具有抗腫瘤活性環(huán)金屬鉑自組裝超分子研究進展

黃 翔，呂 濤，肖亞寶，丁寶月，壽炎祺，敖 雷

（1.嘉興學院，浙江 嘉興 314001；2.浙江泰利森藥業(yè)有限公司，浙江 嘉興 314300）

根據(jù)國家癌癥中心2018年發(fā)布的最新癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示（數(shù)據(jù)一般滯后3年），惡性腫瘤死亡占我國全部死因約24%，且近年來癌癥造成的發(fā)病死亡均呈持續(xù)上升態(tài)勢，每年治療惡性腫瘤產生的醫(yī)療費用超過2200億，防控形勢異常嚴峻[1]。

目前化學藥物治療惡性腫瘤仍然是極其重要的治療方法，但傳統(tǒng)的化療藥物存在著靶向性低、毒副作用大、容易產生耐藥性等缺點，極大地限制了它們抗癌功效的發(fā)揮。因此為了提高腫瘤病人的生存質量，研究新型的抗腫瘤分子以及新穎的功能化的藥物遞送體系對于提高抗癌藥物的靶向性、降低毒副作用、增強抗癌藥物的生物利用率顯得尤為迫切，而且具有重要的研究價值。

超分子[2-3]與自組裝領域繼1987年[4-6]和2016年[7-9]獲得諾貝爾化學獎之后，已成為當前國際跨學科的前沿熱點研究領域，該領域是連接化學和生命科學的橋梁[10]，如果將超分子自組裝與傳統(tǒng)化療方法相結合，可以有效解決傳統(tǒng)化學治療在臨床應用上的一些缺點。

1 概況

金屬超分子自組裝系統(tǒng)的設計和開發(fā)已產生具有豐富多樣化特性以及眾多的構造類型并具有潛在的應用價值。而具有生物醫(yī)藥學應用的金屬超分子自組裝體系的研究是一個新興的研究領域。已有由不同金屬離子主體和各種多齒配基的客體構成的超分子物及其生物活性研究報道，在許多報道中，金屬超分子體系多應用于藥物遞送或生物學檢測[11-17]。

而關注于具有抗癌活性的含金屬鉑并可自組裝的超分子的研究工作則非常少見，本文目的是要介紹已報道的含金屬鉑可自組裝的超分子結構的主要特點及其相關的抗腫瘤活性的潛在應用，可能有助于幫助化學家擴大超分子不同結構體系的應用范圍，并為后期抗腫瘤超分子化合物的研究提供一定的理論依據(jù)。

2 環(huán)金屬鉑自組裝超分子抗腫瘤活性研究

2.1 [3+3]構型

超分子[Pt3L3]6+六角形組裝體是由三個Pt（IV）前體和三個雙齒含金屬鉑配體自組裝構成的。在細胞內環(huán)境中該六角形超分子組裝體還原Pt（IV）前體生成三個當量的順鉑。六角超分子在一些對順鉑敏感或耐藥的癌細胞系中檢測了抗增殖作用，表現(xiàn)出比順鉑更強的細胞毒性作用。研究機理表明還原Pt（IV）組裝體生成的順鉑在細胞內釋放，該方式通過造成DNA損傷誘導細胞凋亡。通過定量胞內Pt的含量，與游離的順鉑相比，六角超分子組裝體具有較高的細胞攝取效率[18]。

利用主體 Pt（II）與硼亞甲基二吡咯（BODIPY）基二齒配體，通過共聚焦顯微鏡發(fā)現(xiàn)形成的三角形熒光超分子組裝體具有潛在的細胞內可視化作用，以及會在光動力療法（PDT）和化學療法中共同發(fā)揮抗癌作用。形成的三角形金屬環(huán)表現(xiàn)出較強的對HeLa細胞的抗癌活性，這歸功于主體Pt（II）固有的化學治療的特性。通過誘導光動力療法（PDT）的方式抗癌活性可以進一步增強，這是結合了BODIPY熒光團的光動力試劑的特性。同時使用兩種方法還克服了耐藥性，增強了對順鉑耐藥的A2780 cis細胞系的細胞毒性。該研究通過利用具有抗腫瘤化學治療作用的鉑作為受體，可用作成像探針和光敏劑的BODIPY作為供體，開發(fā)多組分自組裝成為超分子金屬環(huán)形成有效的診斷治療劑[19]。

2.2 [2+2]構型

含金屬Pt（II）的復合物可用于構建所需形狀和大小且高度對稱的2D或3D結構。乙二胺-Pt（II）與彎曲形狀的雙吡啶基配體形成具有[2+2]長方形結構的自組裝體。形成的金屬環(huán)組裝體與DNA的結合強度比配體提高了10倍，并且可以阻止DNA交換，這也可能是金屬環(huán)組裝體對四種類型的人類癌細胞系均具有抗癌活性的原因之一[20]。

類似地，陽離子乙二胺-Pt（II）主體與雙吡啶基的長度不同的三種配體形成的矩形金屬環(huán)超分子組裝體，與順鉑相比具有中等的抗癌活性，這和與DNA具有較強的結合力有關[21]。與三種配體形成的矩形框確定它們對DNA的不同的結合能力以及對G四聯(lián)體折疊的基因表達過程具有不同的影響：較小的Pt-盒雖然具有較低結合親和力，但對特定G4拓撲結構有更好的選擇性。中型的Pt-盒顯示出最高的抗癌活性，但是其游離的配體對腫瘤細胞同樣具有中等毒性（38.2±3.4 μmol/L），所以可能是因為雙重作用導致中型Pt盒具有三者當中最高的抗腫瘤活性。

有機金屬鉑（II）的受體鑷子與中性4,4'-二吡啶或吡嗪配體，通過獨特的[2+2]形式自組裝形成了不規(guī)則六邊形的超分子組裝體。研究了兩個大環(huán)對不同的細胞系（A549,KB,MCF7和HaCaT）的抗腫瘤活性，并與順鉑做了對比，都展示了對人乳腺癌細胞系MCF7高于順鉑的細胞毒性。較小的金屬環(huán)對所有細胞類型均顯示出較高的抗癌活性，因引起更高的細胞膜損傷細胞造成凋亡最終導致癌細胞死亡，此外通過熒光顯微鏡成像觀察到這些現(xiàn)象與被處理細胞的腫脹的形態(tài)有關。研究對象的抗癌活性的差異與較小金屬環(huán)組裝體的較低疏水性和較低的分子量也有關[22]。

利用激光掃描共聚焦顯微鏡（LSCM）實驗數(shù)據(jù)證明了水溶性菱形的組裝體超分子Pt（II）金屬環(huán)在細胞內具有高度的穩(wěn)定性。在體內免疫受損的裸鼠體內的實驗乳腺癌異種移植MDA-MB-231，再進行給藥菱形金屬環(huán)超分子組腫瘤體積比對照組最終平均減少了88%（P＜0.001）。通過觀測給藥小鼠的日常行為和狀態(tài)，以及監(jiān)測每天的體重等指標發(fā)現(xiàn)菱形金屬環(huán)超分子對治療小鼠沒有明顯的毒性。實驗證明該菱形自組裝超分子對小鼠具有較低毒性和較高的安全性，僅對體內腫瘤有作用[23]。

2.3 混合構型

一種新型的納米級超分子類橢圓形金屬環(huán)組裝體是通過具有吡嗪基的有機鉑（II）夾子和基于吡嗪基雙吡啶基配體以及其異構體通過[3+3]或[2+2]形式構建得到的。金屬環(huán)組裝體相比較單獨的有機金屬鉑（II）受體或順鉑在較低濃度下就顯示出略高的抗癌活性（A549，HepG2,HeLa）；TUNEL實驗證實其抗腫瘤機理是促進細胞凋亡后導致癌細胞最終死亡[24]。

3 結語

腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展機制復雜，并容易產生耐藥性，針對腫瘤治療研究開發(fā)新型的藥物分子仍然任重而道遠。盡管通過了解超分子體系構筑部件的內在屬性可以預先確定整個超分子組裝體的一些主要特征：例如其光學性質，物理化學性質，甚至是生物醫(yī)學領域的應用；并且可通過改變超分子組裝體的大小，形狀和電荷等結構特性，改變或增強其生物學活性。然而，產生腫瘤靶向抑制的作用機制仍需要更深入的研究，并且如何通過超分子的可控組裝做到對腫瘤多靶點的多層次協(xié)同抑制作用也是未來不斷努力的方向。