王思源，張素琴，陳盛陽，王武龍，黃劍輝，高文斌*

（1.深圳大學 第三附屬醫(yī)院腫瘤內科，廣東 深圳 518001；2.深圳大學 醫(yī)學部研究生院，廣東 深圳518071；3.深圳大學 第三附屬醫(yī)院藥學部，廣東 深圳 518001；4.內蒙古科技大學 包頭醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院腫瘤科，內蒙古 包頭 014030；5.浙江大學 麗水醫(yī)院腫瘤內科，浙江 麗水 323000）

惡性漿膜腔積液是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，嚴重地影響患者生活質量并限制其治療措施的實施.腔內積液的局部化療藥物灌注治療是目前常用的治療方法，可以有效地控制積液增長，緩解積液相關癥狀，提高生活質量，延長生存期.鉑類藥物是常用的化療藥物具有良好的抗腫瘤作用，但是，鉑類藥物的骨髓抑制作用也是臨床上需要面對的問題.PEG-rhG-CSF是重組人粒細胞刺激因子的長效制劑，臨床療效滿意，安全性好［1］.漿膜腔內灌注化療藥物由于漿膜腔積液的存在，使得鉑類藥物的漿膜通透、藥物清除、代謝等因素均發(fā)生了較大的變化，可能會引發(fā)藥物在體內滯留時間相比靜脈給藥長，是否會導致經(jīng)PEG-rhG-CSF激活后的骨髓造血功能更易受到化療藥物的損傷，本研究采用單臂、多中心臨床試驗觀察惡性漿膜腔內卡鉑化療后48 h給予PEG-rhG-CSF的療效觀察和安全性評價.

1 實驗對象與方法

1.1 實驗對象

收集臨床資料完整的惡性腫瘤合并惡性漿膜腔積液患者126例，男61例，女65例；年齡28～72歲，中位年齡53歲；全部患者中肺癌30例，卵巢癌26例，乳腺癌22例，胃癌20例，結直腸癌12例，原發(fā)性肝癌10例，腎癌4例，原發(fā)灶不明的惡性腫瘤患者2例.全部患者中，合并腹腔積液79例，胸腔積液53例，心包積液8例，同時合并腹腔積液和胸腔積液14例.

患者入組標準：①經(jīng)病理組織學、細胞學確診的惡性腫瘤伴有惡性漿膜腔積液的患者；②年齡18～75歲；③一般身體狀況評分（ECOG）≤2分；④符合化療條件，WBC≥4.0×109，且無出血傾向；⑤心電圖檢查未見明顯異常，無明顯心功能障礙；⑥肝功能指標檢查：無肝轉移者ALT、T-BIL、AST均為正常上限的2.5倍以內，有肝轉移者ALT、T-BIL、AST均為正常上限的5倍以內；⑦腎臟功能檢查指標，Cr，BUN均為正常上限的1.25倍以內；⑧治療成員按照“深圳大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會”要求，自愿簽署“診療告知及知情同意書”.

排除標準：①治療前4周曾接受其他毒藥物或者放射治療者；②具有難以控制的感染，尤其是漿膜腔內感染者；③治療前72 h接受過抗菌素治療者，或正在接受抗菌素治療者；④既往曾經(jīng)接受過PEG-rhGCSF治療者；⑤明確診斷具有骨轉移的患者；⑥具有明確未獲得控制的腦轉移患者；⑦有嚴重的心、腎、肝臟等臟器功能障礙的患者或者嚴重慢性疾病的患者；⑧無法配合完成全部診療的患者；⑨預計生存期小于3個月的患者.

1.2 治療方法

全部患者常規(guī)采用漿膜腔穿刺置入“豬尾巴”導管方法實施漿膜腔積液引流術，最大程度的引流漿膜腔積液之后，由導管注入卡鉑注射液，劑量AUC=4，每3周1次.卡鉑灌注后48 h以后，皮下注射PEG-rhG-CSF（齊魯制藥有限公司出品，商品名：新瑞白）6 mg.化療后監(jiān)測血常規(guī)，觀察以下指標：①外周血中性粒細胞絕對值（Absolute Neutrophil Count，ANC）；②ANC減少發(fā)生率和持續(xù)時間；③化療藥物應用后到ANC達到最低值的時間；④ANC減少從最低值達到2.0×109以上所需要的時間；⑤血常規(guī)其他指標，如PLT；⑥肝臟功能指標：ALT、T-BIL、AST；⑦腎臟功能指標：Cr，BUN.

1.3 療效及安全性評價標準

抗腫瘤藥物骨髓抑制中性粒細胞減少評價標準采用NCICTCAE v3.0分級標準判定.如出現(xiàn)Ⅲ度及以上不良反應應及時上報研究負責人，做出對應處理.

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究為單臂臨床實驗，結果以描述性統(tǒng)計為主，定性指標以頻數(shù)、百分率或構成比描述；定量指標以均數(shù)±標準差 ，或最大值、最小值、中位數(shù)描述.

2 研究結果

2.1 臨床療效評價

全部患者均順利完成至少一個周期的治療，全部患者共完成治療306周期治療，平均為2.43周期，最多治療5個周期.患者中無因為發(fā)生ANC減少而導致死亡發(fā)生.126例患者完成306周期治療中，發(fā)生Ⅰ～Ⅱ度ANC減少的37例次，發(fā)生率為12.09%，ANC減少持續(xù)時間為1.78±1.12 d，中位時間為2.0 d；發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度ANC減少的17例次，發(fā)生率為5.56%，ANC減少持續(xù)時間為2.23±1.95 d，中位時間為2.5 d.

化療藥物應用后到ANC減低達到最低值的時間為9.33±1.49 d；發(fā)生骨髓抑制的患者，ANC減少從最低值達到2.0×109以上所需要的時間為1.68±1.87 d，中位時間為2.0 d；

2.2 臨床安全性評價

全部患者中發(fā)生血小板Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的15例次，發(fā)生率為4.90%；以ALT、T-BIL、AST為肝臟功能評價指標的Ⅲ～Ⅳ度肝臟毒性反應的23例次，發(fā)生率為7.52%；以Cr、BUN為腎臟功能指標的Ⅲ～Ⅳ度腎臟毒性反應的3例次，發(fā)生率為0.98%.

3 討論

PEG-rhG-CSF是在rhG-CSF的氨基酸序列的N末端共價結合聚乙二醇（PEG）而形成的一種蛋白質.齊魯制藥有限公司的PEG-rhG-CSF（商品名：新瑞白）具有分子量大，藥物穩(wěn)定性強，不易被酶解等優(yōu)點，通過與特異性的細胞表面受體結合，作用于造血干/祖細胞，刺激粒系單核系祖細胞的增殖、分化以及同時激活終末細胞，是防治腫瘤放療、化療所引起的中性粒細胞較少或者缺乏癥的有效藥物.此外，PEG-rhG-CSF主要通過中性粒細胞的胞吞作用清除，與腎小球濾過功能無關，其藥物代謝與患者年齡，肝臟、腎臟功能不相關，尤其適合中晚期患者、合并漿膜腔積液，肝腎功能受損患者的臨床應用［1-2］.

PEG-rhG-CSF在臨床應用中，明確提示一般在化療結束后24—48 h給藥，不建議該藥物與放化療同步或者放療過程中使用，也不建議在化療期間使用.其主要原因在于PEG-rhG-CSF激活后的骨髓造血功能更易受到化療藥物的損傷，反而會使得造血功能進一步惡化［3］.而合并有惡性漿膜腔積液的患者，在進行局部漿膜腔內卡鉑藥物注射的時候，由于漿膜腔積液的存在，將使得卡鉑的藥物漿膜通透、藥物清除、藥物代謝、藥物在體內滯留時間等因素發(fā)生較大的變化.可能會引發(fā)藥物在體內的滯留時間相對于靜脈給藥更為延長.藥物在大量漿膜腔積液中的游離（腹膜）清除率相對較高，卡鉑腹腔給藥經(jīng)腹膜藥物代謝時，約5 h即可以達到腹腔積液與血漿的藥物濃度趨向平衡，卡鉑以二室開放模型在24 h內可以被清除63%～73%，在48 h內清除代謝98%以上.由此而言，雖然漿膜腔積液會在一定程度上延長藥物在體內的滯留時間，但是，經(jīng)過24—48 h的代謝后，漿膜腔內局部灌注給藥與靜脈給藥的藥物代謝結局是相似的.而卡鉑的相關數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于順鉑的代謝，也體現(xiàn)出卡鉑在體內排泄、代謝速度快，體內停留時間短的優(yōu)勢.可見，PEG-rhG-CSF的使用“涉嫌”增加藥源性血液毒性可能的想法也無須過分顧慮［4］.

在本文的研究中，腹腔藥物灌注后48 h采用“一級預防”模式進行PEG-rhG-CSF注射，較好的預防ANC減少和缺乏癥的發(fā)生，取得了滿意的治療療效，外周ANC治療后的表現(xiàn)與PEG-rhG-CSF預防靜脈化療結果相當，患者ANC出現(xiàn)的雙峰值時間、峰值程度、ANC低水平狀態(tài)、恢復時間等指標均與既往相關研究相近［2，5-6］.未見有相關“藥源性造血功能受損”現(xiàn)象發(fā)生.此外，患者治療中發(fā)生的Ⅲ～Ⅳ度血小板抑制、肝臟毒性反應、腎臟毒性反應發(fā)生率均較低，考慮主要為化療藥物卡鉑所致，與PEG-rhG-CSF關系不大，提示臨床安全性較好.