馬暢 吳曉梅 彭京蘭

David Flenley[1]是第一個(gè)創(chuàng)造“重疊綜合征(overlap syndrome，OS)”一詞的人，這個(gè)詞指的是慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱慢阻肺)和阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)并存，同時(shí)他認(rèn)為其他肺部疾病也可能重疊。與單獨(dú)的兩種疾病相比，OS患者夜間低氧血癥和睡眠障礙更嚴(yán)重[2]。OS具有重要的臨床和治療意義，不同于每一種潛在疾病的表現(xiàn)和管理。然而,這定義有些不精確，這適用于嚴(yán)重范圍的混合疾病(慢性阻塞性肺病表型,肺囊性纖維化和特發(fā)性肺纖維化),并未考慮到病理機(jī)制相互作用的可能性,每種疾病均可進(jìn)展或彼此加重。這篇綜述重點(diǎn)闡述“重疊”概念演變，著重于慢阻肺。

定義

一、慢阻肺和OSA

慢阻肺特征是持續(xù)存在的呈進(jìn)行性發(fā)展的氣流受限，伴有氣道及肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)增加，加速肺功能的損失和不可逆的肺損傷。慢阻肺是在局部炎癥的背景下演變而來的，而最近才認(rèn)識(shí)到局部炎癥也與全身炎癥有關(guān)，并且具有相當(dāng)高的發(fā)病率和死亡率。經(jīng)典研究顯示夜間發(fā)病率和死亡率都有所上升[3]。OSA以睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)阻塞性呼吸暫停事件為主，伴有打鼾、白天嗜睡、性格改變、記憶力下降等臨床癥狀——所有這些都有神經(jīng)認(rèn)知和心血管后遺癥。肥胖是OSA最常見的危險(xiǎn)因素，尤其是在白種人中，但約有三分之一的患者并非肥胖[4]。目前，OSA相關(guān)共病研究是OSA臨床研究的一項(xiàng)重要課題。最近的一些研究報(bào)道了OSA患者共病的高患病率[5-8];在心血管、神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生間歇性缺氧的病理機(jī)制已經(jīng)確定[9]。

二、OS

OS為慢阻肺患者在睡眠中并發(fā)上氣道阻塞繼發(fā)的呼吸暫停。潛在的缺氧會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括房顫、右心衰和肺動(dòng)脈高壓，從而增加與該疾病相關(guān)的死亡率。最近的觀察性研究報(bào)告了OS患者與OSA患者相比死亡率有所增加[10-11]，持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)的使用消除了單純慢阻肺和OS患者之間的差異且具有保護(hù)作用。其他研究小組也報(bào)道了使用CPAP的OS患者的死亡率比不使用CPAP的OS患者的死亡率要低。但是，CPAP的使用是否可以預(yù)防更壞的結(jié)果，或者與其他行為(例如堅(jiān)持他汀類藥物治療)相關(guān)，從而改善患者的結(jié)果，目前并未完全確認(rèn)。越來越多的數(shù)據(jù)顯示，與單純的慢阻肺相比，OS患者心臟的有害變化更嚴(yán)重[12-13]，這些變化通常是由低氧血癥造成的。OS患者還可表現(xiàn)為高碳酸血癥和較輕的下氣道阻塞[14]。

流行病學(xué)

慢阻肺和OSA是臨床中常見的且可能發(fā)生在同一患者。據(jù)最新文獻(xiàn)，慢阻肺是否易患OSA并未明確。OS在一般人群中的患病率為1.0%～3.6%，OSA患者為8%～56%，慢阻肺患者為3%～66%[15]。在OSA患者中，OS的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，這與慢阻肺在老年人中比中年人更普遍的說法一致[15]。數(shù)據(jù)證實(shí)OS通常比OSA患者年齡大，但除肺動(dòng)脈高壓外，其共病患病率與OSA幾乎相同，這似乎表明，在OS中，共病的患病率受年齡(或慢阻肺)的影響比受呼吸暫停本身的影響更大，與睡眠障礙有直接關(guān)系。睡眠與代謝和心血管疾病發(fā)病率之間的關(guān)系可能是由間歇性低氧血癥引起的氧化應(yīng)激和睡眠剝奪(或睡眠碎片化)所介導(dǎo)，后者激活交感神經(jīng)并改變下丘腦-垂體-腎上腺軸的作用。因此，即使確切的機(jī)制尚不清楚，炎癥、交感神經(jīng)激活和睡眠質(zhì)量之間的雙向關(guān)系似乎很清晰。

在慢阻肺患者中，睡眠期間呼吸異常發(fā)生率較高，66%的中重度慢阻肺患者存在睡眠呼吸紊亂(sleep-disordered breathing，SDB)[16]。這似乎表明慢阻肺在OSA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，但仍有幾個(gè)需要考慮的因素。首先，慢阻肺和OSA的患病率都會(huì)受到年齡的影響。其次，慢阻肺的嚴(yán)重程度可能影響以AHI評(píng)估的OSA嚴(yán)重程度的測(cè)量。這使得尋找相互作用的機(jī)制變得困難，即一種疾病會(huì)導(dǎo)致另一種疾病的發(fā)生或惡化。最近一項(xiàng)對(duì)6000多名一般人群進(jìn)行的復(fù)合研究報(bào)告，AHI≥5的SDB患者死亡率更高，但SDB的發(fā)生和SDB的嚴(yán)重程度可以減輕FEV1降低對(duì)死亡率的影響[2]。這些數(shù)據(jù)提示，OSA與慢阻肺的病理機(jī)制可能相互作用，慢阻肺患者低體重指數(shù)(body mass index，BMI)和肺過度通氣能夠防止OSA，而慢阻肺上氣道和全身炎癥能加重OSA的負(fù)面影響。

一項(xiàng)睡眠與心臟健康研究(Sleep Heart Health Study，SHHS)中并沒有顯示慢阻肺中OSA風(fēng)險(xiǎn)的增加。這可能是因?yàn)樵撗芯考{入了氣道輕度阻塞的受試者，這些受試者年齡較大(平均為66歲)，并且僅使用較老的熱敏電阻技術(shù)進(jìn)行測(cè)試[17]。此外，慢阻肺患者可能不會(huì)描述睡眠癥狀，或?qū)⑵錃w因于原發(fā)性肺部疾病。問卷調(diào)查也并不完善。由于OSA的發(fā)病率在30～60歲期間上升最多，并加速了死亡率，因此，有可能患有更嚴(yán)重，氣道阻塞的人，已經(jīng)死亡，而無法在本研究中捕捉到。也有可能沒有增加的風(fēng)險(xiǎn)，這兩種疾病只是偶然共存。因而，需要對(duì)OS患者進(jìn)行更好的表型描述，以優(yōu)化這兩種疾病的治療策略。

病理機(jī)制

具體病理機(jī)制尚不清楚，簡(jiǎn)要回顧已知的機(jī)制。

一、覺醒和睡眠呼吸紊亂

在睡眠中，慢阻肺患者夜間低通氣主要發(fā)生在快速動(dòng)眼期(Rapid Eye Movement，REM)，這是由于肋間肌肉松弛和胸壁活動(dòng)減少造成的。另一方面，OSA患者發(fā)生呼吸暫停的主要原因是上氣道塌陷、胸內(nèi)壓降低，因而交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致夜間覺醒，白天嗜睡過多。與慢阻肺或OSA患者相比，伴有高碳酸血癥的夜間低氧血癥在OS患者中更為嚴(yán)重?？赡軙?huì)進(jìn)一步增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是肺動(dòng)脈高壓和房顫，從而導(dǎo)致較慢阻肺或OSA患者預(yù)后不良，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

二、氣道結(jié)構(gòu)改變

慢阻肺、活動(dòng)性吸煙，都與慢性黏膜炎癥、扁桃體和腺體肥大有關(guān)，將增加上呼吸道阻力，甚至氣管塌陷，均有利于OSA的發(fā)展。最近的數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)鼻腔炎癥的治療(如鼻用皮質(zhì)類固醇和孟魯司特)有改善OSA的作用。仰臥位時(shí)頭部的體液轉(zhuǎn)移使上氣道狹窄在夜間加重，這種狹窄在液體過載的狀態(tài)下更嚴(yán)重，如肺心病。皮質(zhì)類固醇的使用可能導(dǎo)致中央肥胖和液體限制，從而促進(jìn)上氣道狹窄。在磁共振成像研究的一組受試者顯示，上氣道結(jié)構(gòu)中存在脂肪堆積。此外，睡眠剝奪可能是由慢阻肺引起的，睡眠剝奪會(huì)通過減少頦舌肌活動(dòng)而加重上呼吸道塌陷[18]。

三、肺活量對(duì)氣道的影響

肺容量的增加會(huì)產(chǎn)生一種機(jī)械力，也就是所謂的“氣管牽張力”，使上氣道變硬，防止塌陷。在慢阻肺病例中，肺氣腫對(duì)肺實(shí)質(zhì)的破壞和組織彈性的降低是否會(huì)對(duì)大氣道產(chǎn)生同樣的拉力尚不清楚。然而，Biselli等[19]對(duì)上氣道塌陷性進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)肺過度通氣患者的上氣道塌陷性確實(shí)較低，而且肺過度通氣的X線征象與OSA嚴(yán)重程度的降低有關(guān)[20]。這些數(shù)據(jù)將推翻組織破壞導(dǎo)致重度慢阻肺過度通氣致OSA發(fā)病的假說。

四、炎癥

在慢阻肺存在時(shí)，存在一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境，其臨床特征包括粘液分泌、支氣管反應(yīng)性以及氣道壁和實(shí)質(zhì)的重塑。對(duì)于每種疾病，包括嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞都參與其中，導(dǎo)致疾病的異質(zhì)性。最近的人類和動(dòng)物研究表明OSA可以影響下氣道炎癥和重塑。與僅患有慢阻肺的患者相比，通過OSA共存慢阻肺患者的氣道灌洗液中，中性粒細(xì)胞水平，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)，白細(xì)胞介素-8(interleukin,IL-8)的升高，證明OSA能夠引起慢阻肺患者氣道炎癥[21]。

五、慢性間歇性缺氧

OSA誘導(dǎo)的慢性缺氧引起下氣道炎癥模式改變、蛋白酶與抗蛋白酶失衡誘導(dǎo)的肺組織重構(gòu)，包括近端氣道壁纖維化和周圍形成“肺氣腫樣變”，最終導(dǎo)致呼氣流量受限的肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。

診 斷

一般認(rèn)為OS的診斷需同時(shí)滿足慢阻肺和OSA的診斷。

一、慢阻肺診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2019版慢性阻塞性肺病診斷、治療和預(yù)防全球策略(GOLD 2019)。

二、OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南(2018年)。

治 療

一、治療慢阻肺/OSA

針對(duì)慢阻肺患者，阻塞性肺病的治療可以改善低氧血癥，從而減少低氧血癥的發(fā)生。治療慢阻肺或減少口服類固醇，也可改善睡眠連續(xù)性。這兩種效應(yīng)都能減少低通氣的次數(shù)。因此，從理論上講，治療慢阻肺可能會(huì)降低OSA嚴(yán)重程度的指標(biāo)。在觀察性研究中，慢阻肺患者的OSA治療與降低死亡率有關(guān)。也有新的數(shù)據(jù)表明，慢阻肺中OSA的早期識(shí)別和治療與降低醫(yī)療利用率有關(guān)。Konikkara[22]等篩查了所有 BMI為> 30 kg/m2的OSA合并慢阻肺加重的患者。如果篩查出OSA陽性，立即啟動(dòng)研究，符合條件后，則進(jìn)行CPAP治療。在隨后的6個(gè)月,患者通過診斷和應(yīng)用CPAP治療與干預(yù)前6個(gè)月相比，減少了后續(xù)醫(yī)療利用率(急診和再入院),那些確診但未應(yīng)用CPAP,則在診斷前后有相同的醫(yī)療利用率。

二、吸氧治療

吸氧已成為慢阻肺日間重度低氧血癥(靜息動(dòng)脈血氧飽和度SaO2≤88%)患者的主要治療手段，這與改善生存率有關(guān)。在接受肺康復(fù)治療的慢阻肺患者中，45%的樣本AHI≥15/h[23]。慢阻肺患者常表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量差和睡眠時(shí)換氣不足。在睡眠中吸氧可能會(huì)增加OSA的診斷不確定性。最近，長(zhǎng)期氧療試驗(yàn)(long-term oxygen therapy test，LOTT)研究沒有發(fā)現(xiàn)吸氧治療對(duì)中度低氧血癥(SaO2:89%～93%)患者有益，表明這些患者可能在夜間低氧比較明顯[24]。到目前為止，只有一項(xiàng)研究專門針對(duì)OS患者進(jìn)行了吸氧治療。Alford等人對(duì)20名同時(shí)患有OSA和慢阻肺的男性患者給予4 L/min的吸氧。夜間低氧癥狀改善的同時(shí)，阻塞持續(xù)時(shí)間增加5.7 s，呼吸末二氧化碳分壓升高9.5mmHg[25]。因此，在OS患者的治療中不應(yīng)僅使用氧。夜間吸氧后出現(xiàn)晨間頭痛的慢阻肺患者應(yīng)立即檢測(cè)是否合并OSA。

三、最佳治療方案

目前沒有專門的研究能夠解決這個(gè)問題。長(zhǎng)期以來，重度慢阻肺和高碳酸血癥呼吸衰竭患者首選使用無創(chuàng)通氣(noninvasive ventilation，NIV)。最近的這類研究表明，將日間二氧化碳分壓水平正?；瘯r(shí)，死亡率有所提高[26]。慢阻肺急性發(fā)作以外的高碳酸血癥患者，可通過雙水平治療從NIV中獲益[26-28]，目的是逆轉(zhuǎn)日間高碳酸血癥、減輕與睡眠呼吸不足和住院率有關(guān)的癥狀。實(shí)現(xiàn)更有效的通氣及降低二氧化碳張力水平，可能需要高流量、高壓力支持。近期一項(xiàng)針對(duì)重度慢阻肺的研究表明患者生存率得到了改善，報(bào)告再次入院的時(shí)間延長(zhǎng)[28]。為達(dá)到改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量，則需要良好的治療依從性。對(duì)于同時(shí)患有慢阻肺和OSA的患者，未明確的是，高碳酸血癥是由慢阻肺單獨(dú)引起的，還是由慢阻肺和OSA共同引起的，也就是說，用CPAP(而不是NIV)治療OSA不知是否可以逆轉(zhuǎn)某些低通氣，如同肥胖低通氣綜合征[29]。高碳酸血癥重疊綜合征患者的最佳初始治療方案仍不清楚。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American Academy of Sleep Medicine，AASM)建議患有嚴(yán)重肺部疾病(如慢阻肺)的患者先不要考慮使用CPAP[30]。

結(jié) 論

關(guān)于慢阻肺或OSA嚴(yán)重程度對(duì)OS的臨床表現(xiàn)或結(jié)果的影響，目前還沒有足夠的數(shù)據(jù)，因?yàn)橹囟萇SA合并輕度慢阻肺的后果可能與輕度OSA合并重度慢阻肺的后果不同。然而從目前來看，新的數(shù)據(jù)表明慢阻肺與OSA之間有相互作用的病理機(jī)制。例如，鼻腔疾病對(duì)皮質(zhì)類固醇的影響可能促進(jìn)OSA；而OSA，尤其是間歇性缺氧，可能會(huì)對(duì)下氣道造成不利影響，甚至惡化預(yù)后和死亡。如果不能診斷出OSA，反而加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)的治療，只會(huì)加速這種惡性循環(huán)。目前已經(jīng)證實(shí)，CPAP治療OSA有可能改善肺部疾病，提高生活質(zhì)量，甚至可能提高死亡率?？紤]到死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師必須對(duì)OSA或慢阻肺患者進(jìn)行臨床評(píng)估，以確定OS的發(fā)生率，并提供有效的治療方案。醫(yī)生需要意識(shí)到，對(duì)OSA和慢阻肺患者的治療有可能改善以患者為中心的治療結(jié)果，并可能降低醫(yī)療利用率。