葡萄膜炎的治療進(jìn)展

廖星星，徐國(guó)興

0引言

葡萄膜炎是我國(guó)常見(jiàn)的致盲疾病，可見(jiàn)于各年齡段患者，多見(jiàn)于青壯年，若未能及時(shí)治療，可導(dǎo)致失明，葡萄膜炎的治療在全世界廣受重視[1]。葡萄膜炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，按炎癥的性質(zhì)可分為感染性與非感染性，非感染性葡萄膜炎主要與自身免疫有關(guān)。感染性葡萄膜炎又分為化膿性葡萄膜炎與非化膿性葡萄膜炎，化膿性葡萄膜炎主要病因?yàn)榧?xì)菌感染，非化膿性葡萄膜炎病因包括梅毒、弓形蟲(chóng)、病毒、寄生蟲(chóng)、結(jié)核等。按臨床表現(xiàn)葡萄膜炎可分為肉芽腫性葡萄膜炎與非肉芽腫性葡萄膜炎。按部位可以分為前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎與后葡萄膜炎，不同類型的葡萄膜炎有不同的最佳處理方式，分清葡萄膜炎的性質(zhì)，對(duì)因?qū)ΠY治療，才能最大限度緩解患者的痛苦，提高患者的生存質(zhì)量。臨床中運(yùn)用最成熟的治療葡萄膜炎的藥物是糖皮質(zhì)激素、睫狀肌麻痹劑等，但效果仍不能讓人滿意，患者癥狀仍反復(fù)發(fā)作，不能很好控制，隨著分子生物學(xué)與免疫學(xué)的發(fā)展，新型的生物制劑、免疫抑制劑、基因治療、RNA干擾技術(shù)治療問(wèn)世，對(duì)廣大的眼科醫(yī)生、葡萄膜炎患者無(wú)疑是一福音，本文旨在對(duì)葡萄膜炎的最新治療進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

1傳統(tǒng)西藥治療葡萄膜炎

1.1睫狀肌麻痹劑麻痹睫狀肌與散瞳可以減輕睫狀肌、瞳孔括約肌的痙攣，可以減輕患者的疼痛，改善眼前節(jié)的局部血液循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)。散瞳可以防止虹膜粘連，預(yù)防瞳孔阻滯引起繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥。

1.2非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥主要?jiǎng)┬头譃榈窝垡号c口服藥，常用滴眼液為普拉洛芬與雙氯芬酸鈉，口服藥包括布洛芬、水楊酸鈉、阿司匹林、吲哚美辛、苯基丁氮酮等。非甾體類抗炎藥可以減少前列腺素的形成，抑制血小板聚集，減輕炎癥反應(yīng)，為治療前葡萄膜炎常用藥物。玻璃體腔內(nèi)注射非甾體類抗炎藥，如復(fù)方對(duì)乙酰氨基酚片具有良好的抗炎效果[2]。

1.3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素為治療葡萄膜炎中使用最廣泛也最為成熟的藥物，常用的糖皮質(zhì)激素包括短效的氫化可的松、中長(zhǎng)期的潑尼松與潑尼松龍、長(zhǎng)效的地塞米松。其中氫化可的松、地塞米松不宜長(zhǎng)期使用，潑尼松與潑尼松龍適于長(zhǎng)效使用，但應(yīng)密切關(guān)注水鹽代謝情況。糖皮質(zhì)激素可以抑制身體的高敏狀態(tài)，降低血管的通透性，抑制血管內(nèi)外的淋巴細(xì)胞，減少花生四烯酸及其促進(jìn)因子的產(chǎn)生。糖皮質(zhì)激素的常用給藥方法為局部用藥與全身用藥，局部用藥包括局部點(diǎn)眼、結(jié)膜下注射、球周注射、球后注射、玻璃體腔注射等。對(duì)于葡萄膜炎嚴(yán)重的患者應(yīng)及早全身運(yùn)用糖皮質(zhì)激素，起始足量，緩慢減量，長(zhǎng)期維持，嚴(yán)重的后葡萄膜炎用藥時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)12～18mo，前葡萄膜炎用藥時(shí)間不宜超過(guò)7d。除了傳統(tǒng)的局部與全身用藥，楊超華[3]運(yùn)用直流電電離法也取得不錯(cuò)效果，方法為取眼部輔料浸潤(rùn)在5mg地塞米松中，分別將陽(yáng)極與陰極置于直流電與生理鹽水中，讓眼睛枕在輔料上，浸潤(rùn)于生理鹽水中，通過(guò)激素在生理鹽水中電離浸潤(rùn)入眼，能夠迅速在患者病變部位達(dá)到有效治療濃度，起到良好的抗炎效果，對(duì)視功能有一定的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)了直流電電離法的有效性，且優(yōu)于其他給藥方法。

1.4他汀類藥物他汀類藥物是一種常用的降血脂藥物，具有免疫調(diào)節(jié)與免疫抑制功能，近年來(lái)隨著免疫學(xué)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在免疫性葡萄膜炎中也有治療效果。Kohno等[4]在建立了實(shí)驗(yàn)性自體免疫性葡萄膜炎(experimental autoimmune uveitis，EAU)的大鼠模型中腹腔內(nèi)注射他汀類藥物，發(fā)現(xiàn)大鼠模型IFN-1生成明顯減少，淋巴細(xì)胞的增殖也明顯減低，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了他汀類藥物如阿伐他汀、洛伐他汀等藥物對(duì)自體免疫性葡萄膜炎具有治療效果。

1.5血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑是一種常用的降血壓藥物，同樣具有免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)的作用。對(duì)免疫性炎癥有治療效果，臨床上可以用于關(guān)節(jié)炎、心肌炎等治療。Miyazaki等[5]利用內(nèi)毒素成功誘導(dǎo)生成眼內(nèi)炎的動(dòng)物模型，研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑如洛沙坦對(duì)眼內(nèi)炎癥有治療作用，認(rèn)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)在眼內(nèi)炎癥的發(fā)生發(fā)展中有一定作用，對(duì)葡萄膜炎的治療帶來(lái)新的啟示。

2傳統(tǒng)免疫抑制劑治療葡萄膜炎

葡萄膜炎大多數(shù)是由于自身免疫紊亂引起，Th細(xì)胞是整個(gè)免疫過(guò)程中的關(guān)鍵，通過(guò)不同的細(xì)胞因子，Th細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Th1、Th2、Th17等細(xì)胞，這些細(xì)胞因子包括IL-4、IL-6、INF-1、TGF-β等。之后還需繼續(xù)轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮免疫應(yīng)答作用，轉(zhuǎn)化后的物質(zhì)包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-17A、IL-17F等。其中最為重要的是Th17細(xì)胞，而Th1與Th2細(xì)胞分別在細(xì)胞免疫和體液免疫中發(fā)揮作用。

2.1烷化劑(1)環(huán)磷酰胺可以抑制并破壞淋巴細(xì)胞的DNA，阻斷其復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，常用于抗腫瘤治療。引起膀胱出血及炎癥和生殖功能下降是其主要的毒副作用，在使用期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血、尿常規(guī)。(2)苯丁酸氮芥通過(guò)同樣的機(jī)制作用于淋巴細(xì)胞，主要的毒副作用是生殖功能下降和抑制骨髓細(xì)胞生成，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

2.3 T細(xì)胞抑制劑環(huán)孢霉素A通過(guò)與環(huán)孢素受體結(jié)合，從而抑制細(xì)胞活化與傳導(dǎo)信號(hào)，使T細(xì)胞不能活化，起到免疫抑制作用。具有神經(jīng)、肝腎毒性，長(zhǎng)期使用可使血壓升高。環(huán)孢霉素A除了單獨(dú)使用外還可以和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，為治療Behcet病的最佳治療方案之一[6-7]。除了傳統(tǒng)的口服給藥方式，環(huán)孢素A還可以進(jìn)行玻璃體腔注藥，韋侃侃等[8]用兔子成功建立了葡萄膜炎的模型，將環(huán)孢素A緩釋系統(tǒng)(CsA DDS)置入玻璃體腔，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)葡萄膜炎有明確療效，且毒副作用明顯小于口服給藥方式，幾乎為零，為臨床中治療葡萄膜炎提供了一條新思路。他克莫司也為此類藥物，又稱FK506，效果明顯優(yōu)于環(huán)孢素A，具有相似的毒副作用。

3新型生物制劑治療葡萄膜炎

3.1干擾素干擾素(IFN)是一種糖蛋白，它可以通過(guò)干擾病毒復(fù)制起到抗病毒作用，除此之外，它還有殺傷腫瘤細(xì)胞與改善免疫調(diào)節(jié)等作用。同時(shí)它擁有抗血管生成和細(xì)胞增生的作用，可以加強(qiáng)細(xì)胞毒作用，因此，IFN可用于治療葡萄膜炎。

IFN-α屬于Ⅰ型干擾素，具有免疫抑制、抗病毒等作用，由單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生，皮下注射治療葡萄膜炎效果最佳。Sobaci等[9]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于一些傳統(tǒng)方案治療不佳的Behcet病患者，IFN-α可使得84.9%患者復(fù)發(fā)次數(shù)較少，視力較前提高，病情得到控制。白細(xì)胞減少、肝功能損害、抑郁、上呼吸道感染樣癥狀是其主要毒副作用。因此IFN-α治療葡萄膜炎能起到一定作用。同樣的IFN-β也屬于Ⅰ型干擾素，主要由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，具有類似作用。

IFN-γ屬于Ⅱ類干擾素，它能夠促進(jìn)Th1細(xì)胞分化并且抑制Th2細(xì)胞分化，主要由NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生。IFN-γ可以促使凋亡分子和共刺激分子(B7)達(dá)到某種水平的相對(duì)平衡，使得炎癥可以減輕甚至消退。因?yàn)镮FN-γ既可以誘導(dǎo)Fas/Fasl產(chǎn)生從而殺死活化的淋巴細(xì)胞又可以誘導(dǎo)B7產(chǎn)生從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖活化，因此可以得出上述猜想，可以作為治療葡萄膜炎的新嘗試。

3.2腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(TNF)在免疫性葡萄膜炎治療中起重要作用，它可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞生成并誘使其廣泛貼附在血管內(nèi)皮，使得中性粒細(xì)胞對(duì)IL-1、IL-6等具有高度敏感性。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成功地證實(shí)了TNF在葡萄膜炎的發(fā)生機(jī)制中起了至關(guān)重要的作用，阻斷TNF確實(shí)減輕葡萄膜炎癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)[10-11]。由彩云等[12]在EAU動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)注射TNF抗體確實(shí)具有治療葡萄膜炎的作用。常用的英夫利昔單抗(Infliximab)可用于靜脈滴注，誘發(fā)結(jié)核病、加重心肺負(fù)擔(dān)、加重脫髓鞘疾病為其主要的毒副作用。除此之外，常用的TNF制劑還包括阿達(dá)木單抗(Adalimumab)和依那西普(Etanercept)。

3.3白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素(interleukin,IL)泛指具有調(diào)節(jié)作用的一類細(xì)胞因子。IL-1是參與免疫反應(yīng)過(guò)程的關(guān)鍵因子之一，其拮抗劑如Anakinra可以抑制免疫反應(yīng)，減輕炎癥。Trittibach等[13]在動(dòng)物模型中證實(shí)IL-1拮抗劑可以明顯減輕葡萄膜炎的炎癥反應(yīng)。IL-2是具有類似作用的細(xì)胞因子，Sen等[14]臨床研究證實(shí)IL-2受體拮抗劑在葡萄膜炎中具有治療作用。IL-6在免疫反應(yīng)過(guò)程中至關(guān)重要，IL-6受體抗體如托珠單抗(Tocilizumab)已經(jīng)證實(shí)對(duì)自身免疫性疾病有治療效果。

3.4 CD52CD52是一種能特異性拮抗T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子，能夠與其單克隆抗體如阿倫單克隆抗體(Alemtuzumab)結(jié)合，激活細(xì)胞破壞過(guò)程，有臨床試驗(yàn)研究證實(shí)Alemtuzumab對(duì)葡萄膜炎有明顯治療效果[15]。除此之外具有類似功能的生物制劑如單克隆抗體CD137、抗淋巴細(xì)胞功能抗原1(LFA-1)抗體也同樣具有治療葡萄膜炎作用。

3.5利妥昔單克隆抗體利妥昔單克隆抗體(Rituximab)可以特異性識(shí)別位于B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原，啟動(dòng)細(xì)胞溶解的過(guò)程，同時(shí)也破壞了B淋巴細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞的激活作用。Tappeiner等[16]報(bào)道了經(jīng)過(guò)Rituximab治療后葡萄膜炎癥狀明顯好轉(zhuǎn)，視力提高的病例。該藥物耐受性好，引起重大感染的毒副作用少見(jiàn)。Belimumab是B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)的特異性拮抗劑，其對(duì)葡萄膜炎治療也具有一定療效。

3.6醋酸格拉默醋酸格拉默(glatiramer acetate，GA)是一種免疫調(diào)節(jié)劑，它可以調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞水平并且可以促進(jìn)Treg細(xì)胞生成，具有明顯的免疫抑制作用。Yin等[17]在動(dòng)物模型研究中證實(shí)GA具有明顯的葡萄膜炎治療作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)同一類免疫調(diào)節(jié)劑FYAK具有更強(qiáng)的治療作用。除此之外大腸桿菌不耐熱腸毒素B單位(B subunit of escherichia coliheat-labile enterotoxin,EtxB)、四氯二苯并-p-二噁英(tetrachlorodibenzo-p-dioxin,TCDD)、全反式視黃酸(all-trans retinoic acid,ATRA)具有類似作用。

3.7白藜蘆醇白藜蘆醇(resveratrol,Res)能夠通過(guò)抑制脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜相關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)起抗炎作用。Kubota等[18]在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Res灌胃可以起到明顯的抗葡萄膜炎作用。何唯等[19]實(shí)驗(yàn)證實(shí)Res局部點(diǎn)眼對(duì)葡萄膜炎治療也有明顯效果。

3.8間充質(zhì)干細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一種成體干細(xì)胞，來(lái)源于胚胎的中胚層，具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和抗炎作用。MSCs容易通過(guò)人為擴(kuò)增，具有傳統(tǒng)激素和免疫抑制劑所不具有的穩(wěn)定性和優(yōu)點(diǎn)，在免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上還能營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)。秦力維等[20]在動(dòng)物模型中證實(shí)MSCs在治療葡萄膜炎上能夠延緩疾病進(jìn)展并且明顯減輕炎癥。

4基因治療葡萄膜炎

基因治療是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，與傳統(tǒng)的生物制劑治療相比，基因治療具有價(jià)格低廉，給藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)通過(guò)基因轉(zhuǎn)載技術(shù)獲得IL-10基因?qū)ζ咸涯ぱ拙哂忻鞔_的治療效果[21]。給藥方法包括腹腔內(nèi)注射與前房注射均可取得滿意效果。

RNAi是一種同源mRNA降解的一種過(guò)程，利用RNAi相關(guān)的RNA降解技術(shù)可以進(jìn)行基因剪切并且限制指定基因表達(dá)。Hou等[22]發(fā)現(xiàn)利用RNAi技術(shù)獲得siRNA,將其注射于動(dòng)物模型玻璃體腔內(nèi)，可以有效干擾可誘導(dǎo)協(xié)同刺激分子(inducible co-stimulator,ICOS)作用，對(duì)葡萄膜炎治療有明顯效果。

5中醫(yī)藥治療葡萄膜炎

雷公藤是臨床上常用的免疫抑制劑，蘇映雪等[23]報(bào)道雷公藤對(duì)葡萄膜炎有顯著治療效果，胃腸反應(yīng)、肝腎毒性為其主要的毒副作用。中藥與西藥配合治療葡萄膜炎效果更佳，魏建房等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)相比于單純西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合治療葡萄膜炎有效率明顯高于單純西藥治療組。常用中藥方劑包括龍膽瀉肝湯、柴連解毒湯、知柏地黃湯等。

6小結(jié)

綜上所述，葡萄膜炎病因復(fù)雜，可供選擇藥物甚多，需根據(jù)患者具體情況具體分析，綜合運(yùn)用各類藥物，明確各類藥物特性，選擇最佳給藥方式，從而獲得最佳治療效果與最小的毒副作用。傳統(tǒng)藥物運(yùn)用相對(duì)成熟，但隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因治療與新型生物制劑因其治療精準(zhǔn)必定會(huì)逐漸取代傳統(tǒng)藥物，中藥是中華民族的瑰寶，合理應(yīng)用中藥，中西醫(yī)結(jié)合治療在臨床上也同樣有很大價(jià)值。權(quán)衡利弊，不斷研究和探索，尋求最佳的治療方案，才能更好地為患者服務(wù)。