嗎替麥考酚酯治療伴其他自身抗體陽性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的療效 ???

李妙嫦 王玉鴿 李蕊 楊渝 邱偉 盧婷婷

【摘要】目的 比較免疫抑制劑嗎替麥酚酯（MMF）治療伴或不伴其他自身抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）患者的療效。方法 將90例NMOSD患者分為伴有其他自身抗體陽性組（陽性組）及不伴有其他自身抗體陽性組（陰性組），比較2組患者在接受MMF治療前后的擴展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評分、年平均復發(fā)率（ARR）。結(jié)果 納入的90例患者中，6例因不良反應退出研究，6例因檢查欠配合、復診不及時等原因被剔除，共78例患者（陽性組30例、陰性組48例）被納入統(tǒng)計。78例患者治療時間12 ～ 39.7月。陽性組與陰性組治療前及治療后各時間段的EDSS評分組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。2組治療后30 d、90 d、180 d、

360 d的EDSS評分均較治療前低（P均< 0.05/4），治療后的前6個月陽性組下降幅度較陰性組明顯，治療6個月后陰性組的下降幅度較陽性組明顯。2組治療時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療期間陽性組有9例出現(xiàn)復發(fā)，共復發(fā)12次，陰性組有12例出現(xiàn)復發(fā)，共復發(fā)16次。與治療前比較，陽性組及陰性組治療后的ARR均降低（P均< 0.01）。治療前及治療后2組ARR比較差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。結(jié)論 MMF對伴或不伴有其他自身抗體陽性的NMOSD患者均有效。

【關(guān)鍵詞】視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病;自身抗體;嗎替麥考酚酯;療效

【Abstract】Objective To compare the clinical efficacy of mycophenolate mofetil （MMF） in the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder （NMOSD） with or without other positive autoantibodies. Methods All 90 NMOSD patients were divided into the positive and negative autoantibody groups. The expanded disability status scale （EDSS） score and mean annual recurrence rate （ARR） were statistically compared between two groups before and after receiving MMF treatment. Results Among 90 patients， 6 patients withdrew from the study due to adverse reactions and 6 patients were excluded due to lack of cooperation in examination and follow-up. A total of 78 patients （n = 30 in the positive group and n = 48 in the negative group） were included in subsequent statistical analysis. The treatment time of 78 cases was ranged from 12.0 to 39.7 months. The EDSS scores did not significantly differ between two groups at each time point before and after treatment （all P > 0.05）. In both groups， the EDSS scores were significantly decreased at 30， 90， 180 and 360 d after corresponding treatment （all P < 0.05/4）. Within 6 months after treatment， the decrease trends of EDSS score in the positive group was more evident compared with that in the negative group. At 6 months after treatment， the decline of EDSS score in the negative group was more evident compared with that in the positive group. The treatment time did not significantly differ between two groups （P > 0.05）. Throughout the treatment， 9 patients recurred for 12 times in the positive group， and 12 cases recurred for 16 times in the negative group. After treatment， the ARR was significantly decreased in both groups （both P < 0.01）. The ARR did not significantly differ between two groups before and after MMF treatment （both P > 0.05）. Conclusion MMF shows equivalent clinical efficacy in the treatment of NMOSD with and without other positive autoantibodies.

【Key words】Neuromyelitis optica spectrum disorder;Autoimmune antibody; Mycophenolate mofetil;Clinical efficacy

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一種自身免疫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上以視神經(jīng)炎和急性脊髓炎為主要表現(xiàn)，癥狀具有反復性且每次發(fā)作后癥狀呈逐漸加重趨勢[1]。該病與多發(fā)性硬化在MRI中顯示的病灶特點也有不同[2]。NMOSD常伴有其他自身抗體陽性，而關(guān)于伴有其他自身抗體陽性NMOSD的臨床特點及治療預后鮮有報道[3]。唐友蓮[4]發(fā)現(xiàn)伴有其他自身抗體陽性NMOSD患者與不伴其他自身抗體陽性者比較，前者的急性期糖皮質(zhì)激素（激素）治療效果更差、癥狀更重，且第1年復發(fā)率更高。

嗎替麥考酚酯（MMF）既往作為抗排斥藥物被廣泛應用于肝、腎等器官移植領(lǐng)域，也用于治療SLE、腎小球腎炎、天皰瘡等疾病。近年來MMF也被應用于神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的治療，多發(fā)性硬化、NMOSD、重癥肌無力的相關(guān)臨床研究較多，MMF的療效得到肯定[5-11]。本研究旨在探討MMF治療伴或不伴有其他自身抗體陽性的NMOSD患者的療效，特別是其對擴展殘疾狀態(tài)評分量表（EDSS）評分、年平均復發(fā)率（ARR）的影響。

對象與方法

一、研究對象

納入2014年9月至2017年6月在中山大學附屬第三醫(yī)院就診的NMOSD患者，均符合2006年視神經(jīng)脊髓炎（NMO）診斷標準（2015年以前納入者）或2015年NMOSD診斷標準[12-13]。入組患者的血清水通道蛋白-4抗體（AQP4-IgG）均陽性（基于細胞轉(zhuǎn)染法檢測）且符合以下納入及排除標準。納入標準：①年齡≥18歲;②MMF 治療前已確診為NMOSD，而且近2年曾發(fā)作2次或以上，或近1年曾發(fā)作1次或以上。排除標準：①一直使用其他免疫抑制劑治療且病情控制良好;②肝腎功能、血常規(guī)異常;③合并嚴重的全身性疾病、先天性疾病、遺傳性疾病、惡性腫瘤、免疫缺陷、全身或局部感染尚未治愈等;④妊娠或哺乳期;⑤不能耐受糖皮質(zhì)激素（激素）。按上述標準共納入90例患者，根據(jù)患者是否伴有其他自身抗體陽性將其分為其他自身抗體陽性組（陽性組）34例（男3例、女31例），其他自身抗體陰性組（陰性組）56例（男3例、女53例）。本研究通過中山大學附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者對本研究知情同意。

二、治療方法

初始14 d MMF劑量為 500 mg/d，待患者適應后改為1000 mg/d。同時口服潑尼松0.5 mg/（kg·d）或等效劑量甲潑尼龍8周，隨后激素逐漸遞減至隔日口服潑尼松10 mg或甲潑尼龍8 mg，由于每例患者的入組時間及具體情況不同，所以每例的用藥時間不同。

三、觀察指標

1. 臨床復發(fā)

出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀（肢體癱瘓、感覺異常、頑固性呃逆、視力下降等），持續(xù)≥24 h，EDSS 評分增加≥0.5 分，且經(jīng)MRI 證實存在新病灶。

2. EDSS評分

記錄2組治療360 d內(nèi)的EDSS評分，對比陽性組及陰性組的組內(nèi)及組間治療前（入組時）及治療后30 d、90 d、180 d、360 d的殘疾評分，評分越高表示患者殘疾程度越嚴重。

3. ARR

ARR=復發(fā)次數(shù)/年數(shù)，比較陽性組及陰性組的ARR。

四、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗;偏態(tài)分布計量資料用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）表示，組內(nèi)治療前后對比用符號秩和檢驗，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。重復測量資料采用單組重復測量資料方差分析，兩兩比較采用配對t檢驗，并用Bonferroni法校正檢驗水準。α = 0.05。

結(jié)果

一、一般情況

陽性組的其他自身抗體包括：抗核抗體、抗干燥綜合征A抗體（抗SSA）、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（a-TPO）、抗甲狀腺球蛋白抗體（a-TG）等。90例中有6例因不良反應退出本研究，有6例不配合隨診，導致觀察指標不全而被剔除。最后78例患者（其中陽性組30例，陰性組48例）能堅持定期復查且資料完整，2組患者的性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計學意義（P均 > 0.05），見表1。78例中伴有自身免疫性疾病的有4例，其中2例為SLE，2例為干燥綜合征。將78例經(jīng)MMF治療前后的EDSS、ARR納入統(tǒng)計分析，其治療時間為12.0 ～ 39.7月。

二、MMF治療前后2組NMOSD患者EDSS評分比較

陽性組與陰性組治療前的EDSS評分均較首診NMOSD時高（4.02±1.75 vs. 3.10±1.30，4.21± 1.48 vs. 3.33±1.39，P均< 0.05），考慮NMOSD患者病程有殘疾累積的特點。陽性組與陰性組治療前及治療后各時間段的EDSS評分組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05）。2組治療后30 d、90 d、180 d、360 d 的EDSS評分均較治療前低（P均< 0.05/4），見表2。治療后的前6個月陽性組下降幅度較陰性組明顯，治療6個月后陰性組的下降幅度較陽性組明顯，見圖1。

三、2組NMOSD患者治療前及治療后ARR的比較

2組治療時間比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療期間陽性組有9例出現(xiàn)復發(fā)，共復發(fā)12次，陰性組有12例出現(xiàn)復發(fā)，共復發(fā)16次。與治療前比較，陽性組及陰性組治療后的ARR均降低（P均< 0.01）。治療前及治療后2組ARR比較差異無統(tǒng)計學意義（P均> 0.05），見表3。

討論

NMOSD是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復發(fā)性的炎性脫髓鞘疾病，在臨床上常常以視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、延髓極后區(qū)癥狀為主要表現(xiàn)[14-15]。除了急性復發(fā)導致的殘疾以及累積殘疾，NMOSD患者也常有各種與NMOSD共同存在的常見的自身免疫性疾病[16-17]。本研究中伴有自身免疫疾病的有4例，其中2例為SLE，2例為干燥綜合征。有研究顯示，無明顯自身免疫性疾病但同時存在其他自身抗體的情況在NMOSD患者中高達50%，包括抗核抗體（43%）、可提取核抗原（15%）、SSA（10%）、SSB（3%）和RF（5%）[18]。本研究旨在探討NMOSD患者伴或不伴有其他自身抗體對MMF治療預后的影響。

EDSS為評價NMOSD患者免疫治療預后的重要指標[19]。NMOSD具有每次發(fā)作后癥狀呈逐漸加重趨勢的特點，故本研究中NMOSD患者MMF治療前的EDSS值比首發(fā)時的EDSS值高。78例經(jīng)MMF治療后EDSS值較治療前低，分為陽性組及陰性組后，2組經(jīng)MMF治療后的EDSS 評分均下降，且各時間點2組的EDSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義，考慮無論是對伴有其他自身抗體陽性或無其他自身抗體陽性患者，MMF免疫治療效果均較好。

ARR是評價MMF治療NMOSD有效性的最常用指標。NMOSD復發(fā)危險因素包括性別（女性）、遺傳（HLA基因型）、血清AQP4-IgG水平（高水平）、感染等[20-24]。本研究中90例NMOSD患者均為復發(fā)性，而且血清AQP4-IgG均為陽性。NMOSD多為雙相復發(fā)性病程，但也有少數(shù)為單相病程。單相病程一般發(fā)生在較年輕的人群，在流行病學方面似乎無性別差異，與其他自身免疫性疾病的相關(guān)性不大，而且此類患者血清AQP4-IgG陽性率較低。單相NMOSD患者的5年生存率為90%，而復發(fā)NMOSD患者5年生存率為68%[25]。由此可見，降低NMOSD患者的ARR可以減少患者的致殘率及病死率。本研究顯示，陽性組與陰性組治療后的ARR值均下降，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義。

本研究的不足之處包括：納入的患者多來自中國南方地區(qū)，故難免有區(qū)域局限性;未對NMOSD患者進行MMF的血藥濃度檢測，未能評估血藥濃度對療效的影響;樣本量不夠大。

綜上所述，本研究顯示，NMOSD患者在經(jīng)MMF治療后的EDSS評分及ARR均改善，MMF對伴有或不伴有其他自身抗體陽性的患者的療效無差異，由此可見NMOSD患者是否伴其他自身抗體陽性并不影響MMF的近期療效。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-10-08）

（本文編輯：洪悅民）