孫 霞

（句容市中醫(yī)院，江蘇句容 212400）

0 引言

自19世紀(jì)50年代德國(guó)科學(xué)家創(chuàng)立肝纖維化的理論后，肝纖維化逐漸成為全世界關(guān)注的焦點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化是指由各種原因引起的肝臟炎癥或損傷后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng)［1］，其本質(zhì)是機(jī)體對(duì)肝臟的慢性肝損傷做出的修復(fù)反應(yīng)［2］，是肝炎發(fā)展為肝硬化的中間站，影響著肝病患者的預(yù)后。因此，在整個(gè)肝病的發(fā)展過(guò)程中，阻止或者緩解肝纖維化的發(fā)展，在治療肝病的過(guò)程中具有重要價(jià)值。目前，臨床上沒(méi)有公認(rèn)針對(duì)肝纖維化的西醫(yī)有效治療方法，大多從阻止星形細(xì)胞的活化角度來(lái)抗纖維化。中醫(yī)藥治療肝纖維化的研究，自20世紀(jì)70年代以來(lái)，已有半個(gè)世紀(jì)之久，并且經(jīng)歷了經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、實(shí)驗(yàn)探索和循證醫(yī)學(xué)研究等階段［3］。筆者試從中藥方劑、中成藥及中藥單藥等角度分析中醫(yī)藥治療肝纖維化的進(jìn)展，總結(jié)中醫(yī)藥治療肝纖維化的規(guī)律和特點(diǎn)，為臨床治療肝纖維化提供理論依據(jù)。

1 中醫(yī)對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)病名中本無(wú)“肝纖維化”一詞，但根據(jù)患者臨床表現(xiàn)：肝區(qū)疼痛，時(shí)感乏力，納食欠佳，甚至目黃身黃，腹大如箕等，可以把肝纖維化歸為“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等范疇。有關(guān)肝纖維化的病因病機(jī)，常認(rèn)為與情志不舒，飲食不潔，感受外邪、蟲毒、疫癘等相關(guān)，導(dǎo)致肝氣不舒，肝絡(luò)壅塞，久而血瘀，病乃形成。劉平［4］通過(guò)反復(fù)臨床與研究總結(jié)，進(jìn)一步提出了“正虛血瘀”是肝纖維化的基本病機(jī)，亦是2006年發(fā)布的《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》［5］中提出肝纖維化的基本證候病機(jī)。敖鐵鋒等［6］基于對(duì)古今文獻(xiàn)梳理和研究，認(rèn)為活血、解毒等祛邪方法在治療中居主導(dǎo)地位，健脾、助腎等顧本治法次之，同時(shí)重視脾腎兩臟的調(diào)治。周思民［7］對(duì)中藥單味藥治療肝纖維化進(jìn)行總結(jié)研究，認(rèn)為有效單味方劑主要集中在活血化瘀、扶正補(bǔ)氣和清熱解毒三類中藥，主要有：丹參、黃芪、冬蟲夏草、川芎嗪、銀杏葉、銀杏葉等。羅小闖［8］對(duì)近30年中醫(yī)治療肝纖維化的文獻(xiàn)進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)，提示臨床常見的證型包含：瘀血互結(jié)證、肝郁脾虛證、濕熱瘀阻證；最常用的中藥方劑為：活血化瘀劑、補(bǔ)益劑、理氣劑。李娜等［9］對(duì)中藥復(fù)方治療肝纖維化的meta分析中發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方包含：中藥復(fù)方861、八味抗纖方、強(qiáng)肝膠囊、扶正化瘀膠囊等，從上述抗肝纖維化有效方劑中選出交集的藥味，分別是丹參、黃芪、黨參、蟲草、郁金、當(dāng)歸、三七、莪術(shù)、陳皮、板藍(lán)根，提示治療肝纖維化的中藥復(fù)方及中藥大多為活血化瘀、補(bǔ)益氣血功效。范方方［10］針對(duì)國(guó)內(nèi)外運(yùn)用中藥治療肝纖維化的臨床研究進(jìn)行分析歸納，認(rèn)為中藥可以改善肝組織學(xué)纖維化程度及炎癥活動(dòng)度，中醫(yī)藥臨床治療肝纖維化療效確切。

2 中藥復(fù)方抗肝纖維化的研究

中藥復(fù)方，在肝纖維化的治療方面，充分體現(xiàn)了多層次、多靶點(diǎn)、多途徑的中醫(yī)治療特色，從臨床觀察到實(shí)驗(yàn)室研究，都顯示出較為突出的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，對(duì)中藥復(fù)方干預(yù)肝纖維化的研究，已經(jīng)逐漸轉(zhuǎn)向細(xì)胞、分子、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等水平，觀察中藥復(fù)方對(duì)肝纖維化過(guò)程的干預(yù)效果。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)的整理和分析，中藥復(fù)方治療肝纖維化的特點(diǎn)為：多數(shù)復(fù)方以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj(luò)為基礎(chǔ)，重視補(bǔ)益扶正之法，同時(shí)關(guān)注調(diào)補(bǔ)臟腑［11］。

2.1 以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj(luò)為基礎(chǔ)

現(xiàn)代病理學(xué)表明［12］，肝纖維化的病理為血液循環(huán)障礙及結(jié)締組織的增生和變性，提示肝纖維化以瘀濁為基礎(chǔ)，緊扣肝絡(luò)瘀濁。劉梅等［13］從瘀血的角度來(lái)闡述肝纖維化的辨證論治，認(rèn)為肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中肝絡(luò)瘀阻是關(guān)鍵，從瘀論治肝纖維化，治以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj(luò)，是治療肝纖維化的基礎(chǔ)。谷丙亞［14］發(fā)現(xiàn)膈下逐瘀湯研究組治療后肝纖維化四項(xiàng)均低于對(duì)照組（P＜0.05），其ALT復(fù)常率、HBV-DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，提示膈下逐瘀湯運(yùn)用活血化瘀的治則，可以獲得非常顯著的抗肝纖維化效果。張藝凡等［15］運(yùn)用化瘀泄?jié)嵬ńj(luò)中藥鱉甲煎丸不同劑量，對(duì)四氯化碳造模的肝纖維化大鼠進(jìn)行灌胃共11周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，中藥鱉甲煎丸能夠顯著減輕肝纖維化大鼠肝臟組織病理?yè)p害，下調(diào)PDGF、Ras、ERK1蛋白的表達(dá)效果顯著，提示鱉甲煎丸治療肝纖維化可能是通過(guò)PDGF介導(dǎo)的Ras/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。張小兆等［16］認(rèn)為，治療肝纖維化應(yīng)選擇和緩的活血化瘀、軟堅(jiān)藥，并運(yùn)用活血化瘀自擬抗纖方聯(lián)合常規(guī)西藥治療法，對(duì)86例乙肝后肝硬化患者進(jìn)行臨床觀察，總療程為1年，結(jié)果提示自擬抗纖方聯(lián)合常規(guī)西藥治療對(duì)比單純西藥治療對(duì)照組，有較明顯的抗肝硬化纖維化、改善肝功能、抑制HBV及其復(fù)制等作用。

2.2 重視補(bǔ)益扶正之法

王家瓏等［17］提出，對(duì)于肝纖維化的治療應(yīng)當(dāng)做到祛邪和扶正雙管齊下。王麗春等［18］運(yùn)用溫陽(yáng)驅(qū)寒、健脾利水的理論，探討溫陽(yáng)中藥復(fù)方肝之福對(duì)肝纖維化大鼠模型的治療效果，其復(fù)方主要包含含干姜、桂枝、制附子等溫陽(yáng)之藥，補(bǔ)益腎陽(yáng)，扶正祛邪，結(jié)果提示肝之福組大鼠肝功能明顯改善，肝纖維化指標(biāo)顯著降低，SSS評(píng)分炎癥活動(dòng)度及肝纖維化程度明顯改善，肝組織內(nèi)Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原含量下降。俞曉芳等［19］重視養(yǎng)陰活血，將102例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為治療組（養(yǎng)陰活血中藥方+恩替卡韋）和對(duì)照組（恩替卡韋）。結(jié)果表明治療組在降低門脈寬度，改善門靜脈血流速度上較對(duì)照組有明顯優(yōu)勢(shì)（P＜0.01）。吳慶等［20］采用益氣法制劑（黃芪、白術(shù)），并以秋水仙堿為對(duì)照組，對(duì)CCl4所致肝纖維化大鼠分組進(jìn)行相應(yīng)藥物灌胃治療12周，結(jié)論表明兩組均可減輕纖維化大鼠的膠原沉積，肝功能得以明顯改善，益氣法制劑治療肝纖維化的機(jī)制可能與抑制TGF-β1/Smad信號(hào)路有關(guān)。

2.3 關(guān)注調(diào)補(bǔ)肝腎脾臟

肝纖維化在中醫(yī)屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等范疇，病位主要在肝臟，涉及脾腎胃臟。因而，對(duì)肝纖維化的治療亦需關(guān)注臟腑理論。張良登等［21］對(duì)肝纖維化的中醫(yī)理論進(jìn)行探源，發(fā)現(xiàn)古代醫(yī)家關(guān)注臟腑之間的關(guān)系，運(yùn)用臟腑理論治療肝纖維化，如：魏晉隋唐有“肝王以胃氣為本說(shuō)”“熱毒內(nèi)蘊(yùn)肝絡(luò)證治觀點(diǎn)”，宋金元時(shí)期推崇“氣機(jī)郁結(jié)肝絡(luò)證治觀點(diǎn)”“脾胃學(xué)說(shuō)”等。楊文明等［22］關(guān)注肝腎兩臟，運(yùn)用肝豆扶木湯治療肝纖維化，何首烏、枸杞、土茯苓、白芍、三七、郁金及柴胡等中藥共奏補(bǔ)益肝腎、豁痰化瘀之功效，并觀察肝豆扶木湯對(duì)TX小鼠肝纖維化的影響，結(jié)果提示，干豆扶木湯可以能降低TX小鼠肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)，具有良好的抗肝纖維化的作用，其作用機(jī)制可能是抑制TGF-β1和Smad2蛋白表達(dá)，上調(diào)Smad7蛋白的表達(dá)。王見義等［23］使用補(bǔ)腎柔肝方治療乙肝后肝纖維化，與復(fù)方鱉甲軟肝片進(jìn)行對(duì)照，運(yùn)用隨機(jī)對(duì)照法，24周為一個(gè)療程，結(jié)果提示治療后，治療組患者的癥狀和體征改善較對(duì)照組顯著（P＜0.05），治療組患者的HA、PⅢP下降幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05），其改善肝彈力的效果優(yōu)于對(duì)照組。許露［24］采用柔肝健脾清化法，運(yùn)用柔肝健脾清化湯劑聯(lián)合抗病毒藥物或基礎(chǔ)對(duì)癥治療作為治療組，對(duì)比單純抗病毒藥物或基礎(chǔ)對(duì)癥治療作為對(duì)照組，對(duì)68位患者采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組在降低ALT、AST水平（P＜0.05）優(yōu)于對(duì)照組：提高肝硬化患者ALB和pALB水平明顯（P＜0.01）；在降低PCIII和IV-C方面，治療組要優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）；此外，柔肝健脾清化湯劑聯(lián)合抗病毒藥物或基礎(chǔ)對(duì)癥治療在改善患者乏力、脅痛、納差、腹水等癥狀和體征方面具有優(yōu)勢(shì)。

3 中成藥抗肝纖維化的研究

中成藥治療肝纖維化，與中藥復(fù)方相比，具有一定的適應(yīng)證、特定的藥物功效、特定的藥物劑量，現(xiàn)成可用，方便保存與攜帶，免去了煎煮藥物的時(shí)間。目前，中成藥治療肝纖維化的藥物覆蓋：膠囊類、片劑類、顆粒類、丸劑類、口服液類及中藥注射液類等。列入《國(guó)家醫(yī)保藥物目錄》治療慢性乙型肝炎的中成藥高達(dá)五十余種，發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量前十位的分別為：扶正化瘀膠囊/片、復(fù)方鱉甲軟肝片、雙虎清肝顆粒、護(hù)肝片/膠囊、復(fù)方丹參片/滴丸、丹參注射液、大黃蟄蟲丸、乙肝清熱解毒膠裹/片、肝蘇顆粒及苦黃注射液［25］?，F(xiàn)代臨床認(rèn)為［26］，徹底治療原發(fā)病尚不能完全代替抗纖維化治療，乙肝肝纖維化抗病毒治療不能替代抗纖維化治療。而中成藥不僅可以單用來(lái)治療肝纖維化，還可以聯(lián)合抗病毒等藥物治療病毒性肝炎肝纖維化。

4 單味中藥抗肝纖維化的研究

隨著對(duì)肝纖維化的研究層次不斷深入，單藥抗纖維化的研究已從單純的臨床觀察，逐漸轉(zhuǎn)向生化指標(biāo)、細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)研究、細(xì)胞外基質(zhì)研究、細(xì)胞因子方面研究等［27］。中藥有效成分對(duì)于肝纖維化具有一定的治療和預(yù)防作用。目前，臨床觀察或?qū)嶒?yàn)研究的單藥主要包括：三七、丹參、莪術(shù)、川芎、銀杏葉、鱉甲、葉下珠、黃芪、小茴香、冬蟲夏草等。單味中藥抗肝纖維化的機(jī)制，主要與單藥抗氧化、抑制HSC活化與增殖、保護(hù)肝細(xì)胞及抗炎等作用相關(guān)，而不同單藥的相互配伍應(yīng)用研究較少，有待進(jìn)一步深入探討。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)肝纖維化的深入認(rèn)識(shí)和現(xiàn)代病理研究的發(fā)展，中醫(yī)藥治療肝纖維化在臨床中取得了顯著的療效。中醫(yī)藥治療肝纖維化的規(guī)律呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：（1）多數(shù)復(fù)方以活血化瘀、泄?jié)嵬ńj(luò)為基礎(chǔ)，重視補(bǔ)益扶正之法，同時(shí)關(guān)注調(diào)補(bǔ)臟腑；（2）中成藥數(shù)量較多，劑型豐富，在臨床運(yùn)用中通常配合抗病毒藥物治療肝纖維化；（3）中藥單藥研究逐漸轉(zhuǎn)向細(xì)胞及分子層面，其抗纖維化機(jī)制主要與抗氧化、抑制HSC活化與增殖、保護(hù)肝細(xì)胞及抗炎等作用相關(guān)。

但是，目前臨床觀察研究存在局限性，需要開展多中心、多樣本量、隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)，以及，如何運(yùn)用中醫(yī)藥分階段治療肝纖維化，如何對(duì)不同證型的患者進(jìn)行辨證論治，對(duì)把握中醫(yī)藥治療肝纖維化的規(guī)律，提高中醫(yī)藥治療肝纖維化的療效具有重要意義。