祁煊　趙鳳　焦園園　許海玉　王萍　楊書彬

【摘 要】 急性心肌梗死（AMI）可引起心源性休克甚至猝死，及時、有效的冠狀動脈再灌注治療可減緩病情發(fā)展，但無效的心肌缺血再灌注（I/R）可誘導心肌二次損傷，引起心肌內出血及其他并發(fā)癥增加致死率，嚴重影響人們的生活質量。心肌缺血再灌注會引起氧自由基的堆積、細胞內Ca2+超載、線粒體膜通透性轉換孔開放等。羥基紅花黃色素A（HSYA）是紅花中有效化學成分之一，多項研究表明其可通過抗氧化應激損傷、抗細胞凋亡、保護線粒體及擴張血管等有效減緩心肌缺血再灌注損傷。近年來國內外對HSYA心血管系統藥理作用的研究逐步深入，本文對國內外心肌缺血再灌注損傷相關文獻進行了整理，并對HSYA在臨床上的進一步應用進行了展望。

【關鍵詞】 羥基紅花黃色素A;心肌缺血再灌注損傷;氧化應激;線粒體保護

【中圖分類號】R285 【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2020）4-0054-06

Progress in Research on Myocardial Ischemia-reperfusion Injury Induced by Hydroxysafflor Yellow A

QI Xuan1，2 ZHAO Feng2 JIAO Yuanyuan2，3 XU Haiyu2 WANG Ping2* YANG Shubin1*

1.Heilongjiang University Of Chinese Medicine，College of Pharmacy，Harbin 150040，China;2.Chinese Medicine Research Institute，China Academy of Chinese

Medical Sciences， Beijing 100700，China;3.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China

Abstract：Acute myocardial infarction （AMI） can cause cardiogenic shock or even sudden death.Timely and effective coronary reperfusion can slow the progression of the disease，but ineffective myocardial ischemia-reperfusion （I/R） can induce secondary myocardial injury.Intramyocardial hemorrhage and other complications increase the mortality rate，which seriously affects peoples quality of life.Myocardial ischemia-reperfusion causes accumulation of oxygen free radicals，intracellular Ca2+ overload，and opening of mitochondrial membrane permeability transition pores.Hydroxysafflor yellow A （HSYA） is one of the effective chemical constituents in safflower.Many studies have shown that it can effectively alleviate myocardial ischemia and reperfusion through anti-oxidative stress damage，anti-apoptosis，protection of mitochondria and dilation of blood vessels.damage.In recent years，the research on the pharmacological effects of HSYA cardiovascular system has been gradually deepened.The literatures on myocardial ischemia-reperfusion injury at home and abroad have been collated，and the further application of HSYA in clinical practice is prospected.

Key words：hydroxysafflor yellow A; myocardial ischemia-reperfusion injury; oxidative stress; mitochondrial protection

急性心肌梗塞是冠狀動脈的主要分支突然受到阻塞而導致心肌細胞缺血缺氧從而誘發(fā)的心肌壞死[1]。自上世紀80年代以來對于急性缺血性心臟病的治療邁入了一個新的時代，即恢復血流量并快速通過心肌缺血的區(qū)域，可通過再灌注方式進行治療，此方法可使死亡率減半。然而再灌注會進一步導致并發(fā)癥，如心臟收縮功能異常和節(jié)律性減少，除此之外，有實驗證據表明再灌注可導致不可逆的損傷如細胞壞死和細胞凋亡，目前在臨床上存在幾種心肌缺血再灌注損傷的類型，其中包括心肌頓抑、微血管阻塞（MVO）以及致死性心肌缺血再灌注損傷，其主要發(fā)病機制為氧化應激損傷、細胞內鈣超載[2]、內皮功能障礙、血管重塑[3]、細胞凋亡[4]、線粒體通透性轉換孔（MPTP）異常開放[5]等。雖然現有PCI技術及相關溶栓藥物的藥效在不斷完善，但心肌缺血再灌注損傷仍然是世界上高致死率的疾病，目前缺少有效的預防心肌再灌注損傷的手段[6]。因此，開發(fā)新型具有改善心律失常、延緩壞死以及限制缺血/再灌注期間梗塞程度的心肌保護藥物以改善心肌功能，在臨床上的研究具有重大意義。

紅花（Carthamustinctorius L.）別名草紅花、刺紅花。因其花呈紅色，葉頗似藍靛色又名紅藍花，又因其花中摻雜黃色而稱黃藍花[7]。紅花為菊科、紅花屬植物的干燥花，具有活血化瘀的功效，常用于治療高血壓、冠心病、腦血栓等疾病[8]。目前已從紅花中分離出黃酮、生物堿、多糖等化學成分[9]，其中羥基紅花黃色素A（HSYA）為從紅花的花瓣中提取出的黃酮類化合物，目前作為紅花質量評價的標志物[10]，是其主要活性成分之一。近年來，國內外對HSYA進行了廣泛研究，其具有保護作用，也具有抗氧化應激[11]、抗腫瘤[12]、抗炎[13]、抗細胞凋亡[14]等作用。本文就HSYA在心肌缺血再灌注中的藥理作用及作用機制進行了歸納整理，旨在為后續(xù)HSYA在臨床上的開發(fā)利用提供參考依據。

1 羥基紅花黃色素A在心肌缺血再灌注中的藥理作用

1.1 抑制氧化應激損傷 HSYA可以較好地抑制缺血再灌注引起的心肌氧化應激損傷。氧化應激（OxidativeStress，OS）是指體內氧化與抗氧化作用失衡，氧自由基的形成、增加以及抗氧化防御活性的降低是影響氧化還原狀態(tài)的重要因素，破壞的氧化還原狀態(tài)將觸發(fā)氧化應激反應[15]。超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）是OS的常見指標。SOD可分解O2和H2O2，而MDA則是脂質過氧化的產物[16]。研究表明HSYA可以通過激活Janus激酶（JAK）/信號轉導和轉錄激活因子（STAT）途徑緩解I/R損傷。JAK/STAT信號通路與氧化應激反應基因表達相關[17]。Dong[18]等在動物體內缺血再灌注實驗中觀察到HSYA經處理可阻止JAK2的磷酸化，并且降低下游STAT1的磷酸化水平，而在體外實驗中發(fā)現HSYA可降低MDA及ROS的含量，并且增加SOD含量。血紅素加氧酶-1（HO-1）是一種誘導型酶，具有較強的抗氧化能力。轉錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）可上調保護細胞轉錄的基因，降低氧化應激造成的傷害。GUO[19]等通過建立心肌缺血/再灌注（MI/R）體內大鼠模型以及體外缺氧模型，發(fā)現HSYA可增強HO-1的表達、蛋白激酶B（Akt）的磷酸化及轉錄因子NF-E2相關因子2（Nrf2）的易位，通過Akt/Nrf2/HO-1信號通路的激活對心臟起到一定的保護作用。在心肌缺血后的再灌注起始階段電子傳遞鏈被重新激活產生活性氧（ROS）。ROS通過多種機制誘導酶變性并通過脂質過氧化損害細胞膜造成氧化損傷[20]，因此過量的ROS產生可導致細胞功能障礙和脂質過氧化，過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（PGC-1α）可抑制ROS產生，被用作ROS抑制劑，HSYA經預處理可增強PGC-1α和Nrf2的表達從而減輕線粒體ROS依賴性氧化應激，以達到預防心肌損傷的目的[21]，綜上可知心肌缺血再灌與氧化應激損傷密切相關，其信號通路關聯見圖1。

1.2 抑制Ca2+超載及線粒體通透性轉換孔（MPTP）開放

1.2.1 抑制Ca2+超載 在急性心肌缺血期間，細胞因缺氧會將代謝轉換為無氧呼吸，從而導致乳酸的產生并促使細胞內pH下降，并誘導Na+-H +交換劑擠出H+致使細胞內Na+過載，Na+過載激活Na+-Ca2+ 交換劑以反向起作用導致細胞內Ca2+ 超載。通過實驗發(fā)現HSYA可通過調控Ca2+ 改善心臟收縮性和舒張性，改善心功能不全的情況，其病理機制為在再灌注期間，細胞外pH迅速恢復而最初細胞內pH仍然保持酸性，并且該pH梯度會破壞Ca2+ 穩(wěn)態(tài)從而使心肌細胞受到損傷，故而HSYA可通過調控Ca2+ 保護受損心肌[22-23]。

1.2.2 抑制線粒體通透性轉換孔（MPTP）開放 已有研究證實在心肌再灌注開始時，使用已知的MPTP抑制劑環(huán)孢菌素A來防止MPTP在再灌注時開放，可以使心肌梗死面積減小40%-50%[24]。MPTP是線粒體內膜的非選擇性通道，MPTP開放會導致線粒體膜去極化和氧化磷酸化的解偶聯，線粒體腫脹及細胞死亡。MPTP開放一般有兩種方式，一種是在心肌再灌注期間因質膜被破壞，線粒體再激活加劇。線粒體再激活會促使線粒體膜電位的恢復，并驅動Ca2+ 經過線粒體Ca2+ 單向轉運體進入線粒體，最終誘導MPTP開放[25]，另一種為ROS直接誘導開放[26]。HSYA可通過抑制線粒體通透性轉換孔開放來保護心肌免受缺血再灌注損傷，雄性大鼠缺血30分鐘并將其心臟在Langendorff裝置上灌注120分鐘后，在分離的線粒體中可觀察到Ca2+ 誘導的線粒體腫脹并可檢測到線粒體膜去極化。而在缺血前施加HSYA后觀察到線粒體腫脹受到顯著抑制，并且明顯改善了線粒體膜去極化[27]。線粒體功能障礙可直接誘導心肌細胞損傷，其中由蛋白激酶B（Akt）調節(jié)的己糖激酶II（HKII）在調節(jié)心肌細胞線粒體功能中起關鍵作用[28]。在H/R細胞模型中，HSYA可以激活Akt磷酸化，上調p-Akt的表達水平，同時明顯提高了己糖激酶II的表達。HSYA可通過靶向Akt/HKII途徑來保護缺血再灌注損傷的心肌細胞[29]。圖2為HSYA與MPTP開放關聯圖。

1.3 抑制細胞凋亡 已有研究顯示缺失促凋亡蛋白或增加抗凋亡蛋白的表達可減少缺血再灌注介導的細胞死亡。細胞凋亡后的死亡途徑一般是通過激活切割DNA和其他細胞組分的半胱天冬酶而發(fā)生[30]。細胞凋亡機制受許多蛋白質調節(jié)，如Bcl-2家族（ced-9，Bcl-w，Bcl-2，Bcl-xl與Bax，Bcl-xS，和Bak等），可以抑制或促進細胞凋亡，Bcl-2家族分為兩類：B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）從屬于抗凋亡基因，Bcl-2相關的X蛋白（Bax）從屬于促凋亡基因[31]。缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）是細胞對缺氧反應的關鍵介質并與細胞凋亡有關[32]。研究表明HSYA可上調人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）在缺血再灌環(huán)境下Bcl-2/Bax蛋白表達比例，增強HIF-1a蛋白積累及其轉錄活性。提高細胞在缺血再灌條件下的存活率[33]。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）屬于核激素受體轉錄因子家族并且在缺血性損傷區(qū)高表達，參與抗缺血再灌注損傷的病理過程[34]。通過結扎大鼠冠狀動脈前降支誘導心肌缺血性損傷的實驗模型發(fā)現，HSYA可增加Bcl-2/Bax的表達水平并抑制PPAR-γ的表達，對心肌缺血發(fā)揮保護作用[35]。HSYA抑制細胞凋亡途徑見圖3。

1.4 抑制血管內皮細胞損傷 內皮細胞在調節(jié)組織對缺血性損傷的反應中起重要作用，組織缺氧和缺血可導致血管內皮細胞的損傷。血管內皮細胞可能在缺血期間受損并死亡，導致內皮屏障功能失效以及血栓和組織水腫的形成。這種血管疾病加重了缺血性損傷的后果，并使局部中斷血液循環(huán)的一些外科手術的結果復雜化。研究實驗表明，預防血管內皮細胞損傷可能會改善缺血患者的血管生成[36]。因此，在缺血期間保護血管內皮細胞免受損傷及有效抑制細胞死亡將成為血管疾病的治療重心。Tie-2是一種內皮特異性受體酪氨酸激酶，其配體血管生成素已被認定為生理和病理生理條件下的關鍵血管生成介質[37]。血管生成素1（Ang1）是與Tie2結合并誘導Tie-2磷酸化的配體。已有研究證實Ang1可以激活磷脂酰肌醇3′-激酶/Akt和絲裂原活化蛋白激酶通路，調節(jié)內皮細胞的存活和遷移，促進血管生成[38]。Ang1可促進心肌缺血新生血管形成[39]。已顯示Ang1/Tie-2信號傳導的破壞會損害血管成熟并破壞發(fā)育中胚胎中的血管形成[40]。CHEN[41]等通過人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）體外模型發(fā)現HSYA不僅可誘導血管生成素1和Tie-2的表達上升，并且提高Tie-2表達，Akt和細胞外信號調節(jié)激酶1/2的磷酸化，表明HSYA可作為血管生成調節(jié)劑應用于治療缺血性疾病。此外，作為新血管形成的兩個關鍵分子調節(jié)因子，血管內皮生長因子（VEGF）和基質細胞衍生因子-1（SDF-1）也得到了深入研究。VEGF是研究最多且具特異性的血管生成細胞因子，主要動員骨髓駐留的內皮祖細胞進入外周循環(huán)[42]，而SDF-1作為主要的趨化因子，對EPC的吸引，遷移和粘附至關重要[43]。內皮祖細胞（EPCs）現今已成為修復缺血心肌的靶點，EPCs激活能夠明顯促進缺血心肌的新生血管形成，并顯著改善心臟功能[44]。有研究表明HSYA可以促進骨髓中EPC的動員并增強其向缺血部位的遷移并且參與心肌梗死后心肌血管的新生，從而改善心肌損傷保護心臟功能。HSYA的這一保護機制是通過誘導HO-1/VEGF/SDF-1信號級聯的激活而產生的[45]。缺血再灌注引起的內皮損傷導致血小板活化途徑見圖4。

1.5 抑制炎癥反應 缺血及再灌注皆為病理狀態(tài)，其特征表現為在缺血時期限制對器官的血液供應，隨后對器官恢復灌注并伴隨再復氧。動脈血液供應的閉塞是由栓子引起的，并進一步導致代謝供應和需求的嚴重失衡，致使組織缺氧。再灌后血流恢復和復氧通常與組織損傷的惡化和深度炎癥反應密切相關[47]。Toll樣受體4（TLR4）是模式識別受體之一，在誘導炎癥反應中起著至關重要的作用，并在心肌缺血中激活下游信號傳導如核因子κB（NF-κB）[48]。TLR4的激活可誘導NF-κB依賴性促炎細胞因子的表達，例如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素1β（IL-1β）[49]。Han[50]等研究表明HSYA可減少炎性細胞因子的過度分泌，下調受損心肌中TLR4和NF-κB的過度表達，從而減輕心肌缺血再灌注損傷的炎癥反應，對心肌起到保護作用。

2 討論

心肌缺血再灌注有多種損傷形式，亦有多種致病原因。其中氧化應激，鈣超載，線粒體通透性轉換孔（MPTP）開放等研究的較為深入。而HSYA作為紅花提取物，可以抑制氧自由基的生成，并且介導Akt/Nrf2/HO-1途徑增強抗氧化能力，也可作用于JAK/STAT信號通路發(fā)揮其抗氧化應激的作用;HSYA通過兩方面對線粒體起到保護作用：一方面是抑制Ca2+ 可以阻斷線粒體通透性轉換孔的開放，另一方面是通過抑制ROS的產生保護線粒體。當HSYA作用于受損心肌時，可以促進血管再生，保護血管內皮細胞并介導相應通路，如HO-1/VEGF/SDF-1信號通路，并且可以下調促凋亡表達蛋白從而抑制細胞凋亡。目前對HSYA的臨床應用也在逐步擴大，紅花黃色素一般作為氯化鈉注射劑應用于臨床治療，對心臟類疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、冠心病、心絞痛等）的發(fā)生具有治療作用，羥基紅花黃色素A在缺血再灌注方面的臨床應用是近年來的研究熱點，而大量文獻都無法確定藥物在缺血再灌注過程中最有效的施用時間，所以HSYA在心肌缺血再灌注期間的預處理及后處理需要更多的實驗去考證，以期為后續(xù)HSYA的開發(fā)利用提供參考依據。

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（收稿日期：2019-11-06 編輯：劉 斌）

基金項目：國家自然科學基金資助項目（81830111，81774201）; 國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1702104，2017YFC1702303）;陜西大學青年創(chuàng)新團隊和陜西省科技廳項目（2016SF-378）

作者簡介：祁煊（1995-），女，漢族，碩士研究生在讀，研究方向為中藥質量評價及活性研究工作。E-mail：2530238776@qq.com

通信作者：王萍（1981-），女，漢族，博士，研究員，研究方向為中藥血清藥物化學、中醫(yī)方證代謝組學及腦卒中的發(fā)病機制研究。E-mail：hudielanwp@sina.com;楊書彬（1970-），男，漢族，博士，副教授，研究方向為中藥質量評價及活性研究。E-mail：shubinyang0451@163.com