任婧雅 董素貞

胎兒大腦的發(fā)育及分化是一個(gè)復(fù)雜而又精細(xì)的過程，妊娠中晚孕期是胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵階段，任何發(fā)育異常都可能導(dǎo)致長期的神經(jīng)發(fā)育障礙，甚至可能影響圍產(chǎn)期和兒童期后期的生存質(zhì)量[1]。超聲檢查一直是胎兒腦結(jié)構(gòu)量化計(jì)算的首選影像方法，但其也容易受羊水過少、孕周過大、胎兒體位、胎兒肋骨鈣化、多胎和母體體型（如母體肥胖、合并子宮肌瘤等）等因素的影響，不能計(jì)算胎兒腦皮質(zhì)細(xì)小結(jié)構(gòu)、腦結(jié)構(gòu)纖維束連接和功能連接[2]。MRI不受上述諸因素的干擾，同時(shí)具有視野大、軟組織分辨力高等特點(diǎn)，在腦結(jié)構(gòu)形態(tài)顯示、腦功能區(qū)域定位以及探究腦功能連接方面均優(yōu)于超聲[3-4]。隨著快速M(fèi)RI新技術(shù)和圖像后處理技術(shù)(即運(yùn)動(dòng)校正和體積重建)的發(fā)展，通過獲得高分辨力的三維影像，使胎兒腦MRI的定量分析 （圖譜構(gòu)建、胎兒腦體積分割和功能連接）取得了新的進(jìn)展[5]。本文就多模態(tài)常規(guī)和功能MRI新技術(shù)定量計(jì)算不同孕期胎兒腦結(jié)構(gòu)、腦體積、腦結(jié)構(gòu)和功能連接的研究進(jìn)展和臨床意義予以綜述。

1 腦結(jié)構(gòu)與體積測量

1.1 二維MRI對腦指標(biāo)的測定 胎兒大腦是胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)成熟程度的組織學(xué)標(biāo)志。胎兒大腦生物指標(biāo)測量主要是使用長度測量法，它是由二維常規(guī)MRI進(jìn)行測定而獲得的。Jarvis等[6]使用薄層單次激發(fā)快速自旋回波（single-shot turbo spin-echo,SSTSE）序列測量胎兒頭部線性指標(biāo)，為18~37孕周的妊娠中期和晚期胎兒的腦發(fā)育提供了標(biāo)準(zhǔn)二維生物指標(biāo)。最常用的胎兒大腦生物指標(biāo)包括額枕徑、胼胝體長度、小腦蚓部前后徑及高度、大腦雙頂徑及骨性雙頂徑、小腦橫徑。腦額枕徑定義為正中矢狀面胎腦額枕葉之間的最大距離。主要用于評估胎腦縱徑方向的發(fā)育情況。胼胝體長度定義為正中矢狀面胎兒腦胼胝體的內(nèi)徑（前內(nèi)緣-后內(nèi)緣）。胼胝體是連接左右兩側(cè)大腦半球的重要結(jié)構(gòu)，作為標(biāo)志胎兒大腦發(fā)育成熟較敏感的指標(biāo)，發(fā)育過程中可能出現(xiàn)各種異常，與Dandy-Walker畸形、ChiariⅡ畸形和灰質(zhì)異位癥等其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形也有很高的相關(guān)性。小腦橫徑定義為冠狀面小腦半球最長軸的長度，可用于評估各種后顱窩常見疾病的幕上異常，包括Dandy-Walker畸形、小腦發(fā)育不全、小腦出血和Chiari畸形[7]。理解典型小腦發(fā)育過程和成熟軌跡對于診斷異常小腦發(fā)育至關(guān)重要，因?yàn)樾∧X異常發(fā)育往往與廣泛的、長期的神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)[8]。腦雙頂徑定義為橫斷面胎腦的最大寬度，骨雙頂徑定義為在橫斷面中測得的胎兒頂骨的最寬距離，雙頂徑可反映胎腦橫徑方向的發(fā)育情況，臨床醫(yī)生往往通過雙頂徑大小來評估胎兒生長發(fā)育情況。

1.2 三維重建腦體積及區(qū)域分割 測量胎兒腦體積被認(rèn)為是評估胎兒腦發(fā)育的關(guān)鍵指標(biāo)。MRI對于詳細(xì)量化胎兒大腦結(jié)構(gòu)具有可行性，近年有研究[9]報(bào)道MRI三維重建容積定量分析可以計(jì)算胎兒腦容積。但是，由于胎兒運(yùn)動(dòng)、低分辨力和母體組織偽影等原因，使用MRI定量分析胎兒腦體積仍具有挑戰(zhàn)性[10]。為了突破上述成像技術(shù)的局限性，可采用基于層間運(yùn)動(dòng)校正、超分辨力體積重建和自動(dòng)分割等圖像后處理方法[11]。胎兒MRI影像的層間運(yùn)動(dòng)校正較為困難，Gholipour等[12]提出采用圖像配準(zhǔn)技術(shù)和散點(diǎn)數(shù)據(jù)插值來校正運(yùn)動(dòng)偽影。通過圖像配準(zhǔn)技術(shù)和散點(diǎn)數(shù)據(jù)插值進(jìn)行超高分辨力體積重建以獲得高分辨力的體積影像，這些影像能夠清楚顯示出在原始SSTSE掃描中不明顯的相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)邊界。因此，自動(dòng)化的圖像分割技術(shù)可以精確測量胎兒腦容積。

要實(shí)現(xiàn)量化腦體積，重點(diǎn)應(yīng)關(guān)注腦組織和腦脊液的分割。有研究者[13]提出通過手動(dòng)分割來測量計(jì)算腦體積，但人工分割計(jì)算胎兒大腦結(jié)構(gòu)費(fèi)時(shí)費(fèi)力。Brossard-Racine等[8]研究表明手動(dòng)分割不同結(jié)構(gòu)所需的時(shí)間各不相同，如分割28周齡胎兒大腦時(shí)，幕上腦組織需1 h，總側(cè)腦室10 min，皮質(zhì)6 h，小腦15min，腦外腦脊液30min，大大降低了對腦容量測量的效率。Ber等[9]介紹了另一種新的基于Matlab軟件的半自動(dòng)測算方法，可將手工方法的簡便性和自動(dòng)化方法的高效性結(jié)合起來測量胎兒大腦中結(jié)構(gòu)的體積。該方法簡單，易于掌握，可以前瞻性和回顧性地應(yīng)用于任何MR成像方案。有最新研究[14]報(bào)道利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可將胎兒MRI中的腦組織自動(dòng)分割成7種類別，該方法可以有效減少圖像偽影，大大提高分割效率并有助于顯著改善分割效果。相信通過圖像后處理技術(shù)的發(fā)展，對胎兒大腦體積的測量可以從一種研究工具演變?yōu)橐环N實(shí)用的臨床診斷工具。

圖像掃描與后處理技術(shù)的發(fā)展使得MRI對正常胎兒腦發(fā)育的量化成為可能，進(jìn)而為胎兒腦發(fā)育產(chǎn)前定量評估提供指南性幫助。Andescavage等[15]在對166名健康孕婦志愿者的正常胎兒隊(duì)列研究中，使用定量MRI技術(shù)分割測量18~39孕周的胎兒大腦體積，包括大腦灰質(zhì)、白質(zhì)、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)及小腦組織，得到了妊娠后半期胎兒大腦體積增長的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，并首次報(bào)道了妊娠中期和晚期大腦左右半球各組織體積生長的差異性，表明大腦和小腦的左右半球間的不對稱發(fā)育貫穿整個(gè)妊娠過程。

胎兒顱內(nèi)結(jié)構(gòu)的定量標(biāo)準(zhǔn)化的構(gòu)建對于探究腦發(fā)育異常的時(shí)間和進(jìn)展也十分重要。胎盤功能不全是一個(gè)已知的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致胎兒生長和神經(jīng)發(fā)育異常。為了研究胎盤功能障礙對發(fā)育中胎腦的影響，Andescavage等[16]使用定量容積MRI，首次報(bào)道了健康和生長受限胎兒的胎盤體積與整體和區(qū)域胎兒腦體積發(fā)育有關(guān)。發(fā)現(xiàn)胎盤體積和胎兒腦體積隨著孕周的進(jìn)展而增大，而生長受限組的胎兒的胎盤、端腦和小腦體積明顯小于健康對照組。對于發(fā)育中的胎兒胎盤不僅可以提供運(yùn)輸包括大腦發(fā)育所必需的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，還發(fā)揮著重要的合成和免疫調(diào)節(jié)功能。Ortinau等[17]評估一組復(fù)雜先心病患兒和健康對照組的胎腦發(fā)育生長軌跡，發(fā)現(xiàn)復(fù)雜先心病患兒產(chǎn)前腦總?cè)萘啃∮诮】祵φ战M，表明復(fù)雜先心病患兒大腦發(fā)育受損可能與胎兒時(shí)期神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。

1.3 腦表面皮質(zhì)腦回分割 胎兒大腦發(fā)育過程十分復(fù)雜，腦溝回是其表面明顯的解剖結(jié)構(gòu)。在研究正常大腦皮質(zhì)發(fā)育過程時(shí)，通常會(huì)使用Habas等[18]提出的基于atlas的分割方法。此方法在應(yīng)用于胎兒MRI時(shí)經(jīng)常失敗，因?yàn)樵谔捍竽X溝回發(fā)育過程中，其外部形態(tài)大小與內(nèi)部細(xì)胞結(jié)構(gòu)都會(huì)發(fā)生復(fù)雜變化，缺乏一致的解剖學(xué)特征。Dahdouh等[19]提出了一種新的胎兒皮質(zhì)分割方法，該方法通過已知的大腦結(jié)構(gòu)幾何特征的腦分割方案來代替基于解剖學(xué)特征的atlas分割方法，并且該方法效果的穩(wěn)定性已經(jīng)過定性和定量測試驗(yàn)證。

基于腦表面的皮質(zhì)分割分析常被用于研究正常的大腦皮質(zhì)發(fā)育和進(jìn)化，以及神經(jīng)退行性疾病對皮質(zhì)完整性的影響。Ortinau等[20]研究發(fā)現(xiàn)與正常發(fā)育的胎兒相比，患有先天性心臟病胎兒的左半球存在整體腦溝腦回發(fā)育差異。妊娠晚期（36～38孕周）先心病胎兒的MRI影像顯示，左側(cè)和右側(cè)枕回、扣帶回和胼胝體的腦溝深度降低?；加凶笮陌l(fā)育不良綜合征的胎兒的腦回發(fā)育指數(shù)和皮質(zhì)表面積顯著下降。雖然腦回發(fā)育指數(shù)和皮質(zhì)表面積的改變直到30孕周后才出現(xiàn)，但從25~27孕周開始，大腦多個(gè)區(qū)域都存在腦溝腦回和皮質(zhì)深度異常。有研究[21]表明腦溝發(fā)育指數(shù)作為可標(biāo)志胎兒神經(jīng)發(fā)育的生物指標(biāo)，在抑郁癥和邊緣人格障礙病人中發(fā)現(xiàn)頂葉回和海馬旁回的皮質(zhì)折疊減少。對于探究兒童發(fā)育性精神疾病病人的腦發(fā)育特點(diǎn)有重要意義。

2 腦結(jié)構(gòu)連接與功能網(wǎng)絡(luò)連接

人腦是由約1 000億個(gè)相互連接的神經(jīng)元構(gòu)成的高度復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，其中任何一個(gè)認(rèn)知功能的實(shí)現(xiàn)都需要多個(gè)腦區(qū)協(xié)同工作。為了更清楚地揭示腦的工作機(jī)制，需要將其看成一個(gè)綜合的網(wǎng)絡(luò)對腦連接進(jìn)行研究[22]。腦連接分為腦結(jié)構(gòu)連接、腦功能連接和有效連接3種類型。腦結(jié)構(gòu)連接也稱解剖連接，是指不同腦區(qū)的神經(jīng)元通過神經(jīng)纖維的連接。腦功能連接是指空間上不相連的腦區(qū)的活動(dòng)在時(shí)間上的相關(guān)性。功能磁共振成像（fMRI）作為一種無創(chuàng)性活體腦功能檢測技術(shù)，憑借其分辨力高、無輻射的優(yōu)勢，迅速成為腦科學(xué)研究中應(yīng)用最多的腦成像技術(shù)。

2.1 擴(kuò)散張量成像（DTI） 擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）及DTI能夠無創(chuàng)地評估活體組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，可從微觀角度反映組織器官的解剖結(jié)構(gòu)及功能信息，是胎兒MR成像的一種重要檢查技術(shù)，也被認(rèn)為是分析神經(jīng)結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)和腦白質(zhì)發(fā)育異常最有前景的工具之一[23]。由于腦白質(zhì)區(qū)含有較多的神經(jīng)纖維束，因此DTI可用來描述水分子在三維空間擴(kuò)散的方向和程度，反映腦組織各向異性和神經(jīng)纖維走行特征[24]。對于腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)連接網(wǎng)絡(luò)的分析是評價(jià)胎兒大腦發(fā)育在最迅速時(shí)期正?；虍惓５闹匾侄?。作為胎兒腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)，無論是神經(jīng)元?jiǎng)討B(tài)遷移通路還是快速發(fā)育的胎兒腦白質(zhì)纖維，都能從根本上重塑早期胎兒腦連接網(wǎng)絡(luò)。量化腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育不僅可以揭示在這一腦發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的生理變化，還可以揭示神經(jīng)病理?xiàng)l件下腦網(wǎng)絡(luò)的改變。明確微觀腦白質(zhì)纖維束及構(gòu)建胎兒腦網(wǎng)絡(luò)圖譜，可為揭示胎兒腦發(fā)育異常的病因及發(fā)病機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。但應(yīng)用DTI來繪制胎兒腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的早期發(fā)育圖譜受到間歇性的胎兒和母體運(yùn)動(dòng)的挑戰(zhàn)，在相對較長的DTI掃描過程中，運(yùn)動(dòng)偽影會(huì)破壞獲得的數(shù)據(jù)與空間對應(yīng)關(guān)系。進(jìn)而影響對胎兒腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接分析的可靠性及準(zhǔn)確性。為了解決這一問題一般采用快速成像序列，盡量縮短采集時(shí)間、減小b值（700 s/mm2），并采用以胎兒為中心標(biāo)準(zhǔn)的幾何正交平面采集影像數(shù)據(jù)。另有研究者[23]提出采用一種新的圖像配準(zhǔn)技術(shù)和重建算法，可有效減少胎兒和母體的運(yùn)動(dòng)偽影，有利于獲取胎兒大腦DTI影像。

DTI能反映胎兒腦發(fā)育程度，可用來評估正?；虍惓＝Y(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)發(fā)育。Song等[25]利用20、35和40孕周的胎兒大腦高分辨力MR影像量化了胎兒腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)DTI纖維束成像和圖像分析描繪了腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)背后的全腦神經(jīng)纖維輪廓。結(jié)果表明早期發(fā)育中的大腦的網(wǎng)絡(luò)特性可以用作潛在的成像生物標(biāo)志物，可用于檢測與神經(jīng)精神病癥（如自閉癥）相關(guān)改變的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。Song等[26]通過對12名受試者進(jìn)行產(chǎn)前（23～35 孕周）和產(chǎn)后（1 d~2 年）D TI檢查（b值分別為0和700 s/mm2，16個(gè)梯度編碼方向）分割胼胝體和皮質(zhì)脊髓束進(jìn)行纖維示蹤成像，結(jié)果顯示從胎兒DTI數(shù)據(jù)中獲得的胼胝體和皮質(zhì)脊髓束產(chǎn)前纖維示蹤成像可以準(zhǔn)確預(yù)測這些纖維束在出生后的完整性，表明胎兒DTI對這些纖維束的診斷具有較高的可信度和較高的陽性預(yù)測值，這使得產(chǎn)前檢測診斷大腦發(fā)育畸形的可能性進(jìn)一步提高，尤其是白質(zhì)纖維束異常。

2.2 血氧水平依賴 （BOLD） fMRI腦網(wǎng)絡(luò)功能連接計(jì)算BOLD fMRI的原理是基于血紅蛋白的磁性特點(diǎn)，即脫氧血紅蛋白是順磁性的，而氧合血紅蛋白是反磁性的。目前基于BOLD的fMRI研究包括任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)2種模式，任務(wù)態(tài)主要是測量任務(wù)表現(xiàn)期間的大腦活動(dòng)，靜息態(tài)BOLD-fMRI被廣泛地應(yīng)用于功能性連接，探索大腦功能網(wǎng)絡(luò)改變引起的相關(guān)疾病，為臨床生理與病理方面的診斷提供更多重要的信息[27]。Hoinkiss等[28]提出利用前瞻性運(yùn)動(dòng)校正以及使用同時(shí)多層面成像和層面-體積圖像配準(zhǔn)技術(shù)，可獲得高分辨力影像并提供體積內(nèi)運(yùn)動(dòng)校正的可能性。這些技術(shù)使得BOLD-fMRI能夠更好地用于臨床生理與病理方面的診斷。不斷發(fā)展的神經(jīng)成像和網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)可以更好地顯示大腦神經(jīng)中樞和網(wǎng)絡(luò)連接區(qū)[29]，腦區(qū)內(nèi)具有高度密集的短連接，腦區(qū)間存在稀疏的長連接，它的這種性質(zhì)可以促使不同功能腦區(qū)之間高效的信息交換，從而實(shí)現(xiàn)人腦多個(gè)系統(tǒng)之間實(shí)時(shí)的信息傳遞，這是構(gòu)成復(fù)雜認(rèn)知功能等諸多方面的基礎(chǔ)。成人大腦網(wǎng)絡(luò)中的功能腦區(qū)存在于后扣帶皮質(zhì)尾側(cè)、前扣帶皮質(zhì)背側(cè)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、外側(cè)前額葉皮質(zhì)、顳上回、楔葉和背側(cè)丘腦，這些腦區(qū)與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的亞區(qū)有相當(dāng)多的重疊。胎兒默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的損害很大程度上會(huì)影響早期大腦功能的發(fā)育，進(jìn)行性地影響運(yùn)動(dòng)功能、認(rèn)知功能等，從而也增加了自閉癥和多動(dòng)癥[30]的患病率。不僅如此，有些損害仍然是未知的。

Jakab等[31]基于32例正常胎兒大腦BOLDfMRI測量建立丘腦-皮質(zhì)、皮質(zhì)-皮質(zhì)、半球內(nèi)和半球間的功能連接，并將它們組成一個(gè)全腦網(wǎng)絡(luò)圖，發(fā)現(xiàn)了出生前大腦皮質(zhì)功能連接發(fā)育的區(qū)域和時(shí)間異質(zhì)性以及大腦皮質(zhì)區(qū)域成熟的可能順序。BOLD-MRI可以作為一種無創(chuàng)監(jiān)測胎兒大腦氧飽和度的有用工具，這對于監(jiān)測高風(fēng)險(xiǎn)胎兒，如宮內(nèi)生長受限或先天性心臟缺陷胎兒的腦發(fā)育情況具有重要的臨床意義[32]。Wheelock 等[33]采用 ITK-Snap 軟件和 MATLAB+SPM軟件進(jìn)行圖像分析，以檢查神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連通模式，擬在胎兒大腦中識(shí)別出原始形式的運(yùn)動(dòng)、視覺、默認(rèn)模式、丘腦和時(shí)間網(wǎng)絡(luò)。首次證實(shí)胎兒大腦功能網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育與性別有關(guān)。在不同性別胎兒中，大腦功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)育的不同步性可能是在整個(gè)生命周期中與性別相關(guān)的大腦網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)育差異的初步顯現(xiàn)。因此，獲得人胚胎腦發(fā)育網(wǎng)絡(luò)連接規(guī)范數(shù)據(jù)對于及早發(fā)現(xiàn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)發(fā)育異常至關(guān)重要，以期為獲得兒童發(fā)育性和精神類疾病的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，胎兒大腦的定量圖像分析對于臨床疾病診斷和神經(jīng)科學(xué)研究起著至關(guān)重要的作用。但由于胎兒運(yùn)動(dòng)偽影、圖像分辨力低等原因，使得MRI計(jì)算中晚孕期胎兒腦發(fā)育灰白質(zhì)結(jié)構(gòu)、腦結(jié)構(gòu)連接和功能網(wǎng)絡(luò)連接仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。多模態(tài)MRI和圖像后處理技術(shù)為胎兒腦發(fā)育結(jié)構(gòu)和功能的定量評估提供了新的思路和可能性，其中常規(guī)MRI可定性胎兒腦結(jié)構(gòu)并計(jì)算腦形態(tài)、體積；功能成像中，DWI聯(lián)合DTI可計(jì)算胎兒腦纖維束結(jié)構(gòu)，BOLD fMRI可構(gòu)建腦組織功能連接。通過上述新技術(shù)可獲得不同孕期胎兒腦形態(tài)、體積、結(jié)構(gòu)連接和功能連接圖譜，進(jìn)而為不同孕期胎兒腦結(jié)構(gòu)和功能的產(chǎn)前定量評估提供指南性參照標(biāo)準(zhǔn)。這有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)人類早期神經(jīng)發(fā)育過程，并有望為胎兒腦發(fā)育異常的病因及發(fā)病機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。