李丹 張才江

肝硬化是肝臟慢性損傷和纖維化重塑的結(jié)果，當(dāng)肝硬化進展并超出肝臟代償能力時，出現(xiàn)肝硬化失代償[1]，可引發(fā)一系列并發(fā)癥，其中肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)是較為常見的并發(fā)癥，同時也是肝硬化致死的主要原因，病死率高達22.97%，嚴(yán)重影響患者生命安全[2-3]。因此，盡早檢測和診斷HE具有重要意義。近年來研究發(fā)現(xiàn)，自分泌運動因子(Autotaxin, ATX)-溶血磷脂酸(Lysophosphatidic Acid, LPA)軸與肝硬化肝性腦病存在一定關(guān)系[4]。本文探討ATX、LPA在肝硬化肝性腦病患者中意義。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年2月至2018年12月來我院進行治療的肝硬化合并肝性腦病患者74例(A組)，其中年齡19～62歲，平均年齡(36.57±9.49)歲；男49例，女25例；病程為0.6年～3.2年，平均病程為(2.59±0.43)年；嚴(yán)重程度采用West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)：0級19例，1級17例，2級14例，3級14例，4級10例。對照組(B組)選擇同期來我院進行治療的30例肝硬化不伴肝性腦病患者，年齡為19～63歲，平均年齡(34.74±10.63)歲，男21例，女9例。

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合關(guān)于肝硬化[5]、肝性腦病[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)MRI、CT確診。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除由于酒精性、自身免疫性肝病等引起的肝硬化；②合并各種感染性疾??；③合并惡性腫瘤者；④合并精神方面疾病者；⑤妊娠、哺乳期女性。

三、方法

(1)采用全自動生化分析儀(邁瑞醫(yī)療有限公司)檢測白蛋白(Alb)、尿素氮(BUN)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血肌酐(SCr)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)、血氨、LPAR1和ATX水平；采用全自動血細(xì)胞分析儀器檢測白細(xì)胞計數(shù)(WBC)；采用凝血儀檢測凝血酶原時間(PT)。(2)LPAR1、ATX水平：取5 mL空腹靜脈血，靜置2 h離心取血清，采用雙抗體夾心法檢測LPAR1、ATX水平。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般臨床資料相比

兩組患者一般臨床資料對比結(jié)果見表1，A組患者血氨、ALB、TBiL、SCr、BUN、PT、LPAR1、ATX水平等資料顯著高于B組(P<0.05)。

二、 肝性腦病多因素分析

肝性腦病多因素分析結(jié)果見表2，多因素分析結(jié)果顯示：血氨、Alb、TBil、SCr、BUN、PT、LPAR1和ATX是肝性腦病發(fā)生的影響因素。

三、 LPAR1、ATX與肝性腦病因素相關(guān)性

LPAR1、ATX與肝性腦病因素相關(guān)性結(jié)果見表3，相關(guān)性分析結(jié)果顯示：LPAR1與血氨、Alb、TBil、SCr、BUN和PT呈正相關(guān)；ATX與血氨、Alb、TBil、SCr、BUN和PT呈正相關(guān)。

表1 兩組患者一般臨床資料對比

表2 肝性腦病多因素分析

表3 LPAR1、ATX與肝性腦病因素相關(guān)性

討 論

肝硬化是肝臟慢性損傷和纖維化重塑的結(jié)果，當(dāng)肝硬化進展并超出肝臟代償能力時，出現(xiàn)肝硬化失代償，可引發(fā)一系列并發(fā)癥，血清ATX水平與肝硬化階段及肝功能失代償和肝硬化特異性并發(fā)癥之間存在關(guān)聯(lián)，肝硬化細(xì)胞系中，NF-κB依賴性促炎信號傳導(dǎo)可刺激ATX轉(zhuǎn)錄，促進ATX在肝硬化細(xì)胞中高表達[7]。肝硬化患者肝內(nèi)較高的阻力和門靜脈高壓導(dǎo)致分流血流量升高從而升高血氨，導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生。相關(guān)研究表明ATX血液水平與肝性腦病患者存在一定關(guān)系[8]。

溶血磷脂酸(LPA)是一類細(xì)胞膜脂類衍生物，能夠通過兩種途徑產(chǎn)生，一種是通過磷脂酸與親磷脂酸磷脂酶A1結(jié)合形成，另一種是磷脂酰膽堿在卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶作用下形成溶血磷脂酰膽堿，然后在ATX的作用下水解成LPA[9]。研究顯示，LPA是重要的磷脂信號分子，可作用于特定的G蛋白偶聯(lián)受體，從而發(fā)揮刺激細(xì)胞遷移、增殖和存活等生物學(xué)功能，在肝臟疾病、心血管疾病等病理過程中具有重要作用[10]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的LPA受體有LPAR1～7共7個受體，其中LPA1～6受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能密切相關(guān)，多種研究證實其在神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病、神經(jīng)外傷、缺血性腦卒中等疾病中具有重要作用[11-12]。ATX又稱溶血磷脂酶D，是外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶中一員，通過分泌性的溶血磷脂酶D發(fā)揮生物活性。研究顯示，ATX在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)病理性疼痛等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有重要作用[13]。Inoue等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ATX基因雜合型突變小鼠上調(diào)ATX蛋白和LPAR1表達，減輕神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛，表明ATX合成LPA通過LPAR1介導(dǎo)神經(jīng)病理性痛的發(fā)生。

本文研究顯示：A組患者血氨、Alb、TBil、SCr、BUN、PT、LPAR1和ATX等資料顯著高于B組(P<0.05)。多因素發(fā)現(xiàn)：血氨、Alb、TBil、BUN、PT、LPAR1和ATX是肝性腦病發(fā)生的影響因素。LPAR1與血氨、Alb、TBil、BUN和PT呈正相關(guān)；ATX與血氨、Alb、TBil、BUN和PT呈正相關(guān)。血氨累積是肝性腦病發(fā)展的主要因素，感染等導(dǎo)致的機體代謝功能增強，機體代謝廢物增加，同時血肌酐水平升高，提示腎臟受累，腎臟功能失代償，毒素不能有效排除，導(dǎo)致血氨升高，從而導(dǎo)致肝性腦病的發(fā)生；Alb、TBil和PT是肝功能受損重要指標(biāo)，其值升高提示肝損傷越嚴(yán)重[15-17]。

綜上所述，LPAR1和ATX是肝硬化肝性腦病發(fā)病的危險因素，且與肝性腦病患者嚴(yán)重程度密切相關(guān)。