平掃CT密度及其直方圖參數(shù)對少脂肪血管平滑肌脂肪瘤與腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌的鑒別診斷及凈受益

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）是最常見的腎臟良性腫瘤，由血管、平滑肌和脂肪組成。典型的AML由于脂肪成分比較多，在CT圖像上可以清楚地分辨出脂肪密度區(qū)，因而比較容易診斷。但3%～5%的AML患者由于脂肪含量少，表現(xiàn)缺乏特異性［1-2］。部分文獻(xiàn)［3］報(bào)道少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌及乳頭狀腎細(xì)胞癌，無論是在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）信號還是CT密度上都比較接近，常常需要穿刺活檢甚至手術(shù)才能定性。

CT增強(qiáng)的定量分析對于少脂肪AML和乳頭狀腎細(xì)胞癌的鑒別診斷有一定作用［4］，但與嫌色細(xì)胞癌的鑒別報(bào)道少見，且由于增強(qiáng)技術(shù)和圖像選擇的差異，臨床應(yīng)用受到限制。有研究［5］表明，少脂肪AML的平均密度，以及10%、25%、50%密度均明顯高于腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌，但以10%、25%、50%密度鑒別少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌的參數(shù)效能與平均密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且靈敏度、特異度都有待提高。但實(shí)際臨床應(yīng)用中，單純從靈敏度和特異度方面來評價(jià)診斷方法的準(zhǔn)確率，并無法評估患者的受益。特別是對于腎臟患者，無論選取哪個值為臨界值，都會有假陽性和假陰性的可能。假陰性可能造成治療延誤；假陽性也可以造成過度治療與創(chuàng)傷，甚至腎切除等。因此，尋找一種方法評價(jià)患者受益，成為臨床上的一個重要問題。

相關(guān)研究［6-7］推出另一種評價(jià)方法，決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA），相當(dāng)于在回歸預(yù)測分析的基礎(chǔ)上，引入損失函數(shù)，用以評估患者的受益。目前已有研究［8-10］將其應(yīng)用于其他疾病，初步證實(shí)DCA具有實(shí)用性和有效性。本研究的目的為在評估密度百分位數(shù)與平均密度鑒別少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌效能的同時，應(yīng)用DCA曲線來評估以上參數(shù)在患者受益方面的差異。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2012年1月—2019年3月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)且在術(shù)前行CT檢查的腎臟少脂肪AML患者37例。其中男性17例，女性20例，年齡31～60歲，平均年齡47.7歲。根據(jù)病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，高倍鏡視野下脂肪細(xì)胞數(shù)量小于總數(shù)25%的AML為少脂肪型AML［11］。另收集經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)的腎嫌色細(xì)胞癌患者32例（男性16例，女性16例，年齡36～69歲，平均年齡55.2歲），乳頭狀腎細(xì)胞癌患者30例（男性18例，女性12例，年齡32～67歲，平均年齡54.6歲）。入組標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行CT檢查；病灶無明顯壞死出血（出血的標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤內(nèi)部可見明顯高于腫瘤主體密度的部分，且無明顯強(qiáng)化）；無明顯轉(zhuǎn)移及周圍組織侵犯。

1.2 CT檢查方法

使用德國Siemens公司Somatom Sensation 64層螺旋CT。掃描參數(shù)管電壓120 kV，管電流150～250 mAs，螺距1，層厚為1～5 mm，層間距5 mm。所有患者均行平掃、動脈期和靜脈期掃描。采用CT機(jī)專用高壓注射器，對比劑為碘佛醇80～120 mL（300 mgI/mL），流率為2.0～2.5 mL/s，分別在開始注射對比劑后25～30 s、75～80 s行動脈期和靜脈期掃描。

1.3 圖像分析

兩位放射科醫(yī)師共同觀察分析CT圖像，記錄其一般形態(tài)特征后，在影像歸檔和通信系統(tǒng)（Picture Archiving and Communication Systems，PACS）系統(tǒng)上共同測量平掃時的病灶大小及最大層面平均密度，之后應(yīng)用系統(tǒng)自帶直方圖軟件測量10%密度值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用t檢驗(yàn)分別比較少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌的平均密度、直方圖10%密度值，選取差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌的鑒別診斷，應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各個參數(shù)診斷水平的優(yōu)劣，應(yīng)用DCA曲線評估各個參數(shù)受益水平的優(yōu)劣。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DCA曲線主要評估凈受益率（net benefit，NB），計(jì)算公式為：NB=真陽性率（true positive，TP）-假陽性率（false positive，F(xiàn)P）×Pt/（1-Pt）。Pt為可能性閾值，它的計(jì)算過程為，以P為給真陽性患者施加干預(yù)的受益值，L為給假陽性患者施加干預(yù)的損失值，把L/（P+L）定義為Pi的閾值，即Pt。每例患者的Pi生成方法為：應(yīng)用logistic回歸計(jì)算惡性結(jié)果與對應(yīng)參數(shù)的總體關(guān)系，后代入該患者的參數(shù)作為自變量生成。Pi≥Pt的患者均行手術(shù)或其他積極治療，則有部分患者確診，部分患者接受過度治療，凈受益率NB= TP×P-FP×L。所以將上面的公式右側(cè)部分除以P，變成NB=TP-FP×L/P。根據(jù)Pt定義公式可推導(dǎo)出：NB=TP-FP×Pt/（1-Pt）。以Pt為橫坐標(biāo)，NB為縱坐標(biāo)，繪制決策曲線。

2 結(jié) 果

2.1 一般形態(tài)特征

所有腎癌病灶均為單發(fā)，而1例AML患者有2個病灶，1例有3個病灶。少脂肪AML病灶位于左腎22個，右腎19個，病灶最大徑15～50 mm，平均（30±12）mm。乳頭狀腎細(xì)胞癌病灶位于左腎17個，右腎13個；病灶最大徑13～52 mm，平均（35±17）mm。腎嫌色細(xì)胞癌病灶位于左腎18個，右腎14個。病灶最大徑15～60 mm，平均（39±18）mm。所有病灶均邊界清楚，均無鈣化或出血。

2.2 CT平掃特征

少脂肪AML的平均密度為（41.6±5.8）（P＜0.001），明顯高于乳頭狀腎細(xì)胞癌（33.6±4.8）（P＜0.001）和腎嫌色細(xì)胞癌（35.8±6.5）（P＜0.001）；少脂肪AML的10%密度為（24.8±7.2）（P＜0.001），明顯高于乳頭狀腎細(xì)胞癌（15.5±5.3）（P＜0.001）和腎嫌色細(xì)胞癌（17.7±5.7）（P＜0.001）。以平均密度及10%密度鑒別少脂肪AML與乳頭狀細(xì)胞癌的ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.83和0.85，二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），靈敏度和特異度分別為82.9%和73.3%（界值36 HU）、80.5%和76.7%（界值20 HU）。以平均密度及10%密度鑒別少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌的AUC為0.71和0.78，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），靈敏度和特異度分別為68.29%和81.25%（界值39 HU）、65.85%和87.50%（界值24 HU）（圖1）。

從DCA曲線可見，橫坐標(biāo)為作為處理閾值惡性可能性，縱坐標(biāo)為患者凈受益率或受益患者比例。以平均密度為診斷依據(jù)（橙線）與以10%密度為診斷依據(jù)（綠線）的AUC大于全部手術(shù)處理。若全部不予手術(shù)處理，則受益為0（底部直線）；若均進(jìn)行處理，則受益率如藍(lán)線以下面積。如圖2A所示，在鑒別和處理少脂肪AML和乳頭狀腎細(xì)胞癌時，如以平均密度為診斷依據(jù)，將30%以下的惡性可能性作為處理閾值，則患者凈受益率甚至低于全部處理。只有在此以上才有較高受益，且隨著手術(shù)對應(yīng)的惡性可能性閾值增加，其相對全部處理的受益率增加越明顯，在50%～60%的閾值區(qū)間，患者凈受益率相對全部處理的差距最大，可增加到0.2～0.3，即可能有20%～30%的患者（非癌）可以免于手術(shù)。以10%密度為處理依據(jù)的DCA曲線面積和曲線形態(tài)與依據(jù)平均密度處理較接近。

而在鑒別和處理少脂肪AML和腎嫌色細(xì)胞癌時，如以平均密度為診斷依據(jù)，將35%以下的惡性可能性作為處理閾值，則患者凈受益率甚至低于全部處理。只有在此以上才有較高受益，且隨著手術(shù)對應(yīng)的惡性可能性閾值增加，其相對全部處理的受益率增加越明顯，在50%～60%的閾值區(qū)間，患者凈受益率相對全部處理的差距最大，可增加到0.2以上，即可能有20%的患者（非癌）可以免于手術(shù)。而如果以10%密度為處理依據(jù)，可見無論以任意惡性可能性為手術(shù)閾值，受益率均高于全部處理，最大值也接近0.2，且在45%的閾值水平下受益率高于根據(jù)平均密度處理的水平，但45%～80%水平，則低于依據(jù)平均密度處理水平（圖2B）。

圖 1 平掃CT密度及10%參數(shù)鑒別少脂肪AML和乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌的ROC曲線

圖 2 平掃CT密度及10%參數(shù)鑒別少脂肪AML和乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌的DCA曲線

3 討 論

本研究表明，少脂肪AML的CT平均密度和10%密度明顯高于腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌，而且根據(jù)密度參數(shù)，可以鑒別少脂肪AML與后者，雖然靈敏度和特異度仍有待提高，但患者有明顯獲益。

既往研究［2］表明少脂肪AML缺乏在影像學(xué)圖像上可以探查的脂肪，依靠改進(jìn)分析方法，尋找脂肪存在證據(jù)的方法目前并不可行。近年來，相當(dāng)部分與病理對照的影像學(xué)研究［2，11］證實(shí)由于少脂肪AML富含平滑肌和血管組織，密度明顯高于上皮成分為主的腎癌。有部分研究［3，13］根據(jù)CT密度的比較，提出可以根據(jù)少脂肪AML的高密度特點(diǎn)與非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌進(jìn)行鑒別診斷。本研究也證實(shí)了這一方法的可行性，少脂肪AML與嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌在平均密度和直方圖參數(shù)上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，應(yīng)用ROC曲線評估的診斷效能也優(yōu)于以往研究［14-15］，但在這種靈敏度和特異度水平下，仍難以做到精確診斷，因此常需要行穿刺活檢進(jìn)一步確認(rèn)。Jeong等［3］的研究表明，少脂肪AML與皮質(zhì)的密度比高于嫌色與乳頭狀腎細(xì)胞癌，應(yīng)用少脂肪AML與皮質(zhì)的密度比鑒別少脂肪AML與非透明細(xì)胞腎癌的AUC為0.733，與本研究結(jié)果接近。但應(yīng)用直方圖方法得出的參數(shù)在診斷上并未明顯優(yōu)于平均密度，原因可能在于少脂肪AML的均勻性比較好，因此很難發(fā)現(xiàn)特別有特征性的密度變化。

雖然診斷效能有待提高，但從DCA曲線來看，以平均密度與10%密度作為診斷依據(jù)，對此類患者有確實(shí)獲益，即部分非癌患者可以因此免于過度的手術(shù)和創(chuàng)傷，獲益大于腎癌患者因漏診造成的損失。對于乳頭狀腎細(xì)胞癌和少脂肪AML的鑒別處理，以平均密度或10%密度為診斷依據(jù)，如果將較低的惡性可能性作為處理閾值，則患者受益率甚至低于全部處理。但如果患者或臨床醫(yī)師手術(shù)意愿比較強(qiáng)烈，或有其他臨床指標(biāo)提示惡性，即可能在影像上提示較低惡性可能性的情況下手術(shù)或活檢，則CT平均密度的評估對患者是否手術(shù)活檢意義不大，主要用于協(xié)助制定手術(shù)方案。若將中高惡性可能性作為處理閾值，則有較高受益，且隨著手術(shù)對應(yīng)的惡性可能性閾值增加，其相對全部處理的受益增加越明顯。這可能與平均密度和10%密度在乳頭狀腎細(xì)胞癌和少脂肪AML的鑒別中靈敏度較高，但特異度相對較低有關(guān)，手術(shù)針對的惡性可能性閾值過低，可能使部分被CT誤診為腎癌的患者過度治療，所以適當(dāng)提高處理閾值可能對患者更有益。

關(guān)于嫌色細(xì)胞癌和少脂肪AML的鑒別，可見平均密度和10%密度有不同的曲線特征和適應(yīng)證。若以平均密度為診斷依據(jù)，將較低的惡性可能性作為處理閾值，則患者受益率甚至低于全部處理。將中高惡性可能性作為處理閾值，則有較高受益，且隨著手術(shù)對應(yīng)的惡性可能性閾值增加，其相對全部處理的受益增加越明顯，如手術(shù)機(jī)會的選擇比較謹(jǐn)慎，手術(shù)難度或創(chuàng)傷較大，如腎臟腫瘤手術(shù)常要面對腎切除的問題，只在較高惡性可能性的情況下手術(shù)或活檢時，CT平均密度的評估才對患者有較大獲益。但是如果以10%密度為處理依據(jù)，無論以任意惡性可能性為手術(shù)閾值，受益率均高于全部處理，且在中低閾值水平下受益率高于根據(jù)平均密度處理的水平，但45%～80%水平，則低于依據(jù)平均密度處理水平。因此，在實(shí)際臨床應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)實(shí)際需求選擇診斷依據(jù)，如傾向積極治療者，可參考10%密度診斷結(jié)果，如傾向保守治療者，可參考平均密度診斷結(jié)果。

本研究存在以下不足，首先，樣本量比較少，且樣本均來自本院手術(shù)患者，研究中可能會產(chǎn)生一定偏倚，且對于惡性風(fēng)險(xiǎn)的閾值只能進(jìn)行大致界定，未能形成精確且可推廣的標(biāo)準(zhǔn)，今后需要更大樣本的研究；其次，目前不同診斷DCA AUC的大小尚不能精確計(jì)算，且比較時并無比較通用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，因此各診斷方法的受益差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上的意義有待進(jìn)一步證實(shí)。

總之，本研究表明CT平均密度及10%密度可以鑒別少脂肪AML與腎嫌色細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌，雖然靈敏度和特異度仍有待提高，但可以使患者有明確的受益。