童慧 張政超 朱晶 王迎難

病例資料

患者男，38歲，湖北當(dāng)陽(yáng)人，2018-1-29因咳嗽伴低熱、盜汗1月于外院就診，無(wú)胸悶、胸痛等不適，外院肺部CT提示右側(cè)胸腔積液及右肺感染，并行胸腔閉式引流，診斷為肺部感染、胸膜炎，予以頭孢類抗生素抗感染治療，3-12復(fù)查肺部CT提示右側(cè)胸腔積液量增多，右中肺感染(與前片2018-1-29比較稍縮小)及節(jié)段性肺不張，為求進(jìn)一步治療于2018-3-12就診于我院，查體雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，皮膚未見(jiàn)皮疹，既往有高血壓病史，口服“苯磺酸左旋氨氯地平片”治療，曾有結(jié)核接觸史，PPD試驗(yàn)陰性，無(wú)吸煙史，無(wú)家族病史，無(wú)過(guò)敏史，無(wú)特殊飲食習(xí)慣，從事家豬養(yǎng)殖。入院后完善相關(guān)檢查：2018/3/12血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常；嗜酸性粒細(xì)胞%:6.6%(正常值：0.4%～8%)；胸水生化:糖:5.97mmol/L↑; 乳酸脫氫酶(LDH):241U/L↑; 總蛋白:77.0g/L↑; 腺苷脫氫酶(ADA):19U/L; 胸水常規(guī)檢查：紅色，渾濁有絮狀物↑; 李凡它試驗(yàn):陽(yáng)性+++; 白細(xì)胞計(jì)數(shù):3743.00××106/L↑，予以“左氧氟沙星 0.5g QD” 抗感染治療后癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，仍咳嗽、盜汗、低熱37.2℃，ADA處于正常范圍內(nèi)，診斷結(jié)核特異性差，考慮診斷：1)胸膜炎：結(jié)核？腫瘤？2)高血壓。建議完善胸腔鏡并予診斷性抗結(jié)核治療，患者拒絕，要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。

第二次入院：2018/5/8患者因“咳嗽4個(gè)半月，痰中帶血一周”再次入院，無(wú)胸痛、呼吸困難等不適，2018/3/17在外院予以抗結(jié)核治療(異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，鹽酸乙胺丁醇)，2天后患者四肢及背部出現(xiàn)皰疹，伴瘙癢，有硬結(jié)，1周后復(fù)查胸腔B超發(fā)現(xiàn)右側(cè)胸腔積液量增加至5.1 cm，予胸腔引流，癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，且皮疹加重，隨后轉(zhuǎn)入我科，查體T 37.30℃，P 102次/分，R 24次/分，BP 145/100 mmHg，心肺無(wú)異常，四肢及胸背部、腹部可見(jiàn)皮膚硬節(jié)、皰疹，伴瘙癢，輔助檢查：2018/5/9胸腔B超探查：右側(cè)胸腔可見(jiàn)約 1.7 cm液性暗區(qū)，左側(cè)無(wú)?？顾崛旧?未檢出抗酸桿菌; 肝功能:谷丙轉(zhuǎn)氨酶:90U/L↑; 尿常規(guī):尿蛋白:(+)- g/L; 血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，嗜酸性粒細(xì)胞%:12.2%↑,腫瘤標(biāo)記物、血沉、CRP、PCT均正常，肺部CT:右側(cè)胸腔積液，雙下肺感染及節(jié)段性肺不張，(圖1、2)。泌尿系彩超未見(jiàn)明顯異常。患者口服抗結(jié)核藥物后出現(xiàn)皮疹，考慮藥物過(guò)敏，血嗜酸性粒細(xì)胞升高可能與過(guò)敏有關(guān)，考慮診斷：① 胸膜炎：結(jié)核？腫瘤？② 藥物過(guò)敏 ③ 高血壓，入院停用抗結(jié)核藥物，予以“左氧氟沙星 0.5g QD”抗感染，同時(shí)保肝、控制血壓、抗過(guò)敏等對(duì)癥治療；予支氣管鏡灌洗后送檢抗酸桿菌、真菌及GM試驗(yàn)均未見(jiàn)明顯異常，建議行胸腔鏡及結(jié)核T細(xì)胞檢測(cè)，患者拒絕，要求出院。

第三次入院：2018/6/3我院門診查胸部B超示右側(cè)胸腔積液量增加至12.7 cm，再次入院，查體：T 37.40℃，P 100次/分，R 22次/分，BP 140/90 mmHg，四肢及胸背部皮疹無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，住院后予以胸水引流并完善相關(guān)輔檢：2018/6/4胸水生化:胸水糖:0.10 mmol/L↓; 胸水LDH:3991U/L↑; 胸水蛋白:73.5g/L↑; 胸水ADA:84U/L↑; 胸水常規(guī):李凡它試驗(yàn):陽(yáng)性++; 白細(xì)胞計(jì)數(shù):6783.00×106/L↑，胸水細(xì)胞學(xué)示：少量間質(zhì)細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及中性白細(xì)胞均較多，胸水培養(yǎng)+藥敏、胸水CEA結(jié)果陰性。血常規(guī):嗜酸性粒細(xì)胞%:18.2%↑;白細(xì)胞計(jì)數(shù)、凝血四項(xiàng)、D-Dimer、腎功4項(xiàng)、電解質(zhì)4項(xiàng)、CRP、心肌酶、肝功9項(xiàng)、血沉結(jié)果正常。心臟彩超未見(jiàn)明顯異常，甲狀腺及頸部淋巴結(jié)、腹膜后腫物(含淋巴結(jié))及肝膽脾胰+門靜脈彩超等回示正常?；颊邇纱尾樾厮甃DH均升高,此次較上次明顯升高，不排除胸膜間皮瘤可能，且ADA升高，可能合并結(jié)核感染，與患者溝通后建議行胸腔鏡檢查，患者同意，2018/6/9胸腔鏡檢查示：壁層及臟層胸膜結(jié)節(jié)樣改變，胸膜病檢：慢性炎癥伴片狀凝固性壞死，其中見(jiàn)部分嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，未見(jiàn)結(jié)核分枝桿菌及異型細(xì)胞，考慮寄生蟲感染(圖3)，2018/6/10康圣達(dá)檢驗(yàn)中心ELISA法查血 “肺吸蟲抗體陽(yáng)性”，診斷肺吸蟲病，予以吡喹酮 25 mg/kg TID，連服5天行驅(qū)蟲治療，2018/6/15 復(fù)查血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞%:9.2%↑，3天后復(fù)查降為5%，胸腔B超右側(cè)可見(jiàn)少量胸水，2018/7/23門診復(fù)診，患者咳嗽、痰中帶血癥狀消失，外院肺部CT示胸腔積液消失，無(wú)肺部陰影及肺不張，復(fù)查血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞%:3.3% 正常，1年后隨訪無(wú)復(fù)發(fā)。

圖1 肺部CT縱隔窗 圖2 肺部CT肺窗：可見(jiàn)右側(cè)胸腔積液，雙下肺感染及節(jié)段性肺不張；圖3 胸膜活檢：呈慢性炎性改變，可見(jiàn)凝固性壞死及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)

討 論

肺吸蟲病是一種食源性寄生蟲病，全球已報(bào)告了50多種，絕大多數(shù)(50種有38種)來(lái)自中國(guó)，其中7種可感染人類，估計(jì)全世界每年有100萬(wàn)人感染，其中最主要的感染源是衛(wèi)氏、斯氏并殖吸蟲和異型吸蟲[1],肺吸蟲最少需要三個(gè)宿主(第一和第二中間宿主、最終宿主)來(lái)完成其生命周期。1915年發(fā)現(xiàn)赤蟹、毛蟹為肺吸蟲的第 2中間宿主；1917年證實(shí)了淡水螺為第 1中間宿主，最終宿主為若干種哺乳動(dòng)物，尤其是是貓科、犬類動(dòng)物人類。在最終宿主中，并殖吸蟲通常成對(duì)地生活在肺纖維囊腫中[2]，并在囊腫中產(chǎn)卵。蟲卵通過(guò)呼吸道、消化道以痰或糞便的形式排出體外，肺吸蟲的卵或蟲體也在肝、腸、腹膜和膀胱[3]等組織中報(bào)道過(guò)。典型的卵大小為約100 cm×55 cm，黃褐色，卵球形，有厚殼，通常不對(duì)稱。除新疆、寧夏、青海、內(nèi)蒙古、西藏外，大部分省份均有報(bào)道，異型吸蟲只在廣西和云南報(bào)道過(guò)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，各地患病率差異較大，在1.9%～33.7%之間[4]，三峽水庫(kù)依然是一個(gè)肺吸蟲病相對(duì)高發(fā)區(qū)域。主要由生食含有肺吸蟲囊蚴的蟹或喇蛄所致[5]，因此在詢問(wèn)病史時(shí)應(yīng)詳詢是否有生吃醉蟹、飲用生水及疫區(qū)接觸史。

肺吸蟲幼體在到達(dá)肺部前進(jìn)行組織遷移。攝食后不久，幼蟲穿透腸壁進(jìn)入腹腔。然后它們?cè)诟鼓ず蠹∪庵型Ａ粢欢螘r(shí)間再回到腹膜腔，穿過(guò)橫膈進(jìn)入胸腔，最后通過(guò)胸膜進(jìn)入到肺。在進(jìn)入肺的過(guò)程中，一些幼蟲會(huì)在肺外的不同位置發(fā)育成成蟲，形成了肺外吸蟲病和肺吸蟲病兩大類。吸蟲病的臨床癥狀都是由蟲體周圍的強(qiáng)烈的嗜酸性炎癥引起的[1]。感染的最早跡象可能是腹部癥狀，如腹痛和腹瀉，由侵入腸壁引起。然而，在這個(gè)早期階段是不可能識(shí)別感染的。肺吸蟲病可以分為腦脊髓型、胸肺型、腹型、皮膚型、混合型及隱匿型[6]，肺外吸蟲病多由肺部吸蟲遷徙所致，且感染蟲體越多越易誘發(fā)肺外型感染[7]。最嚴(yán)重的是腦脊髓型吸蟲病，肺吸蟲進(jìn)入顱腔，導(dǎo)致腦膜炎或大腦占位病變，特征性的磁共振表現(xiàn)是大小不等的多發(fā)環(huán)形病變[8]，癥狀包括嚴(yán)重頭痛、嘔吐、癱瘓和癲癇發(fā)作。腦吸蟲病往往發(fā)生在兒童，很少在成人患者，其診斷依賴于血清和腦脊液抗體檢測(cè)[8]。另一種常見(jiàn)的肺外型是皮膚肺吸蟲病，通常情況下，患者注意到皮下結(jié)節(jié)有壓痛，能移動(dòng)，可消失然后重新出現(xiàn)。皮膚活檢可發(fā)現(xiàn)被炎性組織包繞的蟲體[9]。本例患者即有皮疹及硬結(jié)。腹型是由于蟲體損傷腸道，產(chǎn)生腹痛、腹瀉、消化不良等不適；若侵犯肝臟可致肝腫大、肝占位性病變；侵犯腹膜形成腹水。大多數(shù)病人很難注意到到深部器官或腹膜的感染，因?yàn)樗鼈儙缀醪粫?huì)引起明顯的癥狀[3]，僅在查血時(shí)發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞升高，稱為隱匿型。

肺吸蟲病常引起慢性咳嗽、胸痛、呼吸困難和咯血等癥狀，與肺結(jié)核和肺癌相似，以“肺吸蟲、Paragonimus”為檢索詞，在知網(wǎng)中檢索出文獻(xiàn) 446 篇，共報(bào)道病例 762 例，在維普數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出中文文獻(xiàn)945篇，共報(bào)道病例 1586例。綜合文獻(xiàn)分析，咳嗽、痰中帶血，偶有大咯血、胸痛和呼吸困難是主要癥狀[4]。肺部CT表現(xiàn)多種多樣，可出現(xiàn)斑片影、結(jié)節(jié)影、鈣化灶、胸腔積液和葉間裂積液、胸膜增厚，甚至是占位性病變，很難與結(jié)核、腫瘤鑒別[10]，常被誤診為肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎、肺癌等。研究表明，肺吸蟲最易侵犯肺下葉、靠近縱隔和膈肌處，一者直接刺激胸膜，二者蟲體及代謝產(chǎn)物等抗原物質(zhì)使胸膜毛細(xì)血管通透性增加，從而產(chǎn)生不同程度的積液甚或多漿膜腔積液[11]。肺吸蟲病多引起草黃色或血性胸水，本例患者即為血性胸水。本例患者慢性咳嗽、痰中帶血，反復(fù)胸腔積液，一般抗生素治療無(wú)效，對(duì)于難治性胸腔積液需排除結(jié)核、腫瘤，且胸水乳酸脫氫酶進(jìn)行性升高，不排除胸膜間皮瘤的可能，故反復(fù)建議患者行胸腔鏡檢查，但胸水CEA正常，胸水ADA升高，ADA是核酸代謝酶的一種，對(duì)良惡性胸腔積液鑒別診斷具有重要意義，多數(shù)研究表明，當(dāng)為良性病變時(shí)，ADA水平多數(shù)胸水大于40 U/L，當(dāng)ADA水平小于35 U/L時(shí)，可能提示惡性胸水，且結(jié)核性胸腔積液ADA水平顯著高于其他原因所導(dǎo)致的胸腔積液[12]，故該病例診斷腫瘤依據(jù)不足。結(jié)合我國(guó)結(jié)核病高發(fā)現(xiàn)狀，予以抗結(jié)核治療，但2天后患者出現(xiàn)皮膚皰疹、硬結(jié)伴瘙癢，血嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高，考慮抗結(jié)核藥物過(guò)敏所致予以停用，直至胸腔鏡胸膜病檢考慮寄生蟲感染，最終行肺吸蟲抗體檢測(cè)(ELISA)陽(yáng)性確診肺吸蟲病，該例為混合型吸蟲病患者：胸肺型合并皮膚型，予以吡喹酮驅(qū)蟲治療后好轉(zhuǎn)。

雖然肺吸蟲病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是在痰或糞便中找到蟲卵，但陽(yáng)性率低，研究表明，支氣管肺泡灌洗液、痰、胸腔積液或糞便蟲卵檢出率僅為11.7%[1]。且除了胸肺型和腹型外，其他類型肺吸蟲病痰及糞便中無(wú)蟲卵，這使得基于免疫學(xué)技術(shù)的血清學(xué)檢測(cè)被認(rèn)為是實(shí)驗(yàn)室診斷肺吸蟲病最有效的方法。常用實(shí)驗(yàn)室檢查包括肺吸蟲皮膚抗原實(shí)驗(yàn)、斑點(diǎn)免疫滲濾實(shí)驗(yàn)(DIGFA)、蛋白質(zhì)免疫印跡法等，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)陽(yáng)性率可達(dá) 100%[13]。Dot-ELISA，是改良ELISA法，交叉反應(yīng)發(fā)生率更低，檢測(cè)吸蟲效率更高[13]，此外隨著分子生物學(xué)進(jìn)展，重組抗原可替代蟲體抗原進(jìn)行檢測(cè)，且其特異性、敏感性均很高[14]，當(dāng)然，病理學(xué)檢查及痰、肺泡灌洗液、糞便中發(fā)現(xiàn)蟲卵也可確診吸蟲病，但目前病原學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性率低[15]。目前，應(yīng)用最廣泛的采用成蟲體細(xì)胞提取物作為抗原的檢測(cè)方法是酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，然而，由于物種間抗原相似性，其他吸蟲如血吸蟲病和華支睪吸蟲感染的患者也可呈陽(yáng)性反應(yīng)[16]。進(jìn)一步研究表明肺吸蟲患者血清中IgG4增高，且IgG4交叉反應(yīng)發(fā)生率更低，用特異性抗原檢測(cè) IgG4更高效[16]。還有Dot-ELISA，是改良ELISA法，以成蟲排泄分泌物(ES)作為檢測(cè)抗原，交叉反應(yīng)發(fā)生率更低，檢測(cè)吸蟲效率更高，與傳統(tǒng)ELISA相比，更快速、抗原用量更少，敏感性可達(dá) 100%，且特異性高[13,17]，與華支睪吸蟲、血吸蟲抗原無(wú)交叉反應(yīng)發(fā)生。

為了提高血清學(xué)檢測(cè)的特異性，抗原制劑的選擇尤為重要。ES抗原是成蟲的代謝產(chǎn)物，被報(bào)道為ELISA法不錯(cuò)的候選抗原，具有較高的特異性[18]，單克隆抗體純化后的抗原也可提高檢出率[18]。然而，目前肺吸蟲成蟲的獲取極其困難，抗原制備的困難限制了ES抗原的應(yīng)用。隨著基因重組技術(shù)的廣泛運(yùn)用，重組抗原可替代蟲體進(jìn)行檢測(cè)，且特異性、敏感性都很理想。研究報(bào)道了基于衛(wèi)氏并殖吸蟲組蛋白抗原的人工合成短肽，不僅具有較高的敏感性和特異性，而且無(wú)交叉反應(yīng)發(fā)生[16]。有研究表明用重組抗原行 ELISA 檢測(cè)肺吸蟲病的敏感性高達(dá) 91.07%[19]，重組抗原的應(yīng)用解決了抗原制備困難及抗原純度不高的問(wèn)題，提高了診斷效率。確診肺吸蟲病后吡喹酮是首選治療藥物。兒童及成人推薦劑量均為 25 mg/kg TID，3 天 為 1 個(gè)療程，視具體情況可將服藥時(shí)間延長(zhǎng)至 5 天，必要時(shí)停藥 1 周后可再鞏固 1～2 個(gè)療程[20]。

我們的體會(huì)是:肺吸蟲是一種臨床少見(jiàn)病，且誤診率極高，近年來(lái)非疫區(qū)肺吸蟲病散發(fā)病例較多，臨床診療中遇到血嗜酸粒細(xì)胞增多的患者時(shí)要注意鑒別；遇到難治性、反復(fù)形成胸水者，在給予抗結(jié)核藥物、一般抗生素治療后無(wú)好轉(zhuǎn)，在排除腫瘤的情況下因想到肺吸蟲感染可能；同時(shí)應(yīng)詳細(xì)追問(wèn)有無(wú)生吃螃蟹及流行病史。臨床醫(yī)師要避免慣性思維，同時(shí)加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，提高該病的早期診斷率。