萬瀅 姚文靜 史曉鳳 張?jiān)?陳衛(wèi)強(qiáng) 薛慶亮

咳嗽是初級保健中尋求醫(yī)療健康最常見的原因之一。亞急性咳嗽病程3～8周，咳嗽是其主要癥狀，胸部醫(yī)學(xué)影像檢查正常。長期咳嗽對患者生活質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生影響，而且長時(shí)間的咳嗽導(dǎo)致抗生素的濫用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年在鎮(zhèn)咳藥物上的花費(fèi)為40億美元。亞急性咳嗽較多是因上呼吸道感染引起，導(dǎo)致支氣管黏膜的慢性炎癥和廣泛的上皮完整性的破壞[1]?？人宰儺愋韵?CVA)和嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎(EB)診斷過程比較復(fù)雜、流程較多，支氣管激發(fā)試驗(yàn)(BPT)間接反映氣道的炎癥狀況，在一定程度上還具有誘發(fā)哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)性。呼出氣一氧化氮(FeNO)是一種非侵襲性的、能夠反映氣道炎癥的生物標(biāo)志物，具有操作簡捷、無創(chuàng)傷性、快速反映結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)，F(xiàn)eNO的檢測被推薦用于預(yù)測哮喘的嚴(yán)重程度和吸入皮質(zhì)醇(ICS)反應(yīng)。近些年來FeNO在呼吸道疾病中的診治中運(yùn)用廣泛。然而，F(xiàn)eNO作為亞急性咳嗽病因的輔助診斷依據(jù)目前仍為尚未得到系統(tǒng)闡述。因此，本文結(jié)合FeNO在亞急性咳嗽中的檢測及應(yīng)用從其病因方面進(jìn)行綜述。

FeNO的來源及測定方法

自從呼吸道內(nèi)一氧化氮(NO)的生物學(xué)作用被發(fā)現(xiàn)，以及FeNO簡易分析儀的標(biāo)準(zhǔn)化以來，F(xiàn)eNO被認(rèn)為是TH2細(xì)胞的炎性標(biāo)志物[2]。氣道炎癥引起氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生NO的調(diào)節(jié)很容易從呼出氣中測量出來。FeNO在過去10年里因其在氣道疾病中的生物標(biāo)志物潛力而被廣泛研究，并被證實(shí)是一種有用且可反復(fù)檢測的氣道炎癥標(biāo)志物。NO合成酶同工酶將氨基酸I-精氨酸轉(zhuǎn)化為I-瓜氨酸，在哮喘患者體內(nèi)產(chǎn)生NO[3]。大多數(shù)NO分析儀在研究和臨床應(yīng)用中都采用臭氧/二氧化氮的化學(xué)發(fā)光原理來檢測。FeNO的輔助診斷隨著目標(biāo)人群的不同而不同[2]。FeNO的檢測方法有兩種，可以監(jiān)測呼出氣冷凝液中NO的變化，也可直接監(jiān)測經(jīng)口腔FeNO變化。目前FeNO主要方法是以后者為主，嚴(yán)格按照ATS/ERS推薦，并結(jié)合產(chǎn)品說明書對病人進(jìn)行檢測。檢查前1 h避免進(jìn)食，進(jìn)食硝酸鹽或含硝酸鹽的食物會(huì)影響檢測值。檢查時(shí)囑受試者深呼氣，盡可能呼出肺部氣體，用嘴巴含緊濾器，吸氣至肺總量，再平穩(wěn)呼氣，檢查結(jié)束后分析結(jié)果[4]。

FeNO與亞急性咳嗽間的關(guān)系

一、亞急性咳嗽的概述

美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)將亞急性咳嗽定義為咳嗽癥狀持續(xù)3～8周，但不超過8周，影像學(xué)檢查陰性，排除肺炎，診斷是基于病史和體格檢查排除其他原因，如哮喘或胃食管反流(GORD)。亞急性咳嗽患者咳嗽常能自行消退，但是部分亞急性咳嗽需要藥物干預(yù)治療，目前仍沒有系統(tǒng)評估的治療方案[1]。Kwon的研究發(fā)現(xiàn)[5]，亞急性咳嗽的主要病因包括感染后咳嗽(PIC)、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、咳嗽變異性哮喘(CVA)。目前國內(nèi)2018年咳嗽基層診療指南認(rèn)為亞急性咳嗽的原因也同國外研究一致，但不包括胃食管反流性咳嗽，因此本文就亞急性咳嗽主要發(fā)病原因進(jìn)行闡述。

二、FeNO與PIC間的關(guān)系

感染后咳嗽是與普通感冒或/和上呼吸道相關(guān)的常見癥狀，這種咳嗽一般只持續(xù)數(shù)天，并自行消退，如果病程超過3周，則被定義為“持續(xù)性”，并伴有喉部發(fā)癢或刺激性感覺，常常導(dǎo)致咳嗽發(fā)作，持續(xù)的咳嗽會(huì)干擾病人正常的生活[6]。感染后咳嗽的關(guān)鍵病因主要是病毒感染包含流感、副流感以及呼吸道合并病毒等，病毒感染造成咳嗽反應(yīng)增加的機(jī)制可能與病毒導(dǎo)致的氣道炎性反應(yīng)有關(guān)[7]。

呼吸道病毒感染可激活氣道上皮嗜酸性粒細(xì)胞，所以病毒感染可能是氣道嗜酸性炎癥的誘因[8]。國外研究[9]對鼻病毒導(dǎo)致哮喘加重的患者檢測FeNO，發(fā)現(xiàn)FeNO水平的增高在這類患者中表現(xiàn)明顯，可能的機(jī)制是鼻病毒刺激氣道上皮細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合成酶的表達(dá)[10]，但哮喘急性加重期與流感病毒和呼吸道合胞病毒相關(guān)時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致FeNO增高。由此可見不同的呼吸道病毒對FeNO及氣道嗜酸性粒細(xì)胞的影響程度不同。Braman SS等[11]報(bào)道，一些感染后咳嗽的可能對口服激素或吸入激素的治療比較敏感，這提示在急性上呼吸道感染后出現(xiàn)的PIC可以考慮評估FeNO，以便及時(shí)針對病因治療。PIC具有自愈性，但對于部分PIC咳嗽頑固的、可進(jìn)展為慢性咳嗽，治療上可予以止咳對癥，ICS在PIC治療中療效仍不確切，還需要進(jìn)步研究。

三、FeNO與CVA間的關(guān)系

CVA臨床表現(xiàn)和病理生理特征與典型哮喘相似，但咳嗽變異性哮喘多表現(xiàn)為刺激性咳嗽，如季節(jié)變化、聞及煙味、冷空氣、刺激性氣體或大聲說笑、運(yùn)動(dòng)等情況下患者的咳嗽癥狀明顯，大多數(shù)病人以夜間咳嗽為主。一項(xiàng)meta分析顯示[12]FeNO在成人CVA的診斷具有一定潛力，F(xiàn)eNO的測量對CVA的預(yù)測診斷有一定的準(zhǔn)確性。在特殊情況下，對疑似患者的早期診斷階段，輔助檢查比經(jīng)驗(yàn)性治療更受歡迎。然而診斷CVA所需的測試需要支氣管激發(fā)試驗(yàn)，技術(shù)要求高，需要專業(yè)的儀器和技術(shù)人員，在基層衛(wèi)生單位開展極少，但FeNO檢測便捷，技術(shù)要求難度不高，因此對早期懷疑CVA的患者進(jìn)行FeNO檢測，在其診斷上具有一定的意義。葉艷梅等[13]研究發(fā)現(xiàn)FeNO≥25 ppb的比例在亞急性咳嗽組與慢性咳嗽組無顯著差異，進(jìn)一步支持FeNO在亞急性咳嗽病因鑒別的重要作用。FeNO變化程度可提示ICS療效，F(xiàn)eNO值越高，吸入劑治療效果越明顯[14]，因此，在CVA的亞急性咳嗽階段進(jìn)行早期藥物治療干預(yù)，可預(yù)防CVA演變?yōu)榈湫拖Ｔ谠\療技術(shù)相對欠缺的地方，考慮咳嗽變應(yīng)性哮喘可能性大的，依據(jù)FeNO檢測結(jié)果進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性ICS治療[15]。

四、FeNO與UACS間的關(guān)系

上氣道咳嗽綜合征是醫(yī)學(xué)影像檢查陰性的咳嗽常見原因，在UACS中，咳嗽與持續(xù)的鼻炎癥狀密切相關(guān)，有效的治療鼻部癥狀可降低咳嗽的發(fā)生頻率[16]。國外研究報(bào)道[5]UACS在亞急性咳嗽中的發(fā)病率為33.2%。嚴(yán)格來說，上氣道咳嗽綜合征并不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，UACS的病因與普通感冒、變應(yīng)性鼻炎(AR)、非變應(yīng)性鼻炎(NAR)、慢性鼻-鼻竇炎(CRS)及咽喉部疾病有關(guān)。2017《上一下氣道慢性炎癥性疾病聯(lián)合診療與管理專家共識》指出40%的AR患者伴有哮喘，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸短促、呼吸困難等癥狀。研究顯示AR患者無下呼吸道癥狀中70.8%可表現(xiàn)下氣道炎癥指標(biāo)異常，例如FeNO水平增高。在治療上，AR無下呼吸道癥狀，但炎性標(biāo)志物異常，可先糾正上呼吸道癥狀，局部抗炎、沖洗鼻腔、口服抗生素、避免接觸過敏原等治療，治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，可進(jìn)性上下呼吸道同時(shí)的治療。如果變應(yīng)性鼻炎患者既有上呼吸道癥狀，同時(shí)合并下氣道癥狀，治療上需要上下呼吸道一起治療。

五、FeNO與EB間的關(guān)系

EB的主要診斷是根據(jù)痰嗜酸性粒細(xì)胞(Eos)>3%。FeNO可作為氣道嗜酸性炎癥的代用指標(biāo)，但是最近的研究表明FeNO更能代表有Th2驅(qū)動(dòng)的局部炎癥，特別是支氣管黏膜炎癥，而不是一般的嗜酸性炎癥，如血液或誘導(dǎo)痰，例如FeNO水平與支氣管嗜酸性粒細(xì)胞的相關(guān)性比痰嗜酸性粒細(xì)胞的相關(guān)性更好[17]。Jiang等[18]研究發(fā)現(xiàn)FeNO值升高組較值正常組的FeNO值和嗜酸性粒細(xì)胞百分比均顯著升高，與誘導(dǎo)痰Eos百分比呈正相關(guān)，并且此項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)FeNO低的病人夜間咳嗽癥狀也比較輕。痰嗜酸性粒細(xì)胞已被證明是預(yù)測哮喘預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。國外文獻(xiàn)報(bào)道[19]發(fā)現(xiàn)ICS抗炎治療對嗜酸性哮喘有良好的反應(yīng)，而非嗜酸性哮喘幾乎沒有反應(yīng)。此外，糖皮質(zhì)激素停用后，痰Eos計(jì)數(shù)升高可預(yù)示病情加重。所以，在嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥中，可以根據(jù)FeNO值的變化預(yù)測氣道炎癥反應(yīng)類型，指導(dǎo)亞急性咳嗽診斷治療[2, 20]。

總結(jié)與展望

BPT一定程度上具有誘發(fā)哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)性，間接監(jiān)測氣道的炎癥情況。BPT和誘導(dǎo)痰在亞急性咳嗽中的應(yīng)用相對比較局限。疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物在人類疾病機(jī)制和臨床醫(yī)學(xué)中被廣泛的用于疾病的診斷和監(jiān)測對治療干預(yù)的反應(yīng)，其作為新型的檢測方法，被越來越多的學(xué)者所關(guān)注。FeNO具有操作簡捷、無創(chuàng)傷性、快速反映結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)，可作為評估氣道炎癥的方法，為亞急性咳嗽的病因診斷和治療提供臨床指導(dǎo)。部分慢性咳嗽在亞急性階段未得到?？葡到y(tǒng)的診治，導(dǎo)致病程延長。因而，在亞急性咳嗽的疾病早期，將FeNO作為檢測手段輔助診斷，評估未確診的非特異性呼吸道疾病和已確診的呼吸道疾病的氣道炎癥，對患者診療有重要意義。目前，F(xiàn)eNO主要用于哮喘的診斷、治療及ICS的反應(yīng)性評估，但在亞急性咳嗽病因診斷和治療中并未得到系統(tǒng)闡述，關(guān)于FeNO檢測在亞急性咳嗽的診斷、治療及評估上仍存在一些爭議。