CMTM6和PD-L1在乳腺癌組織中的表達及其與EMT的相關(guān)性研究

閆聞

摘要：趨化素樣因子超家族6（CMTM6）蛋白為3號染色體 3p22.3區(qū)的CMTM6 基因編碼，共包含 183 個氨基酸。其結(jié)構(gòu)特點為主要由4 個跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域組成的MARVEL結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域主要功能是輔助分泌蛋白或囊泡進行跨膜轉(zhuǎn)運，兩端的結(jié)構(gòu)深入胞內(nèi)將該蛋白與細胞膜相結(jié)合。目前認為與腫瘤的發(fā)生以及發(fā)展存在相關(guān)性，其機制可能與對程序性細胞死亡-1配體（PD-L1） 的保護作用有關(guān)，本文就CMTM6和PD-L1在乳腺癌乳腺癌的表達以及其與癌細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EMT）的關(guān)系做一綜述。

【中圖分類號】R73 【文獻標識碼】A?【文章編號】1673-9026（2020）12-070-02

1.CMTM6、PD-L1和EMT的關(guān)系

1.1 CMTM6與PD-L1的關(guān)系

目前認為 CMTM6主要通過對PD-L1的調(diào)節(jié)而參與到腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中。在黑色素瘤細胞、肺癌細胞以及乳腺癌細胞中均可發(fā)現(xiàn)CMTM6通過維持PD-L1的表達來調(diào)控抗腫瘤免疫。Guan等[1]研究發(fā)現(xiàn)，CMTM6具有保護PD-L1 的作用，從而影響到機體免疫系統(tǒng)。CMTM6對PD-L1的保護作用主要涉及以下方面：①CMTM6阻止PD-L1的降解。目前認為CMTM6主要通過抑制溶酶體途徑和泛素-蛋白水解酶途徑以減少蛋白質(zhì)的降解。Mezzadra 等[2]發(fā)現(xiàn)CMTM6能夠抑制泛素連接酶STUB1，從而避免PD-L1 因為泛素化而出現(xiàn)功能異常，而敲除CMTM6后的細胞則無此現(xiàn)象。②CMTM6 mRNA與PD-L1 mRNA水平存在關(guān)系。Koh YW等[3]選取28種腫瘤患者CMTM6和PD-L1的mRNA水平進行分析發(fā)現(xiàn)，其中有18種腫瘤患者兩種蛋白 mRNA 水平呈正相關(guān)。至于原因至今未有相關(guān)研究，猜測或許存在一種因子可以同時激活CMTM6和PD-L1蛋白生成。

1.2 PD-L1和EMT的關(guān)系

Cao Y 等[4]研究提示，在皮膚癌組織細胞中，PD-L1主要通過PD-1/PD-L1通路促進細胞的EMT，細胞主要特征為 E-cadherin 表達下調(diào)，轉(zhuǎn)錄因子Slug、Twist表達上調(diào)。彭勇等[5]研究則顯示，在卵巢癌伴惡性腹水的患者PD-L1陽性率和EMT發(fā)生率均明顯高于無惡性腹水患者，相關(guān)性分析證明PD-L1陽性與EMT表型之間呈明顯的正相關(guān) 。AkalayI等[6]的研究則顯示EMT的相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail能夠促進PD-L1表達。由此可見 PD-L1和EMT的關(guān)系是相互促進的。

2.CMTM6、PD-L1和EMT與乳腺癌的關(guān)系

楊小駿等研究發(fā)現(xiàn)CMTM6在乳腺癌組織細胞表面以及胞內(nèi)均可見表達，并且其在乳腺癌組織細胞的表達程度明顯高于癌旁組織細胞，并且乳腺癌不同病理分型CMTM6水平也具有顯著差異，認為CMTM6可作為乳腺癌診斷、臨床分型的指標[7]。CMTM6的作用機制與PD-L1有關(guān)，BUISSERET L等認為，CMTM6對PD-L1具有保護作用，使PD-L1通過PD-1/PD-L通路促進乳腺癌發(fā)展以及腫瘤的浸潤[8]。

Hazem Ghebeh等[9]則發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織細胞表面存在大量的PD-L1蛋白，且PD-L1水平與腫瘤的體積以及病理分期均存在相關(guān)性。Soliman等[10]證實了乳腺癌病理分期和癌細胞表面PD-L1蛋白水平有關(guān)，具體表現(xiàn)在基底樣型乳腺癌細胞表面PD-L1蛋白水平最高。該研究發(fā)現(xiàn)該類型乳腺癌特點為ER、PR、HER-2表達缺失，這可能與PD-L1高表達有關(guān)。Karasar等[11]研究同樣支持PD-L1 的表達與乳腺癌浸潤存在相關(guān)性。同時該研究還發(fā)現(xiàn)，血液中IFN-γ以及IL-10與PD-L1有關(guān)，在這兩種因子的刺激下，PD-L1的 mRNA水平要明顯升高，對PD-L1蛋白水平表達增強。

EMT主要涉及到乳腺癌的轉(zhuǎn)移，目前研究也證實腫瘤轉(zhuǎn)移與EMT關(guān)系密切。Papadaki MA等[12]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，參與轉(zhuǎn)移的癌細胞中EMT標志物為pan-cytokeratin、Twist 和 Vimentin，同樣支持了EMT參與了乳腺癌的轉(zhuǎn)移。除此之外，EMT 還與乳腺癌干細胞有關(guān)。Ma F等通過流式細胞術(shù)對干細胞樣 CD44+/CD24-乳腺癌細胞進行篩選，并對其表型進行檢測，結(jié)果顯示這些干細胞樣細胞表型和發(fā)生EMT的細胞表型相似，因此認為EMT與乳腺癌干細胞有關(guān)[13]。Mi K等[14]的研究也顯示 CD44+/CD24-乳腺癌細胞多存在于三陰性乳腺癌中，同時此類乳腺癌EMT 標志物表達增強，發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移幾率更高。

3.總結(jié)

目前的關(guān)于CMTM6 、PD-L1和EMT的研究可以確定，CMTM6是通過保護 PD-L1 參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，而PD-L1和EMT直接參與到乳腺癌發(fā)生和發(fā)展機制中，EMT更是和乳腺癌轉(zhuǎn)移有關(guān)。CMTM6 、PD-L1和EMT三者之間存在相關(guān)性，目前PD-1 /PD-L1 途徑靶向治療已經(jīng)開啟了腫瘤新的治療方法，因此針對CMTM6和EMT的靶向治療也有望實現(xiàn)?？傊?，目前針對CMTM6、PD-L1以及EMT在乳腺癌的研究仍然較少，許多未解之謎仍然需要進一步的研究。

參考文獻

[1]GUAN X D，ZHANG C B，ZHAO J Y，et al.CMTM6 overexpression is associated with molecular and clinical characteristics of malignancy and predicts poor prognosis in gliomas[J/OL]. EBio Medicine，2018，35：233-243.

[2]Mezzadra R，Sun C，Jae LT，et al.Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators.Nature，2017，549 （ 7670 ） ：106 -110.