張昀，楊丹，儲(chǔ)曉天，曹宇，陳麗萌，曾學(xué)軍

高尿酸血癥是嘌呤代謝紊亂的結(jié)果，而痛風(fēng)是由于血尿酸升高導(dǎo)致尿酸鈉鹽在關(guān)節(jié)處沉積所引起，如長期未控，疾病進(jìn)展最終會(huì)走向慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，并可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、畸形、腎功能損害甚至慢性腎功能不全[1-2]。別嘌醇(allopurinol)是最早上市的抑制尿酸生成的藥物，屬于黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制劑，通過阻止次黃嘌呤和黃嘌呤氧化成尿酸而減少尿酸的合成降低尿酸水平[3]，是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎降尿酸治療的一線藥物，長期治療可顯著改善患者的生活質(zhì)量，減少關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生。

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是目前全球范圍內(nèi)造成嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)的主要慢性病之一，我國人群患病率為 10.8%[4]?；颊叱４嬖谥蛩崤琶诘臏p少，進(jìn)一步可并發(fā)高尿酸血癥，而血尿酸的升高亦是慢性腎臟病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，可加重腎臟損害，并導(dǎo)致相關(guān)高血壓及心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)的增加，對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重的損傷[5]。本研究整理歸納病歷資料，總結(jié)別嘌醇在CKD患者中的應(yīng)用情況，探討別嘌醇用于CKD患者的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 對(duì)象來源

研究對(duì)象均為2012年12月至2014年11月期間在北京協(xié)和醫(yī)院規(guī)律隨診、醫(yī)囑中至少開過2次別嘌醇且在醫(yī)院建檔過大病歷的非痛風(fēng)所致的CKD患者。本次初步研究為前期研究，通過調(diào)取患者的門診和病歷信息，生成隨機(jī)數(shù)，從中隨機(jī)挑選118例患者，剔除資料不全者18例，最終入組100例。

1.1.2 研究對(duì)象入組標(biāo)準(zhǔn)

符合CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且服用別嘌醇前1個(gè)月內(nèi)肌酐波動(dòng)范圍≤20%。其中CKD的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)開始服用別嘌醇時(shí)存在腎臟損傷≥3個(gè)月，表現(xiàn)為下列之一：病理學(xué)異常；或腎臟損傷的標(biāo)記，包括血或尿成分的異常。伴或不伴腎小球?yàn)V過率的下降。 (2)開始服用別嘌醇時(shí)存在腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)≥3 個(gè)月，伴或不伴腎臟損傷。

1.1.3 研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)病歷資料中無服用別嘌醇后的相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果。 (2)原發(fā)病病情不穩(wěn)定。 (3)并發(fā)痛風(fēng)的患者。

1.2 研究方法

詳細(xì)翻閱 100例患者的所有大病歷，追溯采集患者服藥前的基線信息，包括性別、年齡、疾病診斷、腎臟病理、血壓、CKD分期、同期服用治療藥物、 血尿酸(sUA )、血肌酐(sCr)、腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、白細(xì)胞(WBC)、血糖(Glu)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)以及治療過程中是否出現(xiàn)皮疹。其中eGFR采用CKD-EPI公式計(jì)算。

記錄患者開始服用別嘌醇直至患者停用別嘌醇前的最后一次化驗(yàn)結(jié)果或至2016 年4月末次就診。前48個(gè)月記錄每2個(gè)月(±1個(gè)月)的化驗(yàn)結(jié)果，48個(gè)月之后則每1年記錄一次(每年最后一次就診化驗(yàn)結(jié)果)。

1.3 相關(guān)定義

開始服藥年齡：開始服用別嘌醇時(shí)的年齡，由病歷記載的服藥時(shí)間和患者的出生日期計(jì)算得出。

結(jié)局事件：無痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥患者降尿酸治療目前國際上尚無明確指南共識(shí)，本研究為評(píng)價(jià)別嘌醇降尿酸的有效性，將患者降尿酸治療的目標(biāo)定為360 μmol/L，定義(sUA)降至<360 μmol/L為結(jié)局事件，進(jìn)行生存分析。

肝功能受損：定義ALT> 120 U/L 為肝功能受損。

白細(xì)胞降低：定義WBC<4×109/L 為白細(xì)胞降低。

數(shù)據(jù)填補(bǔ)：若數(shù)據(jù)分析過程中某一時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)缺失，則選取距離該時(shí)間點(diǎn)最近的一次數(shù)據(jù)進(jìn)行填補(bǔ)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析(達(dá)標(biāo)分析)，并進(jìn)行Log-rank 時(shí)序檢驗(yàn)。對(duì)連續(xù)變量采用t檢驗(yàn)，對(duì)類型變量采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的秩和檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本研究最終納入CKD患者100例，開始服藥年齡 26～83歲，平均服藥年齡(60.0±15.7)歲，其中男性57例，女性43例。病程<3年者21例，病程3～5年者47例，病程>5年者32例。CKD患者基本資料見表1，CKD 病因資料見表2。

2.2 別嘌醇在CKD患者的降尿酸效果及影響因素分析

100例患者服用別嘌醇后第2個(gè)月起 sUA 較基線值明顯下降(P<0.001)，此后隨著時(shí)間的延長，sUA 值呈輕度波動(dòng)，但均較基線值顯著降低，維持在400 μmol/L左右(圖1)。

本研究中由于別嘌醇劑量為50 mg qd、100 mg bid及100 mg tid的患者分別為3、17和4例，樣本量太少故將別嘌醇劑量分為≤100 mg qd和>100 mg qd兩組進(jìn)行分析。同理，CKD4、5期患者數(shù)量較少，故將CKD分期分為1～2期[eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2]、3 期、4～5期[eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)]三組進(jìn)行單因素分析。

單因素分析顯示，性別、年齡和服用別嘌醇時(shí)sUA 水平(P值分別為0.006、0.019、0.001)可能與CKD 患者服用別嘌醇降尿酸治療的效果有關(guān)(表3)。進(jìn)一步選擇上述因素及可能對(duì)降尿酸治療效果產(chǎn)生影響的其他因素(別嘌醇劑量、CKD分期)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示年齡高可能為降尿酸效果的有利因素，而基線尿酸值高可能是不利因素(表4)。

表1 患者基本資料(n=100)Table 1 Clinical featuress of 100 CKD patients(n=100)

CKD:慢性腎臟病； sUA:血尿酸

表2 100例患者CKD病因分布Table 2 Etiological distribution of 100 CKD patients

CKD:慢性腎臟病

圖1sUA-別嘌醇用藥時(shí)間關(guān)系圖
Fig1Time-dependent diagrams of sUA after allopurinol administration
sUA:血尿酸

表3 別嘌醇用于CKD患者降尿酸效果的單因素分析Table 3 Univariate analysis of the effect of allopurinol on reaching uric acid target in CKD patients

續(xù)表3

例數(shù)達(dá)標(biāo)率N=63[%(n)]達(dá)標(biāo)時(shí)間中位月數(shù)Log-rank值P值心血管疾病 有3461.8(21)60.1940.660 無6663.6(42)8高脂血癥 有4866.7(32)80.5090.475 無5259.6(31)8利尿劑治療 有1361.5(8)160.1740.677 無8763.2(55)8ACEI類藥物 有1361.5(8)80.0130.908 無8763.2(55)8

CKD:慢性腎臟?。?sUA:血尿酸

CKD:慢性腎臟?。?sUA:血尿酸

根據(jù)多因素分析結(jié)果，分別根據(jù)年齡、服藥開始時(shí)sUA水平將 CKD 患者分組繪制生存曲線(達(dá)標(biāo)曲線)，發(fā)現(xiàn)年齡≤45歲組與 45～65歲、>65歲兩組間的曲線分離，年齡≤45歲組與45～65歲(P=0.017)、>65歲(P=0.023)兩組之間的降尿酸效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，年齡≤45歲的患者其降尿酸達(dá)標(biāo)率較低。同時(shí)，UA≤480 μmol/L組與480～540 μmol/L、>540 μmol/L兩組間的曲線也出現(xiàn)分離，UA≤480 μmol/L組與480～540 μmol/L(P=0.000)、>540 μmol/L(P=0.007)兩組之間的達(dá)標(biāo)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，UA≤480 μmol/L的患者降尿酸效果較好(圖2)。

圖2年齡、服藥開始時(shí)血尿酸水平對(duì)別嘌醇在CKD患者中治療效果的影響
Fig2The effect of age and serum uric acid level at the beginning of treatment on the efficacy of allopurinol in patients with CKD
CKD:慢性腎臟?。?A:CKD患者按照年齡分組累積尿酸達(dá)標(biāo)曲線； B:CKD患者按照服藥前sUA值分組累積尿酸達(dá)標(biāo)曲線；刪失：尿酸達(dá)標(biāo)

2.3 別嘌醇對(duì)CKD患者腎功能的影響

記錄100例患者服用別嘌醇后不同時(shí)間的eGFR值，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間延長，eGFR未見顯著下降(圖3)，CKD患者長期服用別嘌醇對(duì)腎功能無顯著損害。將服藥后第2、4、6、12、24、36、48、60個(gè)月的eGFR值與基線eGFR值對(duì)比，通過秩和檢驗(yàn)計(jì)算P值發(fā)現(xiàn)：eGFR在這8個(gè)時(shí)間點(diǎn)的均值與基線值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，別嘌醇對(duì)CKD患者腎功能的影響不顯著。

分別將CKD 患者按照不同別嘌醇劑量(≤100 mg qd組和>100 mg qd組)、不同CKD分期(分為1～2期組、3期組和 4～5期組)分組，采用秩和檢驗(yàn)，比較各組間eGFR的變化情況,結(jié)果表明在服藥后第24個(gè)月時(shí)別嘌醇>100 mg qd組的eGFR升高值較≤100 mg qd組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在其他時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而不同CKD分組患者在第2、4、6、12、24、36、48個(gè)月時(shí)各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 CKD 患者服用別嘌醇的不良反應(yīng)

記錄所有CKD患者應(yīng)用別嘌醇后出現(xiàn)的所有白細(xì)胞降低、肝腎功能受損以及皮疹的不良事件，結(jié)果顯示100例患者在治療過程中出現(xiàn)白細(xì)胞降低者6例(均未停用別嘌醇，1例患者停用雷公藤，另1例患者停用環(huán)磷酰胺，后復(fù)查6例患者WBC均恢復(fù)正常)、肝功能受損者0例、腎功能受損(Cr增長超過50%)者8例(2例患者因透析后期停用別嘌醇，1例患者停用別嘌醇并調(diào)整利尿治療后Cr有所恢復(fù)，其余5例未調(diào)整別嘌醇而加強(qiáng)原發(fā)病治療)以及皮疹者1例(服藥1周后出現(xiàn)全身紅色斑丘疹，伴瘙癢，無脫屑，至皮膚科就診診斷為“別嘌醇過敏”，換用苯溴馬隆1 周后皮疹逐漸消褪，但該患者查HLA-B5801基因突變?yōu)殛幮?。

3 討論

CKD患者常并發(fā)高尿酸血癥，別嘌醇可降低sUA水平，進(jìn)而減少尿酸對(duì)腎臟的進(jìn)一步損害。隨著別嘌醇的長期應(yīng)用，其對(duì)腎臟的保護(hù)作用逐漸被重視，尤其對(duì)于CKD患者[7]。多項(xiàng)前瞻性研究均發(fā)現(xiàn)別嘌醇可降低CKD患者sUA水平，延緩中重度CKD患者的腎臟病進(jìn)展[8-9]。然而由于CKD患者對(duì)別嘌醇的排泄能力下降，也有研究者認(rèn)為服用該藥更易致嚴(yán)重不良反應(yīng)。別嘌醇的半衰期為20 h，腎功能不全時(shí)其半衰期可延長至250 h，因此腎功能不全的患者服用該藥更易致嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于腎功能不全患者，其出現(xiàn)別嘌醇所致皮膚藥物不良反應(yīng)的概率為腎功能正常者的3～5倍，可能與別嘌醇體內(nèi)代謝物別嘌呤二醇的累積效應(yīng)有關(guān)[10]。1984年就有學(xué)者提出在CKD患者中應(yīng)用別嘌醇應(yīng)減量，以減少別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征(allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS)的發(fā)生[11]。而對(duì)于CKD患者服用別嘌醇的劑量，2012年Stamp等[12]通過對(duì)年齡、性別、eGFR 及利尿劑應(yīng)用等因素匹配，篩選出54例AHS患者和157例別嘌醇耐受者進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)AHS組別嘌醇實(shí)際劑量高于經(jīng)肌酐清除率校正后劑量的患者比例顯著高于對(duì)照組(即別嘌醇耐受組)，并通過綜合分析建議CKD患者的起始劑量為1.5 mg每單位eGFR。2012年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(ACR)痛風(fēng)治療指南提出了對(duì)于CKD4期及以上的患者，應(yīng)從小劑量(50 mg/d)開始滴定給藥，避免別嘌醇嚴(yán)重超敏反應(yīng)的發(fā)生[13]。然而，痛風(fēng)治療指南也提出：對(duì)所有的痛風(fēng)患者的降尿酸治療目標(biāo)是sUA<360 μmol/L，但對(duì)有痛風(fēng)石者sUA應(yīng)降至<300 μmol/L，以溶解已形成的尿酸鹽結(jié)晶并預(yù)防新晶體的形成。由于別嘌醇劑量與是否能夠達(dá)標(biāo)治療這一目標(biāo)密切相關(guān)，因此，對(duì)于CKD患者而言，如何更好地兼顧別嘌醇的使用劑量、安全性及有效性，尚需更進(jìn)一步的研究。本研究收集北京協(xié)和醫(yī)院100例患者的病歷資料，通過回顧性研究，對(duì)別嘌醇在 CKD 患者中應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并通過多因素回歸分析探討可能影響降尿酸效果的因素。

圖3服藥后eGFR-時(shí)間關(guān)系圖
Fig3Time-dependent diagrams of eGFR after allopurinol administration
eGFR:腎小球?yàn)V過率

本研究選取的100例患者中，并發(fā)多種慢性病比例較高，這與 CKD患者常并發(fā)高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥的流行病學(xué)情況[14]相符。為了減少痛風(fēng)降尿酸達(dá)標(biāo)治療對(duì)別嘌醇劑量需求較高的影響，本次研究排除了并發(fā)痛風(fēng)的CKD患者。由于痛風(fēng)及高尿酸血癥同時(shí)也是上述疾病的危險(xiǎn)因素[15]，因此在此類患者中，降尿酸的治療決策不可避免。

2011年Wei等[16]對(duì)英國1 035例服用別嘌醇的人群(77例患有腎臟疾病)進(jìn)行為期5年的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示降尿酸效果(尿酸達(dá)標(biāo)<6 mg/dl)與別嘌醇(100 mg qd、200 mg qd、300 mg qd三組)劑量成正比。類似的，2016年Maclsaac等[17]對(duì)2 032例服用別嘌醇患者長達(dá)10年的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果也表明高劑量組(≥300 mg qd)降尿酸效果優(yōu)于低劑量組(<300 mg qd)。值得注意的是，無痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥患者降尿酸治療目前國際上尚無明確指南共識(shí)，本研究為評(píng)價(jià)別嘌醇降尿酸的有效性，將患者降尿酸治療的目標(biāo)定為sUA 360 μmol/L，并將此作為觀察事件，通過單、多因素分析篩選出年齡和服用別嘌醇時(shí)sUA水平是本研究100例CKD患者服用別嘌醇降尿酸治療的影響因素，而別嘌醇劑量和CKD 分期對(duì)這些患者尿酸達(dá)標(biāo)影響不大。但由于樣本量所限，別嘌醇高劑量組(>100 mg qd)只有21例，CKD4/5期患者同樣人數(shù)較少，可能影響最終的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，有待于未來擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步分析。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，年齡≤45歲的CKD患者達(dá)標(biāo)率顯著低于其他年齡組。通過再次回顧病歷發(fā)現(xiàn)，年齡大的患者，其并發(fā)癥更多，隨診更規(guī)律，因此降尿酸效果和年齡的關(guān)系可能與用藥依從性相關(guān)。De Vera等[18]在2014年的系統(tǒng)綜述中對(duì)影響用藥依從性的因素進(jìn)行了總結(jié)，其中導(dǎo)致依從性不佳的主要原因包括年輕，而依從性好的因素則包括老年。

2015年美國研究人員從2006—2012年美國醫(yī)療保險(xiǎn)索賠數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取了30 022例應(yīng)用別嘌醇的老年人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)別嘌醇劑量大于200 mg、長程治療對(duì)老年人的腎功能可能具有保護(hù)作用[19]。 本研究患者經(jīng)短期以及長期別嘌醇治療，eGFR 未出現(xiàn)顯著下降，說明長期服用別嘌醇對(duì)CKD患者的腎功能并無嚴(yán)重?fù)p害，反而可能在一定程度上對(duì)腎功能起到保護(hù)作用。此外本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CKD分期并未對(duì)患者接受別嘌醇治療后的腎功能產(chǎn)生明顯作用，提示 CKD4/5期患者小劑量起始應(yīng)用別嘌醇可能對(duì)腎功能并無嚴(yán)重?fù)p害。

近幾年，別嘌醇引起的嚴(yán)重皮膚性藥物不良反應(yīng)(severe cutaneous adverse drug reactions，SCARS)引起了廣泛的關(guān)注，這也是很多臨床醫(yī)生使用別嘌醇時(shí)的主要顧慮。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，別嘌醇所致皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率約為 2%～5%[20]，有大約 1% 的患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕Y藥疹[21]。本研究納入的100例CKD患者中，只有1例發(fā)生了別嘌醇所致皮膚不良反應(yīng)，且該患者HLA-B5801基因突變(-)，停藥后癥狀即改善。2013年Yun等[22]通過在不同別嘌醇濃度下進(jìn)行的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)表明，別嘌醇超敏反應(yīng)呈劑量依賴性。通過北京協(xié)和醫(yī)院病案系統(tǒng)查詢因 Steven-Johnson或TEN住院的患者信息，結(jié)果顯示自1985年至今共有151例，對(duì)其藥物過敏信息篩查發(fā)現(xiàn)，僅有4例發(fā)病與服用別嘌醇相關(guān)，從而進(jìn)一步證實(shí)別嘌醇所致SCARS的發(fā)生率較低，臨床中需在用藥前仔細(xì)了解患者的藥物過敏史，在開具別嘌醇時(shí)注意從小劑量開始滴定用藥，并叮囑患者若出現(xiàn)皮疹應(yīng)立即停藥，以減少或者避免SCARS的發(fā)生。本研究為評(píng)價(jià)別嘌醇治療前后的治療效益，排除了病歷資料中無服用別嘌醇后相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果的病例。然而，由于部分患者服用別嘌醇后出現(xiàn)過敏停藥，這些病例可能因缺乏別嘌醇后的化驗(yàn)而被排除在外，造成過敏病例數(shù)被低估，是本研究的局限性。

綜上，本研究CKD患者服用別嘌醇降尿酸效果可，并且長期服用別嘌醇對(duì)其腎功能無顯著損害，其他不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，安全性較好。年齡較高、起始sUA水平較低者治療后sUA達(dá)標(biāo)率較高。未觀察到別嘌醇劑量和CKD分期對(duì)sUA達(dá)標(biāo)率的明顯影響。本研究存在樣本量較小、單中心、回顧性研究等缺陷，但此次研究將為后續(xù)大樣本復(fù)雜研究提供初步依據(jù)。