向治霖

石正麗被推到了中心。

她是中科院新發(fā)和烈性病原與生物安全重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、武漢病毒所新發(fā)傳染病研究中心主任。2015年，有她參與的、發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)研究，被解讀為人工制造了超級(jí)毒株，接著被質(zhì)疑是此次疫情的禍根。

兩個(gè)“被”字，需要有數(shù)據(jù)和論證，而病毒學(xué)具有門檻，不容易討論。但是，在2020年1月31日，印度學(xué)者發(fā)表文章說(shuō)，經(jīng)比對(duì)發(fā)現(xiàn)新冠病毒的棘突蛋白上有4段新的插入序列，具體細(xì)節(jié)在后文敘述。印度學(xué)者據(jù)此說(shuō)，新冠病毒不太可能是自然形成的。印度論文似乎佐證了“陰謀論”，實(shí)際也推動(dòng)了“生化武器說(shuō)”。但是，新冠病毒不可能是“人工病毒”，主要理由如下：

1. 根據(jù)目前公開的新冠病毒RNA序列，變異位點(diǎn)分散，符合自然變異，證明它是自然界的病毒。

2. 基因編輯技術(shù)不是仙術(shù)，很難對(duì)單一的位點(diǎn)編輯。（事實(shí)上，因?yàn)檎撟C不嚴(yán)謹(jǐn)，沒(méi)有證明“插入序列”作用于人的機(jī)制等，印度論文早就撤稿。）

3. 病毒的基因序列中，沒(méi)有人工制造的位點(diǎn)，證明它不可能產(chǎn)生于實(shí)驗(yàn)室。

自1月21日，湖北省科技廳啟動(dòng)“2019新型肺炎應(yīng)急科技攻關(guān)研究項(xiàng)目”，石正麗擔(dān)任了應(yīng)急攻關(guān)專家組組長(zhǎng)，她在此次疫情中貢獻(xiàn)突出。技術(shù)誠(chéng)然是一把“雙刃劍”，然而謠言往往更寒人心。

“人工病毒”沒(méi)那么可怕

真正的敵人是冠狀病毒。人類第一次發(fā)現(xiàn)它是在1961年，科學(xué)家將它從感冒者的分泌物中分離出來(lái)，認(rèn)為它是引起感冒的“元兇”。到了20世紀(jì)70年代，第二個(gè)感染人的冠狀病毒被發(fā)現(xiàn)，于是有了專門的“冠狀病毒科”。

在整個(gè)自然界中，冠狀病毒廣泛存在，分為α、β、γ、δ屬等4個(gè)屬，截至目前共計(jì)有24種。它們的宿主包括豬、牛、貓、犬、貂、駱駝、蝙蝠、老鼠、刺猬等多種哺乳動(dòng)物以及多種鳥類。但是，迄今為止，可感染人的冠狀病毒只有7種。

然而，它的攻勢(shì)很猛，2003年暴發(fā)的SARS病毒，曾給中國(guó)一記重拳，并在全球造成大流行。SARS病毒全稱“嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒”，屬于β冠狀病毒屬。最終在2016年，科學(xué)家終于確定，它真正的自然宿主是中國(guó)馬蹄蝠。

SARS流行的10年后，在沙特、阿聯(lián)酋等地，MERS病毒席卷而來(lái)。它具有駭人的死亡率，達(dá)到了50%，但它持續(xù)在人際傳染的能力比較弱，它也是β冠狀病毒屬，全稱叫“中東呼吸綜合征冠狀病毒”。

冠狀病毒既如此可怕，那么它如何獲得入侵人體的能力？其他類型的冠狀病毒，又是否有入侵人類的可能？SARS暴發(fā)以來(lái)，這成為科學(xué)家的研究課題，也是石正麗被質(zhì)疑的研究項(xiàng)目本來(lái)目的所在。

冠狀病毒入侵人體的關(guān)鍵，在于其病毒粒子囊膜上的一種蛋白，叫S蛋白。冠狀病毒結(jié)構(gòu)呈球形，其表面圍簇著突出的“小刺”，在電子顯微鏡下形如“王冠”，它的名字來(lái)源于此，而“小刺”就是S蛋白。

S蛋白是進(jìn)攻入侵細(xì)胞的武器，相當(dāng)于一把“鑰匙”，由它來(lái)識(shí)別和結(jié)合位于宿主細(xì)胞表面上的受體，相當(dāng)于尋找宿主細(xì)胞上對(duì)應(yīng)的“門”。對(duì)SARS病毒來(lái)說(shuō)，人體細(xì)胞的ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2）就是這扇門。進(jìn)了門，它就開始為害人體。

或許有人疑惑，既然基因決定了蛋白質(zhì)的表達(dá)，那么不具備“鑰匙”基因的冠狀病毒，本身對(duì)人體沒(méi)有危害，何必杞人憂天？但事實(shí)上，冠狀病毒是單鏈RNA結(jié)構(gòu)，容易產(chǎn)生變異，通過(guò)進(jìn)化獲得入侵人體的能力。

石正麗飽受爭(zhēng)議的研究項(xiàng)目，是為了檢測(cè)另一種冠狀病毒SHC014，是否具有入侵人體的能力。

石正麗飽受爭(zhēng)議的研究項(xiàng)目，是為了檢測(cè)另一種冠狀病毒SHC014，是否具有入侵人體的能力。它和流行性SARS病毒都以中國(guó)馬蹄蝠作為自然宿主，但在與人ACE2結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)上，SHC014的棘突蛋白與流行性SARS并不同。根據(jù)序列預(yù)測(cè)，SHC014的棘突蛋白并沒(méi)有結(jié)合人類細(xì)胞ACE2的能力。然而令人費(fèi)解的是，其他相關(guān)的能夠結(jié)合人類ACE2的SARS冠狀病毒中卻存在類似于SHC014的棘突蛋白位點(diǎn)。為了解答這個(gè)疑惑，石正麗小組進(jìn)行了功能性研究。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，項(xiàng)目研究者的做法是，將SHC014的棘突蛋白嫁接到一個(gè)能夠在鼠類中感染并復(fù)制的SARS病毒骨架上，也就是去嘗試SHC014的鑰匙能否打開人類細(xì)胞的傳染途徑。意外的是，這個(gè)“嵌合病毒”能夠感染人體細(xì)胞。

研究證明，SHC014的棘突蛋白具備入侵人體的可能性，而其尚未導(dǎo)致流行性疾病，可能是因?yàn)椴《镜钠渌糠中枰鄳?yīng)的適應(yīng)性突變，從而能讓進(jìn)入人體細(xì)胞的病毒高效率地繁殖復(fù)制。因此論文對(duì)外提示了一種風(fēng)險(xiǎn)，就是在野生動(dòng)物中流傳的冠狀病毒中可能已經(jīng)存在一部分潛在的能夠打開人類細(xì)胞的病毒?？紤]到冠狀病毒的危害程度和它的易變性，這種提示很有必要。

雖然“功能獲得性研究”面臨爭(zhēng)議，但要注意，研究者替換的是“鑰匙”，本體是SARS病毒而非SHC014，即沒(méi)有帶給人類世界新的病毒，它也絕對(duì)不是所謂的超級(jí)毒株。

“印度論文”匆匆被撤

研究中的“嵌合病毒”，雖然容易造成混淆，但實(shí)驗(yàn)經(jīng)過(guò)與結(jié)論俱在，澄清并不難。回到新冠病毒，印度學(xué)者的一篇論文，提出新冠病毒比SARS病毒“有4段新的插入序列”，而4段序列均能在艾滋病的蛋白序列中找到。然而，這4段序列是新冠病毒所獨(dú)有的，在其它冠狀病毒中卻不存在。

論文顯示，印度學(xué)者認(rèn)為，這種不尋常的同一性/相似性，在自然界中不太可能是偶然現(xiàn)象。意思是說(shuō)，僅僅通過(guò)自然進(jìn)化，新冠病毒不太可能具有這4個(gè)序列。所以，一時(shí)間內(nèi)，新冠病毒是“人工病毒”的質(zhì)疑聲更具陣仗。

先要說(shuō)明的是，這篇印度論文沒(méi)有接受同行審閱，并且已經(jīng)撤稿。發(fā)表平臺(tái)在官網(wǎng)提示說(shuō)：“這些是未經(jīng)同行評(píng)審的原始報(bào)告，不應(yīng)被認(rèn)為是具有結(jié)論性的，不能指導(dǎo)臨床實(shí)踐/與健康相關(guān)的行為，或作為既成事實(shí)信息在新聞媒體上報(bào)道。”

接著，我們看看這篇文章到底提供了哪些推測(cè)的“科學(xué)依據(jù)”。

論文比較了新冠病毒S蛋白的氨基酸序列，以及之前流傳的SARS病毒S蛋白的氨基酸序列，發(fā)現(xiàn)四處多出來(lái)的氨基酸序列，而這四個(gè)多出來(lái)的氨基酸序列被發(fā)現(xiàn)存在于HIV病毒的結(jié)構(gòu)蛋白中（gp120以及Gag）。

印度論文顯示，研究者認(rèn)為，gp120以及Gag這兩個(gè)蛋白，在HIV病毒中起到了協(xié)助HIV和人類細(xì)胞受體結(jié)合的作用。也就是說(shuō)，它是HIV病毒進(jìn)入人體的“鑰匙”。因此，論文作者認(rèn)為新冠病毒是被給予了“鑰匙”，可能是實(shí)驗(yàn)室人為改造病毒泄露事件導(dǎo)致的。

這篇文章看似提供了一些科學(xué)證據(jù)，然而仔細(xì)研讀之后不難發(fā)現(xiàn)，這些展示的證據(jù)帶著作者的主觀意念。首先，多出的4處氨基酸插入序列，僅僅是比較新冠病毒和SARS病毒的結(jié)果。

事實(shí)上，論文提到的4段插入序列，也存在于其他蝙蝠冠狀病毒中，例如2015年公布的蝙蝠冠狀病毒batSL-CoVZXC21的S蛋白序列，和人類SARS病毒相比，就存在3處同樣位置上的插入序列。

甚至，在近期公布的云南蝙蝠bat-CoV-RaTG13中，更是存在4段所有的插入序列。意思是說(shuō)，印度論文認(rèn)為這4段序列為新冠病毒獨(dú)有，缺乏最基本的事實(shí)依據(jù)。

其次，這4段序列并不是HIV病毒所獨(dú)有。論文顯示，通過(guò)比較序列的方法，文章提出這幾處插入序列來(lái)源于HIV的結(jié)構(gòu)蛋白。然而這些短氨基酸片段（6～8個(gè)氨基酸），不僅僅存在于HIV的結(jié)構(gòu)蛋白中，還存在于眾多動(dòng)物病毒的蛋白中。所以，不能說(shuō)明新冠病毒是“冠狀病毒與HIV病毒的合體”。

事實(shí)上，由于插入序列的氨基酸片段過(guò)短，僅僅通過(guò)比對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)，很難給出明確的來(lái)源出處。

值得注意的是，文中提到的HIV結(jié)構(gòu)蛋白gp120及Gag，分別由850個(gè)氨基酸和499個(gè)氨基酸構(gòu)成，而這兩種結(jié)構(gòu)蛋白都有其獨(dú)特的功能，并不僅僅是提供表面正電荷來(lái)輔助HIV病毒和細(xì)胞受體的結(jié)合。

例如，gp120能夠與細(xì)胞表面CCR5受體結(jié)合，以此輔助HIV攻擊人類細(xì)胞。文章并未證明這些6～8個(gè)氨基酸片段是否真的能功能性地輔助病毒，并感染人類細(xì)胞。也就是說(shuō)，這4個(gè)序列究竟是不是“鑰匙”，還沒(méi)有明確的論斷。

被忘記的自然能力

由于存在證據(jù)上的漏洞，以及推理弊病，印度論文的作者早已主動(dòng)撤稿。一名作者留言說(shuō)，他們將會(huì)重新分析數(shù)據(jù)，并表明自己并無(wú)意提出陰謀論的觀點(diǎn)。

這場(chǎng)風(fēng)波的當(dāng)事人石正麗，則在2月2日激動(dòng)地回應(yīng)說(shuō)：“2019新型冠狀病毒是大自然給人類不文明生活習(xí)慣的懲罰，我石正麗用我的生命擔(dān)保，與實(shí)驗(yàn)室沒(méi)有關(guān)系。奉勸那些相信并傳播不良媒體的謠傳的人、相信印度學(xué)者不靠譜的所謂學(xué)術(shù)分析的人，閉上你們的臭嘴。”

“這些是未經(jīng)同行評(píng)審的原始報(bào)告，不應(yīng)被認(rèn)為是具有結(jié)論性的，不能指導(dǎo)臨床實(shí)踐/與健康相關(guān)的行為，或作為既成事實(shí)信息在新聞媒體上報(bào)道。”

技術(shù)雖是一把“雙刃劍”，但是這場(chǎng)疫情，病毒源自自然，而后因應(yīng)對(duì)不足而擴(kuò)散。病毒學(xué)專家管軼在1月23日接受財(cái)新記者采訪時(shí)透露，華南海鮮市場(chǎng)的病毒源頭，在此前就早早清除。截至現(xiàn)在，新冠病毒的自然宿主還沒(méi)完全確定。

主流病毒學(xué)界認(rèn)為，新冠病毒可能來(lái)源于蝙蝠冠狀病毒。石正麗團(tuán)隊(duì)在今年2月初發(fā)表在《自然》雜志的一篇論文顯示，通過(guò)比對(duì)從病人身上提取出的病毒核酸以及已知的眾多蝙蝠冠狀病毒數(shù)據(jù)庫(kù)，新冠病毒與從云南蝙蝠中存在的冠狀病毒（bat-CoV-RaTG13）相似度達(dá)到了96.2%，說(shuō)明此次武漢冠狀病毒很有可能來(lái)自變異后的蝙蝠冠狀病毒。

如前文所述，RNA病毒的一大特性便是高變異性。冠狀病毒是如何從動(dòng)物宿主得到傳染人類的能力的呢？

目前主流的看法是，宿于動(dòng)物上的冠狀病毒通過(guò)變異（尤其是S蛋白區(qū)域），獲得感染其他物種（第二宿主）或者人類的能力。蛋白結(jié)構(gòu)的分析也表明，和其他蛋白區(qū)域相比，S蛋白區(qū)域往往更多樣。

感染到第二宿主或者人類之后，通過(guò)自然選擇，這些變異的冠狀病毒得以在新宿主上擴(kuò)增，久而久之進(jìn)一步發(fā)展為流行性傳染疾病。

值得注意的是，通過(guò)自然選擇，獲得了新感染能力的病毒，其基因的變異位點(diǎn)分布隨機(jī)而多變。經(jīng)人類修改的病毒，基因變異點(diǎn)則相對(duì)集中，并且會(huì)裂下“剪切”痕跡。而新冠病毒沒(méi)有人工痕跡，也能證明它不是“人工病毒”。

石正麗受爭(zhēng)議的項(xiàng)目，將SHC014病毒的S蛋白區(qū)域，嵌合在SARS冠狀病毒中，似乎令人畏懼。但實(shí)際上，“嵌合病毒”并不是只能通過(guò)人類產(chǎn)生，這樣的重組事件，在自然的冠狀病毒家族中也經(jīng)常出現(xiàn)。

換言之，大自然是一個(gè)不確定性更高的實(shí)驗(yàn)室。從這個(gè)角度上看，石正麗等科學(xué)家從事的工作，是探索大自然的可能性，如同為我們做出“天氣預(yù)報(bào)”，去摸準(zhǔn)大自然陰晴不定的脾氣。所以，繞了一大圈，我們又回到原點(diǎn)：敬畏自然，拒絕野味。