]（表3）。

9 急性卒中院前降壓：真有必要嗎？

高血壓在急性缺血性卒中中非常常見，但是針對卒中急性期血壓管理的大型研究未得出統(tǒng)一的結(jié)論，爭論主要在于流行病學(xué)與病理生理學(xué)之間的矛盾以及各大型試驗均未給出明確的結(jié)論。

2015年，Philip Bath等牽頭的一項多中心隨機(jī)對照試驗，比較了急性期使用硝酸甘油降壓治療的安全性與有效性，研究共納入了4011例發(fā)病48 h內(nèi)且收縮壓在140～220 mm Hg的急性卒中患者，隨機(jī)分為兩組，接受經(jīng)皮硝酸甘油治療，其中2000例患者接受硝酸甘油治療，2011例作為對照組，主要觀察結(jié)局為90 d mRS評分，最后結(jié)果為陰性，研究認(rèn)為接受硝酸甘油降壓治療與不接受硝酸甘油降壓治療患者的90 d功能結(jié)局無顯著差異（OR1.01，95%CI0.91～1.13，P=0.83）。此外，該研究進(jìn)行了亞組分析旨在探討若停止入組前已經(jīng)接受降壓治療患者的降壓治療是否會對患者的功能預(yù)后產(chǎn)生影響，亞組分析將入組前已接受過降壓治療的2097例卒中患者分為繼續(xù)降壓治療和停止降壓治療兩組，繼續(xù)治療組將在入組后7 d內(nèi)繼續(xù)給予相同藥物降壓治療，其中有1053例患者繼續(xù)治療，1044例則停止治療，比較兩組90 d的功能結(jié)局，結(jié)果表明繼續(xù)降壓與停止降壓治療兩組在90 d的功能結(jié)局上無顯著差異（OR1.05，95%CI0.90～1.22，P=0.55）。此研究最終結(jié)論為：卒中患者急性期給予硝酸甘油降壓治療是安全的，但并不能改善功能預(yù)后；此外，對于卒中前就接受降壓治療的患者急性期繼續(xù)降壓治療并不能改善90 d功能結(jié)局[37]。

表3 收縮壓干預(yù)試驗-認(rèn)知部分（SPRINT MIND）不同治療組腦組織基于MRI的影像學(xué)變化[36]

2019年P(guān)hilip Bath進(jìn)行了院前應(yīng)用硝酸甘油治療疑診超急性期卒中患者（prehospital transdermal glyceryl trinitrate in patients with ultra-acute presumed stroke，RIGHT-2）臨床試驗研究以評估硝酸甘油的安全性及有效性，共納入了1149例患者（硝酸甘油組568例，安慰劑組581例，醫(yī)護(hù)人員首先在救護(hù)車上給予疑診卒中患者硝酸甘油5 mg，后每天給予5 mg，連續(xù)4 d，安慰劑對照），發(fā)病至隨機(jī)分組的中位時間為71 min；對事件的事后分析表明597例（52%）患者為缺血性卒中，145例（13%）為腦出血，109例（9%）為TIA，297例（26%）為假性卒中。隨訪90 d mRS，結(jié)果顯示，在確診卒中或TIA患者中，院前采用硝酸甘油降壓治療并不能改善疑診卒中患者的功能結(jié)局（硝酸甘油組420例，安慰劑組408例，OR1.25，95%CI0.97～1.60，P=0.083）；在所有患者中，使用硝酸甘油與安慰劑兩組間結(jié)局也無顯著差異[38]（圖13）。RIGHT-2研究取得的結(jié)果未能在循證醫(yī)學(xué)上給急性卒中患者臨床降壓治療提供更多證據(jù)，不支持未來針對急性卒中給予院前降壓治療。

10 機(jī)器人輔助康復(fù)：新時代的證據(jù)

大多數(shù)腦血管病幸存者遺留有不同程度的肢體功能障礙，主要包括運(yùn)動、感覺、協(xié)調(diào)性和靈活性的喪失，對日?；顒雍蜕钤斐珊艽笥绊?。有文獻(xiàn)報道稱，手臂功能喪失是卒中最令人痛苦的長期后果之一。目前針對腦血管病的康復(fù)治療方案，即使與家庭鍛煉計劃相結(jié)合，也只能提供有限的康復(fù)鍛煉強(qiáng)度和持續(xù)時間。因此近年人們對使用機(jī)器人輔助康復(fù)治療設(shè)備和使用可穿戴傳感器監(jiān)測活動等技術(shù)的關(guān)注度逐漸增加，以期解決當(dāng)前治療模式的局限性。

2019年Lancet雜志發(fā)表了卒中后上肢的機(jī)器人輔助訓(xùn)練（Robot Assisted Training for the Upper Limb after Stroke，RATULS）的研究結(jié)果[39]。該研究是目前卒中患者使用機(jī)器人輔助手臂訓(xùn)練領(lǐng)域中規(guī)模最大的研究。2014年4月14日-2018年4月30日期間，在英國的4家中心招募770例年齡≥18歲、首次卒中（入選前1周～5年）伴有中度至重度上肢損傷的患者，隨機(jī)分配到機(jī)器人輔助訓(xùn)練組（n=257）、增強(qiáng)上肢訓(xùn)練（enhanced upper limb therapy，EULT）組（n=259）或常規(guī)護(hù)理組（n=254）。機(jī)器人輔助訓(xùn)練和EULT以相同的頻率和持續(xù)時間進(jìn)行，即每周3次45 min的面對面治療，共持續(xù)12周。在每個中心由相同的治療師和治療助理提供這兩種干預(yù)措施。研究主要結(jié)局是3個月后上肢功能改善，其通過行動評估手臂功能測試（action research arm test，ARAT）評分評定。

分析結(jié)果顯示，與常規(guī)護(hù)理和EULT相比，機(jī)器人輔助訓(xùn)練并不能更好地改善上肢功能[常規(guī)護(hù)理，校正后OR1.17（98.3%CI0.70～1.96）；EULT，校正后OR0.78（98.3%CI0.48～1.27）]。同時，EULT相比于常規(guī)護(hù)理也沒有優(yōu)勢[校正后OR1.51（98.3%CI0.90～2.51）]（表4）。機(jī)器人輔助訓(xùn)練組（39/257，15%）和EULT組（33/259，13%）比常規(guī)護(hù)理組（20/254，8%）有更多的嚴(yán)重不良事件，但沒有一例可歸因于干預(yù)措施。鑒于干預(yù)組患者經(jīng)常與臨床醫(yī)師接觸，嚴(yán)重不良事件間的差異不除外是由于報告偏差造成的。經(jīng)過成本效用分析發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化治療的成本更高，機(jī)器人輔助培訓(xùn)成本為5387英鎊/人，EULT成本4451英鎊/人，常規(guī)護(hù)理成本3785英鎊/人。綜上所述，機(jī)器人輔助訓(xùn)練比EULT和常規(guī)護(hù)理更昂貴，卻并不比EULT或常規(guī)護(hù)理更有效。

圖13 RIGHT-2研究隊列1（確診的卒中或TIA患者）90 d時的mRS評分分布[38]

表4 RATULS研究中機(jī)器人輔助訓(xùn)練、EULT與常規(guī)護(hù)理的結(jié)局比較[39]

次要結(jié)局分析顯示，機(jī)器人輔助訓(xùn)練組經(jīng)肢體運(yùn)動功能富爾-邁爾（Fug l-Meyer，F(xiàn)MA）評定量表分析上肢損傷比常規(guī)護(hù)理組要輕[3個月，校正后平均差異2.79（98.3%CI0.66～5.01）；6個月，校正后平均差異2.54（98.3%CI0.07～5.06）]。進(jìn)一步分析在RATULS試驗中機(jī)器人輔助訓(xùn)練的肢體損害改善并沒有轉(zhuǎn)化為功能改善的原因。首先，可能與機(jī)器人輔助訓(xùn)練方案有關(guān)：目前的機(jī)器人輔助訓(xùn)練主要包括了肩肘模塊、手腕模塊和手模塊的綜合培訓(xùn)，但沒有包括握法活動等，許多日常活動涉及上肢或雙手的協(xié)調(diào)動作，如打開抽屜、做三明治等，這些功能并沒有得到很好的鍛煉。其次，考慮與該項目入組標(biāo)準(zhǔn)未細(xì)化有關(guān)：并未排除部分遠(yuǎn)期肢體恢復(fù)能力預(yù)期較差的患者。未來可考慮通過神經(jīng)影像等方式將患者分為不同上肢恢復(fù)概率組以改善最有恢復(fù)潛能參與者的治療目標(biāo)。正在進(jìn)行的生物標(biāo)志物研究可能也有助于未來卒中康復(fù)試驗的患者選擇或治療監(jiān)測[40-41]。此外，相關(guān)薈萃分析表明，可能需要更高強(qiáng)度的訓(xùn)練才能明顯改善結(jié)果[42]。另一點(diǎn)需要考慮的是卒中后開始訓(xùn)練的時間。RATULS中從發(fā)病到基線入組的中位時間為240 d。已知卒中發(fā)病后存在非線性康復(fù)模式，發(fā)病后不同時間段的患者對于康復(fù)活動的反應(yīng)能力不同。有研究報道，在卒中后前3個月接受機(jī)器人輔助手臂訓(xùn)練的患者的治療效果標(biāo)準(zhǔn)化平均差異為0.40（95%CI0.10～0.70），而在卒中3個月后接受機(jī)器人輔助手臂訓(xùn)練的患者的標(biāo)準(zhǔn)化平均差異為0.19（95%CI-0.13～0.50）[43]。

雖然RATULS試驗結(jié)果為陰性，但其說明了開展多中心、多種康復(fù)方式的隨機(jī)對照試驗的可行性，為卒中后康復(fù)治療相關(guān)研究提供了新思路[44-45]。卒中后肢體功能障礙為家庭和社會帶來了巨大負(fù)擔(dān)，期待有更多的研究尋找更有效的康復(fù)方式。回眸2019，科技的力量推動著腦血管病研究的步伐不斷向前。2019年，世界科技界的進(jìn)展也令人矚目，2月份首張黑洞照片公布；年中，首張量子糾纏照片公布，科學(xué)家在宏觀和微觀領(lǐng)域都在不斷地進(jìn)行探索。谷歌的量子計算機(jī)實現(xiàn)“量子霸權(quán)”；清華大學(xué)異構(gòu)融合類腦計算芯片登上Nature雜志的封面；馬斯克宣布“腦機(jī)接口”裝置的突破……各領(lǐng)域新技術(shù)的發(fā)展，似乎在提示我們，2020年后真的是“未來已至”嗎？未來的技術(shù)會在多大程度上促進(jìn)醫(yī)學(xué)探索，又會在多大程度上誤導(dǎo)醫(yī)學(xué)的發(fā)展？2020年，跨入未來，對于卒中領(lǐng)域的學(xué)者，需要學(xué)習(xí)利用科技，引領(lǐng)科技在正確的道路上推動腦血管病研究和臨床實踐的發(fā)展。