黃芪桂枝五物湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究概況

魏文靜，陳 秋

（1.成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610075）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率與糖尿病病程相關。有研究顯示，DPN 在糖尿病病程5 年時的發(fā)病率為30%，在糖尿病病程20年時可高達90%［1］。其早期的臨床表現(xiàn)如肢體末端或足部的麻木疼痛感可合并其他糖尿病足高危發(fā)展因素引起足部潰瘍、壞疽，最終導致糖尿病足的發(fā)生［2］。所以DPN 早期的診斷與治療顯得格外重要?；谥兴帍头蕉嘈?、多靶點和多系統(tǒng)的治療特點，大量研究證明中藥湯劑黃芪桂枝五物湯在治療DPN中療效突出，既可以有效緩解臨床癥狀、改善患者生活質(zhì)量，又可以改善血糖、提高受損神經(jīng)傳導速度、降低血液黏稠度等。本文現(xiàn)將近年來黃芪桂枝五物湯在治療糖尿病周圍神經(jīng)病變方面的臨床療效及現(xiàn)代藥理學研究綜述如下。

1 DPN的病因病機

DPN 屬于中醫(yī)“消渴病”的變證，根據(jù)臨床表現(xiàn)多將其歸屬于“痹證”“痛證”“痿證”“血痹”等范疇。元·朱丹溪在《丹溪心法》中云“消渴腎虛受之，腿膝枯細，骨節(jié)酸疼”?，F(xiàn)代醫(yī)家仝小林基于“絡病”理論認為，DPN的發(fā)生處于糖尿病“郁、熱、虛、損”進展過程中的絡“損”階段，并認為其發(fā)病的基本病機為氣滯血瘀、氣血虛弱。方家選教授認為DPN 的發(fā)展主要分為三期，其中早期以氣陰雙虛、瘀血阻絡為主，應用黃芪桂枝五物湯和四物湯益氣和營，化瘀通絡［3］。楊景鋒認為氣虛血瘀是DPN 的基本病機，并認為脾氣虛弱，運化失職，水濕痰濁內(nèi)生，血行不暢而成瘀血且久病多瘀［4］。有研究證明DPN 患者血液黏稠度較高，存在微循環(huán)障礙，其血瘀證所占比例高達70%［5］?？偟膩碚f，DPN 的病因病機呈現(xiàn)一個動態(tài)變化過程，但萬變不離其宗，離不開氣虛、血瘀。

現(xiàn)代醫(yī)學對于DPN 的發(fā)病機制尚不完全清楚，有研究表明，高血糖毒性、氧化應激、微血管病變、神經(jīng)生長因子缺乏以及自身免疫等多種致病因素相互作用可導致神經(jīng)細胞損傷、神經(jīng)纖維缺血性脫髓鞘改變，繼而出現(xiàn)軸突再生能力下降，神經(jīng)傳導功能障礙。

2 黃芪桂枝五物湯的臨床療效

漢·張仲景的《金匱要略·血痹虛勞病脈癥并治篇》指出“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，表明該方可用于治療氣虛血瘀、營衛(wèi)不和之血痹?，F(xiàn)代醫(yī)家及學者常用黃芪桂枝五物湯原方或臨證加減治療DPN，療效顯著。仝小林認為氣虛血瘀是DPN 的關鍵，經(jīng)方新用，并從絡病理論出發(fā)運用黃芪桂枝五物湯益氣活血通絡治療以涼、麻、痛、脹為主癥的DPN，臨床效果顯著［6］。國醫(yī)大師劉祖貽用黃芪桂枝五物湯合益氣養(yǎng)陰通脈湯治療DPN 所致的麻木癥狀，認為麻木乃氣血虧虛，脈絡澀滯，肌膚不榮所致，治以益氣和營、養(yǎng)陰潤燥、活血通脈，療效顯著［7］。秦保鋒等［8］通過隨機對照試驗觀察黃芪桂枝五物湯治療DPN 的臨床效果，納入200 名DPN 患者，治療組和對照組各100例，對照組予常規(guī)降糖、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，治療組在對照組治療基礎上給予加味黃芪桂枝五物湯，觀察周期均為12 周，最終試驗結(jié)果表明治療組臨床療效總有效率為93.0%，遠遠高于對照組的75%，表明加味黃芪桂枝五物湯不僅可以提高腓總神經(jīng)感覺、運動傳導速度，還可以提高DPN 患者的生活質(zhì)量。白清［9］通過臨床研究證明黃芪桂枝五物湯可能通過改善神經(jīng)傳導功能和降低血液黏稠度治療DPN。

3 黃芪桂枝五物湯的現(xiàn)代藥理學研究

陳國銘等［10］通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯可能是通過多重作用靶點和機制抑制炎癥反應、減少脂質(zhì)代謝紊亂和促進表皮生長因子來減緩DPN 的發(fā)生發(fā)展。其中黃芪的主要活性成分黃芪多糖，具有抗氧自由基、拮抗缺氧所導致的神經(jīng)損傷、增加機體免疫力、保護血管內(nèi)皮細胞及改善微循環(huán)等多種作用，且能抑制醛糖還原酶，對神經(jīng)細胞代謝、核酸代謝具有良好調(diào)節(jié)作用。桂枝具有擴張血管、緩解疼痛、改善血糖、抗炎、抗凝、抑制血小板聚集等作用。白芍的主要成分為芍藥苷（PF），PF 可通過多個靶點機制降低血糖、抗氧化、鎮(zhèn)痛、清除氧自由基，在治療DPN 中具有潛在的應用價值［11］。生姜能降脂、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集、抗氧化。諸藥合用，通過多靶點、多機制明顯改善微循環(huán)，修復受損神經(jīng)，從而改善DPN 患者的神經(jīng)、血管功能。

4 黃芪桂枝五物湯治療DPN的作用機制

4.1抗氧化應激反應 氧化應激學說是目前DPN發(fā)病研究的熱點，其主要機制在于糖尿病高血糖引起的雪旺細胞氧化應激損傷，而減輕氧自由基損傷可預防或逆轉(zhuǎn)高血糖誘發(fā)的神經(jīng)功能障礙，從而延緩DPN 的進展。谷胱甘肽（GSH）是機體重要的自由基清除劑，丙二醛（MDA）為脂質(zhì)過氧化物的最終產(chǎn)物，二者在血中或組織中的水平能夠間接反映機體內(nèi)氧化應激水平。林靈［12］進行臨床試驗表明黃芪桂枝五物湯可通過降低DPN 患者的氧化應激指標MDA、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物（GSH-Px）的表達從而減緩氧化應激反應。秦保峰等［13］研究表明黃芪桂枝五物湯能夠改善糖尿病周圍神經(jīng)病變患者血清谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而減輕氧自由基的損傷。

4.2保護神經(jīng)的作用 神經(jīng)組織生長因子（NGF）為主要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，存在于部分組織細胞中，能夠保護、修復、再生神經(jīng)元，抑制神經(jīng)元細胞的凋亡；血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）能夠誘導血管生長與形成、內(nèi)皮細胞增殖，具有促進神經(jīng)內(nèi)血管與神經(jīng)再生的作用，DPN 患者持續(xù)的高糖刺激可導致雪旺細胞損害，減少NGF 的合成，最終導致DPN 的發(fā)生。有研究表明黃芪桂枝五物湯對DPN 的神經(jīng)保護作用可能與加強神經(jīng)組織生長因子NGF mRNA 表達、減少代償性血管內(nèi)皮因子VEGF mRNA 表達有關［14］、臨床試驗研究表明黃芪桂枝五物湯可通過上調(diào)VEGF的表達促進損傷血管的修復而起保護神經(jīng)的作用［15］。

4.3對血液流變學的影響 DPN 患者由于代謝因素導致周圍循環(huán)障礙，血液黏稠度增高，存在高凝狀態(tài)。其主要原因是血管內(nèi)皮細胞損傷導致的凝血功能障礙和血小板的活化和聚集［16］。白清等［9，17］臨床研究證明，黃芪桂枝五物湯可有效改善DPN 患者血漿黏度、血小板聚集、纖維蛋白原等血液流變學指標，從而改善微循環(huán)，增強神經(jīng)功能。

5 結(jié) 語

DPN 是糖尿病患者主要的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率隨著糖尿病病程的延長而升高，且致殘率高，不但會降低糖尿病患者生活質(zhì)量、加重家庭負擔，而且增加社會醫(yī)療負擔。綜上所述，黃芪桂枝五物湯治療DPN 療效顯著，故對于DPN 患者臨床上若無明顯禁忌征，在降糖、降壓、營養(yǎng)神經(jīng)等治療基礎上采用中西醫(yī)結(jié)合療法，療效更佳。