乙型肝炎相關性肝衰竭預后因素研究進展

祝國建 楊文龍

病毒、細菌、真菌感染，酒精、藥物損傷均可導致肝衰竭的發(fā)生，在我國肝衰竭的病因主要是慢性乙型肝炎(HBV)[1]。肝衰竭起病迅速，可在短時間內導致多器官功能障礙或衰竭，目前缺乏理想的治療手段，肝移植是目前唯一能降低患者病死率的治療方法，但是肝源的缺乏、手術費用昂貴使得不少患者望而卻步。所以早期準確的預測和評估患者的病情、正確的診斷及治療在臨床活動中顯得尤為重要。近年來，國內外對肝衰竭的預后評估模型的研究文獻報道層出不窮，現就乙型肝炎相關性肝衰竭的預后指標及預后模型研究近況作一綜述。

一、預后指標

(一)甲胎蛋白(AFP) AFP可反映急性肝衰竭時肝前體細胞或干細胞的再生修復能力，AFP在INR升高之前降低提示患者死亡風險增加[2]

一項對92例慢加急性肝衰竭(ACLF)患者預后的的研究表明：在隨訪180 d后，總生存率為43.48%，其中患者AFP數值log10AFP≥2.04時對患者的生存有教好的預后價值靈敏度和特異度分別為62.5%及73.9%[3]。美國急性肝衰竭研究小組最近的一項研究結果顯示，單純高AFP水平并不與好的預后相關，而入院后3 d AFP水平比人院時升高的患者預后較好[4]

AFP聯合其他指標可提高其預測乙肝相關慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者預后的準確性，一項對采用AFP聯合膽堿酯酶(CHE)對67例HBV-ACLF患者的預后研究表明，當AFP≥20.52 μg/L時，單純應用AFP進行預測的靈敏度及特異度為85.0%和77.8%，CHE≥2.924 Ku/L的靈敏度及特異度為77.5%和59.3%，當AFP聯合CHE時的靈敏度及特異度為65.6%和91.0%[5]。

(二)中性粒細胞/淋巴細胞比值 一項對569例HBV-ACLF患者的研究中分析了中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)對接受人工肝治療(ALSS)HBV-ACLF患者30 d生存率的影響。338例接受人工肝治療的HBV-ACLF患者當NLRs<3,3～6,>6時的死亡率分別為7.7%，23.1%，69.2%。其他接受標準內科治療的患者中死亡率分別為25.5%,50%, 75%。研究者認為NLRs可作為接受ALSS治療的患者的預后的獨立危險因素[6]。

(三)前白蛋白/總膽紅素比值 趙紫煙等[7]回顧性分析152例HBV-ACLF患者的臨床數據，分析前白蛋白/總膽紅素比值是HBV-ACLF患者的獨立預后因素。

(四)血氨 血氨升高可以引起肝性腦病，加重肝衰竭；并且血氨干擾干細胞的能量合成，不利于膽紅素的代謝。血氨升高的患者發(fā)生腦水腫和感染的風險較高，病死率顯著高于低血氨的患者[8]。

(五)血清鈉 在眾多的肝衰竭預后指標中血清鈉通常與MELD聯合進行肝衰竭的預后。目前MELD評分是被世界公認的評估終末期肝病預后。一項回顧性研究分析了322例肝衰竭患者提示：MELD-Na評分優(yōu)于單純的MELD評分的預測效果[9]。

(六)血小板(PLT) 血小板可反映肝臟的儲備功能，一項回顧性分析了155例肝衰竭患者的研究將血小板與膽紅素、INR、凝血酶原時間進行建模，與MELD評分相對比，得出結論在肝衰竭惡化死亡患者的病變過程中，相對于血清鈉、及血清肌酐，血小板是最先最易收到影響的指標[10].

(七)降鈣素原 降鈣素原在細菌感染時靈敏度及特異度均較高，一項回顧性分析了124例重型肝炎患者，該研究表明PCT單獨用于預測肝衰竭患者的死亡率準確率為75%；而將其與MELD評分聯合則可將準確率提高到100%[11]。

(八)鐵蛋白 血清鐵蛋白是一種已知的肝壞死炎癥標志物，已被用于預測失代償肝硬化患者的1年死亡率和移植后存活率。一項納入318例肝硬化失代償期患者的研究表明血清鐵蛋白水平與肝功能失代償嚴重程度相關；其和MELD評分均是ACLF 3個月病死率的獨立預測因素[12]。

(九)血清T3 在重型肝炎及肝衰竭患者，可使T4的內環(huán)脫碘酶被激活，T4向rT3轉化加速，而5一脫碘酶活性下降，T4向T3轉化減少，T3生成率下降，隨著病情發(fā)展，FT3和FT4均可明顯下降，但FT3、FT4下降過程中并不伴隨TSH血漿值的改變，表明這種T3、T4轉化障礙屬于外圍的，并不涉及下丘腦[13]。Rakhi Maiwall等[14]研究表明低T3肝衰竭患者的病死率明顯高于T3正常的患者。

(十)血清IgG、IgM及IgA 免疫球蛋白是一種抗體的表現形式,并具有抗體活性,在機體發(fā)生感染時合成會明顯增加,所以乙型肝炎患者免疫球蛋白的檢測對患者具有明顯的指導作用。高曉嬙等[15]回顧性研究了540例慢性乙型肝炎患者的IgG、IgM、IgA指標，慢性重型乙型肝炎組IgG、IgM、IgA、TBil水平明顯高于慢性乙型肝炎組。

二、預后模型

慢加急性肝衰竭(ACLF)發(fā)病機制復雜、預后影響因素多，單因素評價指標的預測價值有限，應用多因素預后評分模型有助于更準確判斷患者的臨床預后[16]。臨床常用的有以下模型

(一)MELD評分及其衍生評分系統(tǒng) 1.1.1 MELD評分 在2001年由Malinchoc和Kamath等[17]建立，最初用來評估肝硬化患者經頸靜脈門-體分流術后的臨床預后。該系統(tǒng)加入了腎功能指標及病因因素，減少了主觀指標；更具科學性，能比較準確的評估肝衰竭患者的病情。

1.1.2 MELD-Na評分 研究表明[9]，血清鈉與門靜脈高壓、腹水、HE等臨床并發(fā)癥密切相關，與Cr相比，血清鈉能更早、更敏感的預測腎功能損傷，故由此衍生出MELD-Na評分，計算公式為：R=MELD+1.59[135-Na(mmol/L)]。在一項研究中，Biggins等[18]對753例終末期肝病患者的預后進行分析，認為MELD-Na評分評估患者預后的價值比MELD評分更高。陳鏘等[19]研究指出相比CTP評分,MELD-Na評分在預測乙型肝炎慢加急性肝衰竭短期預后上略占優(yōu)勢;

1.1.3 iMELD評分 考慮到年齡對患者預后的影響，Luca等[20]在2007年建立iMELD模型，將年齡和血清鈉與MELD公式結合，計算方法為：iMELD=MELD+(0.3年齡)-[0.7Na(mmol/L)]+100。一項前瞻性研究[9]收錄232例初始治療的HBV相關的ACLF患者進行隨訪，分析入院時MELD、MELD-Na、iMELD，評價三種模型對患者短期預后的預測價值。結果提示三種模型的預測價值并無明顯差異。Shi等[21]研究得出，對于由肝損傷誘發(fā)ACLF的患者，iMELD為評估病情的最佳評分，其預測患者1年內病死率準確性明顯優(yōu)于CTP、MELD及MELD-Na評分。凡小麗等[22]研究得出MELD評分以及3個MELD相關評分都能很好地預測肝硬化患者短期和中期的死亡風險.

(二)Child-Turcotte-Pugh評分(CTP)評分 蔣曉渠等[23]回顧性研究了101例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的用MELD評分、IMELD評分、CTP評分評價患者的短期預后得出:CTP評分較其他3種方法(CTP分級、MELD評分、iMELD評分)可以更好地預測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血住院30 d內的結局。然而CTP評分雖然計算簡單但主觀性太強，例如腹腔積液的評分會因評分者不同而引起偏差。

(三)SOFA(sequential organ failure assessment)及其衍生評分 3.1 SOFA評分 涉及肝臟、腎臟、凝血、呼吸、循環(huán)和神經系統(tǒng)，能夠較全面的評估患者器官衰竭的嚴重程度，由1994年歐洲重癥監(jiān)護學會制定，評分>12分提示預后不佳。Craig DG等[24]回顧性分析138例急性肝衰竭患者的臨床數據，計算出每個患者MELD、MELD-Na、MELDNa、MESO、iMELD、UKELD、更新MELD和SOFA評分。分析得出結論:在急性肝衰竭患者中的預后SOFA評分優(yōu)于MELD評分。且調整MELD評分以包括血清鈉并不能提高預后的準確性。SOFA評分也存在一定局限，其應用血小板計數來評價凝血功能，而肝衰竭患者的凝血功能改變多以凝血因子減少為主。

3.2 慢性肝衰竭(chronic liver failure，)-SOFA評分 該評分于2003年由歐洲肝臟病學會肝衰竭合作組在SOFA評分的基礎上提出的CLIF-SOFA。其較SOFA評分相比將評價凝血功能指標由血小板計數改為INR，將格拉斯哥評價神經系統(tǒng)改為HE分級，提高了其對慢性衰竭的預測能力。Radha K Dhiman等[25]研究指出，同(APACHE)-Ⅱ、MELD評分相比，CLIF-SOFA能較好的評估患者的病情。H.-C.Pan等[26]通過對250例重癥肝硬化患者臨床分析，計算入院時的CLIF-SOFA評分發(fā)現:CLIF-SOFA評分>11時的患者病死率顯著高于CLIF-SOFA<11。

(四)中國重型乙型肝炎研究組(Chinese Group on the Study of severe hepatitis B，COSSH)-ACLF評分 2017年吳的團隊等[27]采用中國13個肝臟中心1 322例住院慢性乙型肝炎(CHB)急性肝硬化失代償或嚴重肝損傷患者的臨床資料，聯合CLIF-SOFA、INR、年齡、TBil水平建立了HBV-SOFA評分，在此基礎上建立了COSSH-SOFA評分。計算公式為：COSSH-ACLFs=0.741INR+0.523HBV-SOFA+0.026年齡+0.003[TBil(mg/dl)]。雖然通過近期的研究表明該評分能準確的預測HBV-ACLF患者的短期死亡率，但相對于MELD評分、SOFA評分等經典評分系統(tǒng)，COSSH-ACLF評分尚需更多的臨床研究來驗證。

(五)亞太肝病研究學會ACLF研究聯盟-ACLF(APASL ACLF researchconsortium，AARC)評分 APASL ACLF研究小組通過分析1 402例符合APASL定義的ACLF患者資料[28]，聯合總膽紅素、HE分級、INR、乳酸及Cr五項指標，建立AARC-ACLF評分。該評分總分5～15分，其中5～7分為I級，8～10分為Ⅱ級，11～15分為Ⅲ級。通過與現有的預測模型及評分相比較，AARC-ACLF評分預測病死率的預測價值高于MELD、APACHEⅡ、SOFA及CLIF-SOFA評分。研究指出對于ACLF分級Ⅰ級的患者，其28 d內病死率為12.7%，Ⅱ級為44.5%，Ⅲ級高達85.9%。AARC-ACLF評分易于使用，動態(tài)可靠，優(yōu)于現有的預測模型。它可以可靠地預測在第一周內進行干預的必要性，比如肝移植。

(六)人工神經網絡(artifical neural network，ANN) 近年來，ANN開始應用于預測肝癌患者的無瘤生存期、慢性肝病患者肝纖維化的發(fā)生以及終末期肝病患者的短期生存率。劉寶榮等[29]應用ANN模型分析了479例HBV-ACLF患者發(fā)生肝性腦病的危險因素，結果表明ANN模型具有較好的危險因素評估預測價值。

三、總結

HBV-ACLF病因眾多，病情進展迅速、病死率高，早期準確的預測和評估患者的病情、正確的診斷及治療在臨床活動中顯得尤為重要。目前臨床上預測標志物及預測模型準確性、使用的便捷性均有待提高。隨著科技的進步及研究的不斷深入新的生物標志物及預測模型不斷的涌現，其預測價值仍有待進一步的臨床驗證。因此今后如何建立方便、快捷、準確且能動態(tài)評估患者病情變化的預測模型及指標將是今后肝衰竭預后研究的主要趨勢。