腰椎間盤退行性改變研究進展

尹遜屹 祁全

腰椎間盤退行性改變是導(dǎo)致腰背痛的最常見病因[1-2]。腰椎是人體活動的關(guān)鍵樞紐，腰椎間盤則是上半身重量的最主要承載部位，在脊柱運動及負(fù)荷中始終承受巨大的壓力。身體的多種活動均可增加腰椎間盤的負(fù)荷，不但可能導(dǎo)致椎間盤損傷，加快椎間盤老化和退行性改變發(fā)展進程，而且可能促使纖維環(huán)破裂、髓核突出，引起腰背痛、神經(jīng)功能障礙等一系列繼發(fā)性改變。有關(guān)影像學(xué)和病理組織學(xué)的大數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)腰背痛的發(fā)生始于椎間盤髓核退行性改變[3]，且椎間盤突出與腰椎間盤退行性改變關(guān)系密切[4]。在患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀后，采用單純制動治療或運動療法并不能取得良好效果[5]。在美國，由腰背痛所造成的年均間接及直接經(jīng)濟損失可超過1 000億美元[6]，腰椎間盤退行性改變會給患者家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，已成為亟待解決的全球性問題。

1 解剖結(jié)構(gòu)

椎間盤是由上、下兩側(cè)的軟骨終板和周圍纖維環(huán)所包裹的中央髓核組成的結(jié)構(gòu)[7]。椎間盤的主要代謝和營養(yǎng)途徑有外周纖維環(huán)通路和軟骨終板-髓核通路[8-9]。椎體終板是椎間盤與椎體的連接部分，在應(yīng)力傳遞過程中具有重要作用，因此終板退行性改變可明顯影響椎間盤的組織代謝、營養(yǎng)供應(yīng)及力學(xué)性能，成為影響腰椎間盤退行性改變的重要因素之一。

2 病因

隨著年齡的增長，人體各個器官均會出現(xiàn)不同程度的退行性改變，椎間盤也是同樣。影響椎間盤退行性變發(fā)生發(fā)展的因素有年齡、性別、吸煙、椎體異常負(fù)荷、動脈粥樣硬化與高脂血癥等。

2.1 年齡及性別

年齡是影響腰椎間盤發(fā)生不可逆的退行性改變的重要因素。Violante等[10]研究發(fā)現(xiàn)，腰椎間盤退行性改變會隨著年齡的增加而加重。其具體表現(xiàn)包括蛋白多糖濃度下降，髓核組織含水量減少，椎間盤因纖維化失去正常的張力與彈性而變僵硬，軟骨終板發(fā)生增厚、鈣化等改變，髓核細(xì)胞功能減低、凋亡加速等。雖然腰椎間盤退行性改變與年齡關(guān)系密切，但其啟動時間與年齡并無直接關(guān)系，即并非所有椎間盤都會隨著年齡增加而發(fā)生退行性改變[11]。此外，年齡增加和體質(zhì)指數(shù)(BMI)升高均可造成終板損傷，但年齡增加和BMI升高所致的腰椎間盤退行性改變才是終板損傷的根本原因[12]。

Lou等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡段的男性相比，絕經(jīng)前女性發(fā)生椎間盤退行性改變的可能性較低，而絕經(jīng)后女性椎間盤退行性改變程度明顯較大，且絕經(jīng)后女性椎間盤退行性改變發(fā)生率與絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期女性存在明顯差異；女性更年期與椎間盤退行性改變具有相關(guān)性，提示雌激素缺乏可能是椎間盤退行性改變的危險因素之一。男性更易發(fā)生椎間盤退行性改變的原因可能是男性是體力勞動的主要承擔(dān)者而椎間盤承受的機械應(yīng)力更大，吸煙、飲酒等不良嗜好相對較多以及可保護血管內(nèi)皮的雌激素較少等。

2.2 吸煙

研究表明，吸煙與椎間盤退行性改變發(fā)生有關(guān)，尼古丁可抑制椎間盤細(xì)胞增殖和糖胺聚糖生物合成。同時，吸煙可導(dǎo)致椎間盤周圍血管收縮，從而減少血管與椎間盤之間的營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物交換[14]。此外，吸煙加重椎間盤退行性改變還可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集、脂質(zhì)代謝異常、血液黏稠度增高、椎間盤組織缺血缺氧及細(xì)胞凋亡加速和壞死有關(guān)。

2.3 椎體異常負(fù)荷

力學(xué)因素在腰椎間盤退行性改變中作用突出，同時也是其發(fā)生發(fā)展的重要原因。異常應(yīng)力可以直接損傷腰椎間盤的結(jié)構(gòu)及功能，繼而導(dǎo)致纖維環(huán)斷裂，椎間盤組織細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境紊亂，蛋白聚糖減少，髓核萎縮，水分減少以及營養(yǎng)失調(diào)，細(xì)胞外基質(zhì)中出現(xiàn)各類炎性因子[15]。

2.4 動脈粥樣硬化與高脂血癥

研究表明，動脈粥樣硬化、血脂代謝異常均可影響腰椎間盤的血供。高脂血癥可導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生，并加速動脈粥樣硬化發(fā)展，使動脈管壁增厚變硬，管腔狹窄，血流減少，組織器官灌注減少，最終導(dǎo)致椎間盤供血供氧不足，出現(xiàn)營養(yǎng)障礙。其中，腰動脈血流減少對椎間盤變性具有重要作用。血清脂質(zhì)水平可能成為預(yù)測椎間盤退行性改變發(fā)生的指標(biāo)[16]。

2.5 肥胖

肥胖患者椎間盤退行性改變發(fā)生率較正常人高，肥胖可能是導(dǎo)致椎間盤退行性改變發(fā)生的關(guān)鍵因素[17-18]。這一方面可能與負(fù)重或腰部負(fù)荷增加有關(guān)。長期負(fù)重或腰部負(fù)荷增加可對脊椎造成慢性積累性損傷，直接損傷椎間盤，使其發(fā)生退行性改變；另一方面肥胖患者常伴有動脈粥樣硬化等血管疾病及脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，可導(dǎo)致腰椎間盤營養(yǎng)通路受損，椎間盤供血和供氧減少，啟動細(xì)胞凋亡途徑，從而加速腰椎間盤退行性改變發(fā)展進程。

2.6 營養(yǎng)障礙和代謝紊亂

腰椎間盤退行性改變關(guān)鍵的發(fā)病機制之一是營養(yǎng)通路受損。它可使腰椎間盤僅有的少量血供進一步減少，血管密度下降，而依靠軟骨終板滲透的營養(yǎng)較為有限，從而導(dǎo)致椎間盤因血供不足和營養(yǎng)障礙而發(fā)生組織細(xì)胞缺血缺氧和代謝改變。具體表現(xiàn)為硫酸軟骨素合成減少，細(xì)胞因缺乏基本能量供應(yīng)而發(fā)生凋亡。椎間盤受損可加重營養(yǎng)通路受損，由此形成惡性循環(huán)，加速腰椎間盤退行性改變發(fā)展。終板缺損可能是椎間盤退行性改變的始動因素[19]。

一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是椎間盤退行性改變的重要風(fēng)險因素[20]。另有研究認(rèn)為，糖尿病是椎間盤退行性改變的獨特致病因素[18,21]。

2.7 遺傳及其他

研究證實，椎間盤退行性改變可能與基因相關(guān)[22]。有研究表明，椎間盤退行性改變具有明顯的家族聚集現(xiàn)象，多種基因參與其中，且易感基因在種族中存在明顯的差異[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在髓核變性及發(fā)生退行性改變過程中，Ⅰ型膠原蛋白編碼基因的mRNA表達增加[24]。另有對雙胞胎的研究表明，腰椎間盤退行性改變有明顯的遺傳傾向[25]。研究發(fā)現(xiàn)，髓核細(xì)胞內(nèi)的環(huán)狀RNA可參與椎間盤退行性改變的發(fā)展[26]。

椎間盤退行性改變也與許多生物分子如基質(zhì)金屬蛋白酶、生長因子和各種炎性細(xì)胞因子等相關(guān)[27]?；|(zhì)金屬蛋白酶、彈性蛋白酶和明膠酶等在發(fā)生退行性改變的椎間盤組織中呈高表達，可參與細(xì)胞外基質(zhì)降解過程，使膠原降解變性，抑制細(xì)胞合成蛋白多糖，通過多種因素共同作用使椎間盤發(fā)生退行性改變。炎性細(xì)胞因子可能與椎間盤退行性改變密切相關(guān)[28]。Deguchi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血小板反應(yīng)蛋白-2與椎間盤退行性改變有一定的相關(guān)性。Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-5通過抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與椎間盤退行性改變。

3 診斷

腰椎間盤退行性改變受多因素影響，因此早期診斷較為困難。在致病因素的作用下，腰椎間盤退行性改變患者可出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀與體征。椎間盤源性疼痛可表現(xiàn)為不同類型的腰背痛，分為損傷性疼痛和神經(jīng)性疼痛[31]。某些血清生物標(biāo)志物與椎間盤源性腰背痛有關(guān)，可作為客觀評價其生物學(xué)過程的定量檢測指標(biāo)[32]?；|(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜儀可對椎間盤源性腰背痛與其他原因?qū)е碌穆匝惩聪噼b別[33]。基于CT或MRI等影像學(xué)檢查，可對腰椎間盤退行性改變進行診斷，而MRI檢查在診斷腰椎退行性改變及辨別其嚴(yán)重程度上更具優(yōu)勢。MRI T2信號強度值可作為腰椎間盤退行性改變定量分析的參考依據(jù)[34]。另有研究發(fā)現(xiàn)，椎間盤退行性改變通常與相鄰終板改變有關(guān)，可以通過MRI檢查進行早期預(yù)測，其檢查結(jié)果可提示腰椎間盤退行性改變的嚴(yán)重程度[35]。Teichtahl等[36]首先探討Modic改變與腰椎間盤退行性改變的關(guān)系。Eksi等[37]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重椎間盤退行性改變與Modic改變密切相關(guān)，提示Modic改變在椎間盤退行性改變的診斷中具有重要意義。

4 預(yù)防與治療

在日常生活中，無癥狀的腰椎間盤退行性改變患者很多，故其就診率極低。在各種內(nèi)外因素作用下，腰椎間盤退行性改變可呈進行性發(fā)展，但患者往往直至臨床癥狀出現(xiàn)并開始影響日常生活及工作才會就診。預(yù)防腰椎退行性改變所引起的繼發(fā)性疾病需要危險人群提高健康意識，了解并避免相關(guān)致病因素以及定期體檢。在治療方面，對于引起癥狀的腰椎間盤退行性改變應(yīng)給予積極治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)及影像學(xué)結(jié)果的嚴(yán)重程度選擇合適的治療方案，即保守治療或手術(shù)治療等。Jia等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在椎間盤發(fā)生退行性改變的炎性反應(yīng)中，丁酸可抑制核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為該疾病的治療提供了新思路。此外，Sampara等[39]研究發(fā)現(xiàn)，生長因子療法、細(xì)胞療法和基因療法等在椎間盤退行性改變的再生研究方面均取得一定的進展，非病毒介導(dǎo)的基因治療可能成為未來治療椎間盤退行性改變的主要趨勢。有研究提出，將椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)成分恢復(fù)到健康狀態(tài)的治療方法可阻止退行性改變進程，從而取得滿意的治療效果[40]。Hodgkinson等[41]進一步證實，生長因子對椎間盤退行性疾病有一定的治療效果，生長因子治療與細(xì)胞治療相結(jié)合可能成為未來的重點。催乳素可能通過抑制髓核細(xì)胞凋亡來抑制椎間盤退行性改變發(fā)展[42]。有研究表明，椎間盤內(nèi)注射椎間盤細(xì)胞可能成為治療椎間盤退行性疾病的可行方法[43]。干細(xì)胞療法治療椎間盤源性腰背痛受到廣大學(xué)者們的重視[44]。Perez-Cruet等[45]研究證實，采用人髓核樣細(xì)胞治療椎間盤退行性改變疾病有一定的可行性。Xia等[46]研究認(rèn)為，源自胚胎脊索的髓核祖細(xì)胞不僅可以在椎間盤退行性改變導(dǎo)致的嚴(yán)重缺氧環(huán)境中存活，而且可以有效地分化成為髓核樣細(xì)胞，由此預(yù)測使用多能干細(xì)胞和髓核祖細(xì)胞可成為修復(fù)發(fā)生退行性改變的椎間盤細(xì)胞的新療法。但細(xì)胞治療在椎間盤修復(fù)中療效和安全性的證據(jù)較少[47]。慢病毒是一種可用于椎間盤細(xì)胞的高效、穩(wěn)定的表達載體，它將在基因治療腰椎退行性改變中發(fā)揮重要的工具作用[48]。脂質(zhì)體是一種經(jīng)典的非病毒載體，在基因治療椎間盤退行性改變中應(yīng)用前景廣闊[49]。Zhang等[50]首次證明，crcERCC2可通過miR-182-5p/SIRT1軸激活有絲分裂，抑制細(xì)胞凋亡，改善椎間盤退行性改變，提示CircERCC2可能成為治療椎間盤退行性改變的潛在有效靶點。運用siRNA干預(yù)也可明顯降低椎間盤細(xì)胞凋亡程度[51]。近年來有部分學(xué)者認(rèn)為，運用組織工程方法治療椎間盤退行性改變也可能有效[52-53]。

5 結(jié)語

腰椎間盤退行性改變在全球范圍內(nèi)都較為常見，其發(fā)病率高，診斷率低，且退行性改變呈進行性發(fā)展，當(dāng)進展到一定程度時可引起臨床癥狀，如不及時治療可引起嚴(yán)重的臨床后果。盡管椎間盤退行性改變具有很大的社會經(jīng)濟影響，但對其病因和發(fā)病機制知之甚少。治療性蛋白質(zhì)注射、干細(xì)胞注射和基因治療的作用，可作為今后的治療方向。此外，如何有效地避免、延緩及逆轉(zhuǎn)腰椎間盤退行性改變也是臨床工作中亟待解決的問題。