化痰降氣法對肝郁氣滯型非肥胖型PCOS卵巢儲備及內(nèi)分泌代謝的影響?

周艷艷，付佳琳，劉陽陽，任靜雯

(1.河南省中醫(yī)院,鄭州 450002；2.河南中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,鄭州 450002)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)多發(fā)于育齡女性，以經(jīng)期不規(guī)律、痤瘡、不孕以及多毛等為主要表現(xiàn)，其中肥胖型PCOS占有比相對較高，非肥胖型PCOS近年來發(fā)生率也逐漸增加[1]。臨床治療非肥胖型PCOS時多以藥物治療為主，炔雌醇環(huán)丙孕酮片即為常用藥品之一，盡管能一定程度改善患者病情，然而卻可能出現(xiàn)不適反應，影響疾病轉歸[2]。PCOS屬于中醫(yī)學“不孕癥”“閉經(jīng)”等范疇，其發(fā)病機理為稟賦薄弱所致腑臟功能異常、肝氣郁滯、胞脈不暢以及氣血失調，從而引起疾病[3]。肝郁氣滯型為非肥胖型PCOS中常見分型，治以化痰降氣。因此本院以化痰降氣法對非肥胖型PCOS患者進行治療并分析其效果。本研究以本院收治的70例肝郁氣滯型非肥胖型PCOS患者作為對象展開研究，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機抽取2016年10月到2018年5月本院收治的70例肝郁氣滯型[4]非肥胖型PCOS[5]患者，按隨機數(shù)字表法分為2組各35例，對照組年齡21～45歲，平均年齡(28.12±0.99)歲；體質指數(shù)16～24 kg/m2，平均體質指數(shù)(22.03±0.58)kg/m2。實驗組年齡20～44歲，平均年齡(27.98±1.03)歲；體質指數(shù)15.9～24.1 kg/m2，平均體質指數(shù)(22.10±0.63) kg/m2。2組患者年齡、性別、體質指數(shù)等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，同時患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照《中華婦產(chǎn)科學》[4]中與“非肥胖型PCOS”相關的診斷標準判定：排卵稀少甚至無排卵；超聲技術檢查結果表明卵巢組織的體積超過10 ml，且直徑介于2～9 mm卵泡數(shù)量超過12個；高雄激素血癥；體質指數(shù)在25 kg/m2以下。

中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中與“肝郁氣滯型不孕癥”相關的診斷標準制定。主癥：痤瘡、閉經(jīng)、婚久不孕及月經(jīng)失調；次癥：少腹脹痛、煩躁易怒、噯氣、乳房脹痛及胸肋脹滿；舌脈。舌紅苔白、脈弦澀。

1.3 納入標準

符合以上中西醫(yī)診斷標準；入組前30 d未曾使用激素類藥品；認知功能、精神狀態(tài)均正常；意識清醒。

1.4 排除標準

惡性腫瘤、精神疾病、嚴重心、肝、腎功能不全者、先天性腎上腺皮質增生、皮質醇增多癥、高催乳素血癥、過敏體質等患者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組：給予口服1片炔雌醇環(huán)丙孕酮片(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20140114)，于經(jīng)期第5天起用藥，每日1片，連續(xù)21 d為1個療程，于次月經(jīng)期第5天起再次用藥，連續(xù)3個療程。如果患者首次用藥后未來月經(jīng)，于其首個療程停藥后第7天時再次用藥，同樣治療3個療程。實驗組：在對照組的基礎上行化痰降氣法治療。藥物組成：葛根30 g，桑白皮、半夏及茜草各15 g，郁金、桃仁、黃芩、當歸及川芎各10 g，石菖蒲6 g等，加水煎煮取汁300 ml給予患者早晚分服，每日1劑，月經(jīng)期間停藥，1個月經(jīng)周期為1個療程，治療3個療程。

2.2 檢測方法

2.2.1 設備及試劑 離心機購自長沙湘儀，型號為4 ℃高速臺式離心機；全自動微粒子化學發(fā)光免疫分析儀及試劑均購于Beckman Coulter，設備型號為Access；全自動生化分析儀購自貝克曼，型號是LX20；空腹胰島素及載脂蛋白-B試劑購自LINCO Research；全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及試劑購自Roche公司，型號cobas e 601；實時熒光定量聚合酶鏈式反應試劑購于SYBR Premix Ex Taq TM，引物設計與合成工作均由廣州銳博公司完成。

2.2.2 卵巢儲備功能檢測 治療前及療程結束后次日分別抽取2組患者空腹靜脈血5 ml，常規(guī)離心后分離血清，以檢測放射免疫法對睪酮(testosterone，T)、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、泌乳素(prolactin，PRL)、卵泡刺激素(follicle-stimula-tinghormone，F(xiàn)SH)及雌二醇(estradiol，E2)水平：分別抽取2組患者5 ml空腹靜脈血，將其放入裝有60 μL抑肽酶(德國merck)及40 μL乙二胺四乙酸二鈉(Solarbio)試管中，將其混合搖勻后以3000 r/min×10 min離心，取上清液低溫保存1 d后，于室溫環(huán)境中復融，以3000 r/min×5 min離心，再取上清液測定，以γ-計算器進行計數(shù)。

2.2.3 內(nèi)分泌代謝功能檢測 治療前及療程結束后次日，分別抽取2組患者空腹靜脈血5 ml，常規(guī)離心分離血清后，以酶聯(lián)免疫吸附試驗對空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)及載脂蛋白-B(apoliprotein B，apoB)水平進行測定：于反應板的各孔中加入待測樣品100 μL，將其放置于37 ℃環(huán)境中進行孵育，2 h后對反應板進行洗滌與吸干處理，將100 μL一抗稀釋液加入其中，充分混勻后放置于37 ℃環(huán)境中進行孵育，1 h后洗滌與吸干，再將酶標抗體稀釋液100 μL加入其中，充分混勻，于37 ℃環(huán)境中進行孵育，30 min后洗滌與吸干處理，再將終止液100 μL加入其中，混勻后以酶標儀對450 nm處吸光度進行測量，時間控制在20 min內(nèi)。

2.3 療效標準

痊愈：患者月經(jīng)周期恢復正常，月經(jīng)周期和基礎體溫(BBT)雙相或妊娠；顯效：患者月經(jīng)周期明顯有所改善，接近正常；好轉：經(jīng)治療月經(jīng)在3個月內(nèi)至少來潮1次；無效：經(jīng)連續(xù)治療3個療程，月經(jīng)周期與治療前比較無明顯變化。有效率為痊愈、顯效和好轉三者之和占總病例數(shù)的百分比。

2.4 觀察指標

2.4.1 中醫(yī)癥狀積分 比較2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分。對主癥痤瘡、閉經(jīng)、婚久不孕及月經(jīng)失調的嚴重情況進行等級劃分。共分為4級：無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)及重度(6分)；次癥少腹脹痛、煩躁易怒、噯氣、乳房脹痛及胸肋脹滿分作4級：無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)及重度(3分)。依據(jù)尼莫地平法對中醫(yī)癥狀積分進行計算，公式為：(治療前分數(shù)-治療后分數(shù))/治療前分數(shù)100%。

2.4.2 卵巢儲備功能 治療前及療程結束后次日，分別測定2組T、LH、PRL、FSH及E2水平，以判斷患者卵巢儲備功能改善情況。

2.4.3 內(nèi)分泌代謝情況 治療前及療程結束后次日，分別測定2組FINS及apoB水平，并計算ISI以判斷患者內(nèi)分泌代謝情況。

2.5 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 療效比較

表1示，實驗組患者治療有效率94.29%，明顯高于對照組的77.14%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者療效比較[例(%)]

3.2 中醫(yī)癥狀積分比較

表2示，治療前2組患者中醫(yī)癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與對照組比較，實驗組中醫(yī)癥狀積分顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 2組患者中醫(yī)癥狀積分比較分)

3.3 2組患者治療前后卵巢儲備功能比較

表3示，治療前2組T、LH、PRL、FSH及E2水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與對照組比較，實驗組T、LH及PRL顯著降低，而FSH及E2顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后卵巢儲備功能比較

3.4 2組患者治療前后內(nèi)分泌代謝情況比較

表4示，治療前2組FINS、ApoB及ISI比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后與對照組比較，實驗組FINS及ApoB顯著增高，而ISI顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表4 2組患者治療前后內(nèi)分泌代謝情況比較

4 討論

中醫(yī)學認為，肝主疏泄，腎主生殖，肝藏血而腎藏精，且精血互化均屬月經(jīng)來源，肝腎協(xié)調是經(jīng)期正常的重要保障[6]。肝氣郁結、腎虛以及痰瘀交阻均為PCOS的病理發(fā)展特征，非肥胖型PCOS患者同時存在多瘀及多痰等癥狀，脾虛痰濕以及肝腎不足會導致氣機受阻，肝氣郁結會導致水濕內(nèi)聚，從而阻礙經(jīng)水，影響疏泄，進一步造成氣機阻滯、血脈不通，阻礙卵子排出引發(fā)不孕癥，因此在治療時要重視降氣與化瘀祛痰[7]。

化痰降氣法方中君藥是半夏，入肺、脾及胃經(jīng)，具有降逆止嘔、補氣固表、利濕健脾、燥濕化痰及化瘀散結之效；臣藥為石菖蒲及桑白皮，石菖蒲能祛濕散風、開竅豁痰及活血理氣，同時還可醒神益智、化濕開胃；桑白皮可利水消腫及清肺降氣，配伍石菖蒲具有祛濕化痰以及清肺降氣的功效；佐藥包括桃仁、川芎、茜草以及當歸、桃仁可以破血行瘀以及潤燥滑腸；川芎行氣養(yǎng)血；茜草能夠涼血止血及活血化瘀；當歸可補血和血及散血；川芎配伍當歸可取長補短、氣血兼顧的同時，促使散瘀止痛、行氣活血與調經(jīng)養(yǎng)血功能提升；佐使藥包括郁金、黃芩及葛根。郁金清心涼血、活血止痛；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒；葛根解熱生津、升陽透疹，多種藥材合用共奏化痰降氣、化瘀調經(jīng)之效?，F(xiàn)代藥理學研究表明，半夏對于人體呼吸系統(tǒng)有改善作用[8]；石菖蒲可平喘降脂[9]；桑白皮抗炎及抗菌作用突出[10]；桃仁抗過敏、抗炎及祛瘀血能力較強[11]；川芎利尿作用突出，能使腎血流量加大，改善胰島素抵抗[12]；茜草可以鎮(zhèn)咳祛痰、抗菌止血，并使白細胞水平升高[13]；當歸對人體免疫功能及垂體功能有改善作用，能夠抗損傷、抗炎及鎮(zhèn)痛，防止分泌大量LH及PRL，增加FSH分泌量[14]；郁金對肝細胞組織具有保護作用，促使其再生[15]；黃芩涼血安胎、清熱燥濕[16]；葛根升舉陽氣，具有雌激素樣能力[17]，多藥合用共同發(fā)揮作用并標本兼治。

研究[18-19]表明，非肥胖型PCOS患者身體中雄性激素的合成量異常增加，原因在于卵巢中的卵泡膜細胞組織過度增生，不僅會使患者卵巢儲備功能受損，致使其T、LH及PRL水平異常升高，F(xiàn)SH及E2水平降低，而且還會使患者內(nèi)分泌代謝功能無法正常發(fā)揮，以致FINS及ApoB水平異常降低，ISI水平升高。本研究將其應用于非肥胖型PCOS患者的治療，結果顯示治療后與對照組比較，實驗組T、LH及PRL顯著降低，而FSH及E2顯著增高，提示化痰降氣法可明顯促進非肥胖型PCOS患者卵巢儲備功能恢復。究其原因，化痰降氣法在對患者生殖功能進行調節(jié)的基礎上，使雌激素對于患者子宮的作用力增強，生成以及釋放出大量下丘腦促性腺激素，同時提升卵巢組織中激素受體的敏感性，加快激素水平恢復速度，改善垂體反應功能。此外，還可以調節(jié)激素水平及降解基質，對卵泡被膜的纖維化增生產(chǎn)生拮抗作用，促使排卵率提高，從而改善患者卵巢儲備功能。近年來，隨著對于非肥胖型PCOS的深入研究，許多學者發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗(IR)不僅是其重要生化特征，而且可能是導致其發(fā)生的主要病理和生理基礎。肥胖的介入會使PCOS患者內(nèi)臟脂肪沉積，增加部分代謝產(chǎn)物的生物利用度，從而影響胰島素分泌和代謝，加重IR的發(fā)生以及程度。本研究結果顯示，與對照組比較實驗組FINS及ApoB顯著增高，而ISI顯著降低，提示化痰降氣法可明顯改善患者內(nèi)分泌代謝功能。各種藥材聯(lián)合發(fā)揮功效，通過提升植物雌激素功能，可對患者內(nèi)分泌產(chǎn)生調節(jié)作用，使其高性激素維持平衡狀態(tài)，改善患者內(nèi)分泌代謝功能，提升FINS及ApoB水平，降低ISI水平。

本研究顯示，實驗組患者治療有效率明顯高于對照組，提示化痰降氣法可有效提高肝郁氣滯型PCOS治療效果，其原因可能是以化痰降氣法對非肥胖型PCOS患者進行治療，可使患者內(nèi)分泌代謝功能得以改善且處于穩(wěn)定狀態(tài)，同時雄激素水平及胰島素水平均可得到有效控制，改善其睪酮及空腹胰島素，促使雄激素與雄激素受體產(chǎn)生相互作用，從而促進非肥胖型PCOS病情轉歸；相比于常規(guī)西藥治療，化痰降氣法從整體出發(fā)，抓住主要病因病機，重在辨證施治，從根本上對患者各項代謝功能進行調節(jié)，針對性更強。但本次研究仍有不足之處，不僅納入樣本量少，觀察時間短，且研究方式單一，可能使研究結果出現(xiàn)偏差。對此，后續(xù)研究工作中，尚需增加病例數(shù)及延長隨訪時間，采取多中心研究以深入探討化痰降氣法治療非肥胖型PCOS的臨床效果。

綜上所述，化痰降氣法有助于提升非肥胖型PCOS患者療效，改善卵巢儲備及內(nèi)分泌代謝。