芯片上的人

南方周末特約撰稿　陳彬

一張肺芯片。

本項(xiàng)研究的領(lǐng)導(dǎo)者哈佛大學(xué)懷斯生物啟發(fā)工程研究所生物工程學(xué)家唐納德·英伯。

★十年前，哈佛大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)并制造出了第一款“器官芯片”，而在最近發(fā)表的論文中，他們將這項(xiàng)研究推進(jìn)了一大步：把8種人體器官的器官芯片整合在了一起。這表明只需幾張U盤(pán)大小的芯片，科學(xué)家就能以人體級(jí)的準(zhǔn)確度研究各類(lèi)疾病，開(kāi)發(fā)各類(lèi)藥物。

想象一下，使用一個(gè)只有U盤(pán)大小的裝置，科學(xué)家就能模擬接近生理狀態(tài)下的人類(lèi)器官，用于研究疾病和開(kāi)發(fā)藥物。這并不是科幻作品中的想象，實(shí)際上，早在十年前，科研人員就設(shè)計(jì)并制造出了第一款這樣的“器官芯片”。但人體并非只有一個(gè)器官，而且由于血液循環(huán)等原因，各個(gè)器官的狀態(tài)還會(huì)對(duì)其他器官產(chǎn)生影響，因此單個(gè)器官芯片的模擬仍然不能如實(shí)反映人體內(nèi)器官的生理狀態(tài)。在最近的一項(xiàng)新研究中，科學(xué)家將這個(gè)領(lǐng)域的研究向前推進(jìn)了一大步：他們把8種人體器官的器官芯片整合在了一起，并利用這個(gè)系統(tǒng)對(duì)一些藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了研究。從某種程度上說(shuō)，他們制造出了一個(gè)簡(jiǎn)化版的“芯片上的人”（簡(jiǎn)稱“芯片人”）。

策略缺陷

要想研發(fā)出一款安全而有效的藥物，科學(xué)家往往需要研究相關(guān)疾病的機(jī)理，以加深對(duì)疾病的理解，從而為藥物的設(shè)計(jì)和篩選提供指導(dǎo)方向。另一方面，篩選或者設(shè)計(jì)出的藥物還需要通過(guò)很多個(gè)階段的試驗(yàn)，對(duì)藥物的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)估。

在對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)估時(shí)，相關(guān)的試驗(yàn)幾乎都會(huì)先在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上進(jìn)行，在通過(guò)了安全和有效性的評(píng)估之后才會(huì)進(jìn)一步推進(jìn)到人。但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人在解剖結(jié)構(gòu)、新陳代謝、壽命長(zhǎng)短等諸多方面都有所不同，因此即使某種藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上有效，也并不一定能保證在人體上就會(huì)有類(lèi)似的效果。研發(fā)出一款在動(dòng)物試驗(yàn)水平上有效的藥物，制藥企業(yè)往往就需要投入巨大的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本，而在這些藥物中，推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段后效果不理想的情況可以說(shuō)比比皆是。同樣的，一種藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有表現(xiàn)出副作用，并不一定就意味著對(duì)人體不會(huì)產(chǎn)生不良影響。

而在研究疾病的機(jī)理時(shí)，由于醫(yī)學(xué)倫理等方面的原因，科研人員受到的束縛也很大：醫(yī)學(xué)界不允許為了研究某種疾病，人為讓人患上疾病的情況發(fā)生。因此，很多疾病機(jī)理的研究都止步于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

由于這些因素，無(wú)論是從經(jīng)濟(jì)成本、時(shí)間成本，還是針對(duì)性上看，目前的疾病和藥物研究的策略都存在缺陷。

方寸上的器官

2010年6月，哈佛大學(xué)的生物工程學(xué)家，該校懷斯生物啟發(fā)工程研究所（Wyss Institute for Biologically Inspired Engi-neering）所長(zhǎng)唐納德·英伯（Don-ald Ingber）領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》上發(fā)表了一篇論文，介紹了他們研發(fā)出的世界上第一張器官芯片。在這張長(zhǎng)寬不足2厘米的芯片上，這些科學(xué)家模擬出了一個(gè)簡(jiǎn)化版的人類(lèi)肺臟。

這張肺芯片的原理和結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單。整張芯片由兩條通道、一層膜，外加兩個(gè)“氣壓艙”構(gòu)成?？茖W(xué)家首先使用材料科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)手段，在兩塊柔性材料上分別“挖”出一條類(lèi)似露天水渠的顯微級(jí)通道，每條通道寬0.4毫米，高0.07毫米。這兩條通道被面對(duì)面地上下疊在一起，中間僅僅被一層超薄并具有一定通透性的膜隔開(kāi)（由于兩條通道都是“露天”的，因此如果去掉這層膜，兩者將會(huì)聯(lián)通）。一方面這層膜為細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支撐，另一方面，由于膜上的網(wǎng)孔很小，位于一側(cè)的細(xì)胞無(wú)法穿越到另一側(cè)。兩條通道在芯片上的入口和出口分別與一根導(dǎo)管相連，彼此獨(dú)立，從而使這張膜成為兩條通道之間唯一能發(fā)生物質(zhì)交換的界面。

為了更好模擬人體的生理環(huán)境，科學(xué)家還在通道兩側(cè)各“挖”了一個(gè)扮演“氣壓艙”角色的通道?！皻鈮号摗迸c抽/泵氣裝置相連，后者會(huì)周期性地抽氣和泵氣，從而周期性地降低和升高“氣壓艙”內(nèi)的氣壓。由于整張芯片是由柔性材料制成的，因此當(dāng)“氣壓艙”里的氣壓周期性地變化時(shí)，芯片中間的通道也會(huì)周期性地拉伸/收縮，這種伸縮模擬了在人體內(nèi)由于心臟搏動(dòng)導(dǎo)致的血壓的周期性變化。

接下來(lái)，科學(xué)家需要做的就是在上面“種”細(xì)胞：在一條通道里“種”一些人的肺泡細(xì)胞，在另一條通道里“種”一些人的血管內(nèi)皮細(xì)胞（形成血管內(nèi)壁的細(xì)胞），分別對(duì)應(yīng)的是人體內(nèi)的肺泡和肺部的血液循環(huán)系統(tǒng)。在這張肺芯片工作的時(shí)候，科學(xué)家給肺泡細(xì)胞所在的通道通空氣，給血管細(xì)胞所在的通道通培養(yǎng)液，就能模擬肺部的氣體交換過(guò)程。

利用這張芯片，英伯實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家做了一系列的試驗(yàn)，證明這個(gè)系統(tǒng)是一個(gè)模擬人體組織和器官生理功能的絕佳工具，擁有廣闊的應(yīng)用前景：當(dāng)向通的空氣中加入細(xì)菌時(shí)，如果在血管通道的培養(yǎng)液中加入白細(xì)胞，白細(xì)胞就會(huì)“發(fā)現(xiàn)”有細(xì)菌入侵，并穿過(guò)薄膜（肺芯片薄膜上的孔較大，白細(xì)胞能夠穿過(guò)，但血管細(xì)胞不能），吞噬掉入侵的細(xì)菌；當(dāng)向空氣中加入極細(xì)的顆粒物時(shí)，有一些極細(xì)顆粒物會(huì)穿過(guò)薄膜，進(jìn)入血管通道，這表明這種芯片未來(lái)可以用來(lái)研究大氣污染對(duì)人體健康的危害；使用這張芯片，科研人員還成功模擬了一種抗癌藥物對(duì)肺臟造成損傷的過(guò)程，甚至進(jìn)一步篩選出了一種能夠減弱這種副作用的藥物……

在隨后的研究中，英伯的實(shí)驗(yàn)室又研發(fā)出了包括腸芯片、骨髓芯片、血腦屏障芯片在內(nèi)的多種器官芯片，為各個(gè)領(lǐng)域的研究者提供了更加貼近生理?xiàng)l件的研究工具。

不可能的任務(wù)

英伯的雄心遠(yuǎn)不限于一個(gè)接一個(gè)地推出器官芯片。實(shí)際上，在他的團(tuán)隊(duì)研發(fā)出第一張肺芯片后不久的2011年，他就提出了“芯片人”的概念。他認(rèn)為，在研發(fā)出各種器官芯片后，也許可以把這些器官芯片整合集成到一起，在芯片上模擬人體，以更加貼近人體的狀態(tài)來(lái)研究疾病和開(kāi)發(fā)藥物。

有這樣雄心的并不止英伯一人，美國(guó)軍方的國(guó)防高級(jí)研究計(jì)劃局（DARPA）也在關(guān)注著這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)展。對(duì)于很多人來(lái)說(shuō)，DARPA這個(gè)名字可能比較陌生，但這個(gè)機(jī)構(gòu)推動(dòng)研發(fā)的技術(shù)正無(wú)時(shí)不刻地影響著我們的生活：無(wú)論是互聯(lián)網(wǎng)、GPS、云科技，還是Siri和鼠標(biāo)，所有這些技術(shù)得以實(shí)現(xiàn)，DARPA（或者它的前身ARPA）都在其中扮演了非常重要的角色。

2012年，DARPA為英伯領(lǐng)導(dǎo)的懷斯研究所提供了3700萬(wàn)美元的研究資金，試圖用10年時(shí)間完成一項(xiàng)“不可能的任務(wù)”：研發(fā)出10種能夠模擬人類(lèi)器官功能的器官芯片；通過(guò)一個(gè)自動(dòng)化系統(tǒng)將這些芯片整合成一個(gè)“芯片人”；利用這個(gè)“芯片人”來(lái)定量預(yù)測(cè)藥物在人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)（藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程和血藥濃度隨時(shí)間變化規(guī)律的科學(xué)；藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物的效應(yīng)及其作用機(jī)制，以及藥物劑量與效應(yīng)之間關(guān)系規(guī)律的科學(xué)）。

從肺芯片誕生之日算起，整整10年后，英伯的雄心成為了現(xiàn)實(shí)。他的團(tuán)隊(duì)最近在著名學(xué)術(shù)期刊《自然生物醫(yī)學(xué)工程》雜志上發(fā)表了兩篇研究論文，介紹了他們研發(fā)的一個(gè)自動(dòng)化系統(tǒng)，他們將這個(gè)系統(tǒng)稱為“芯片人系統(tǒng)”（human- body- on- chip system）。利用這個(gè)系統(tǒng)，科研人員把8種不同的器官芯片整合到了一起（8種器官分別是腸、肝、腎、心、肺、皮膚、腦、血腦屏障），使這些芯片長(zhǎng)期處于正常而穩(wěn)定的生理狀態(tài)。根據(jù)這個(gè)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，最多能夠整合10張器官芯片。在使用兩種藥物進(jìn)行的驗(yàn)證試驗(yàn)中，利用從這些芯片采集的數(shù)據(jù)，科研人員成功預(yù)測(cè)了人在服用和注射這些藥物時(shí)體內(nèi)的相關(guān)指標(biāo)，預(yù)測(cè)的結(jié)果和在人體上進(jìn)行的試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)類(lèi)似。

合成一個(gè)系統(tǒng)

要把很多個(gè)器官芯片整合成一個(gè)系統(tǒng)，首先需要解決的是芯片之間的“兼容”問(wèn)題。

無(wú)論是在“種”器官細(xì)胞的通道（以下簡(jiǎn)稱器官通道）中，還是在“種”血管細(xì)胞的通道（以下簡(jiǎn)稱血管通道）中，不同芯片內(nèi)的細(xì)胞都各不相同（有一部分芯片的血管通道使用了相同種類(lèi)的內(nèi)皮細(xì)胞，但并非都是如此），培養(yǎng)這些細(xì)胞也就需要不同的培養(yǎng)液。但總的來(lái)說(shuō)，和器官細(xì)胞間的差異相比，不同芯片血管通道中的內(nèi)皮細(xì)胞之間的差異相對(duì)較?。ㄓ捎谀X結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，腦芯片的情況比較特殊，只有器官通道中“種”了細(xì)胞，本文不詳細(xì)介紹）。

科學(xué)家找到了一種能夠在所有芯片的血管通道中通用的培養(yǎng)液，這種培養(yǎng)液可以扮演血液的作用，在所有連通的器官芯片的血管通道中流動(dòng)，模擬人體的血液循環(huán)過(guò)程。另一方面，每個(gè)芯片的器官通道中流動(dòng)的則是不同的培養(yǎng)液，并且不同的器官通道彼此不連通，因此每個(gè)器官只能通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)來(lái)對(duì)其他器官產(chǎn)生影響，這一點(diǎn)更接近人體中的情況。比如，通過(guò)肝芯片兩個(gè)通道間的膜，肝細(xì)胞釋放的化學(xué)分子能夠進(jìn)入肝芯片的血管通道，然后流入腎芯片的血管通道，再穿過(guò)腎芯片兩個(gè)通道中間的膜，作用于腎細(xì)胞。

另一個(gè)需要考慮的問(wèn)題是，這些芯片該如何連接？在人體中，各個(gè)器官間的連接方式（血液的流動(dòng)“線路”）不是像工廠的生產(chǎn)流水線那樣一對(duì)一單線連接的（一個(gè)血流方向上游的器官，一個(gè)下游的器官），而是一個(gè)多線連接的關(guān)系網(wǎng)。為了反映這種特點(diǎn)，在“芯片人”中，某些芯片被同時(shí)與多張芯片連接到了一起，整個(gè)芯片人形成了一個(gè)閉環(huán)的關(guān)系網(wǎng)。比如，肝芯片就同時(shí)連接了腸、腎、心三種芯片，心芯片則同時(shí)連接了肝、肺、血腦屏障三種芯片。

這種多線連接又引發(fā)了一個(gè)新的問(wèn)題：在流到一個(gè)“路口”時(shí)，血液該如何分流？　比如，當(dāng)血液從肝芯片流入心芯片后，血液接下來(lái)將流入肺芯片或者血腦屏障芯片，如果簡(jiǎn)單地讓血液“自由”地流入這兩種芯片，一方面，分流比例會(huì)相對(duì)比較固定，難以根據(jù)需要做比較大幅度的調(diào)整；另一方面，各種各樣的因素又都可能影響到血液的分流，導(dǎo)致分流比例不穩(wěn)定，出現(xiàn)波動(dòng)。

為了解決這些問(wèn)題，以及滿足其他方面的需要，科研人員采用了另外一種策略。他們?cè)诿總€(gè)芯片血液通道的入口和出口都設(shè)置了一個(gè)培養(yǎng)液的存儲(chǔ)池（器官通道也有存儲(chǔ)池，但主要是為了滿足給培養(yǎng)液采樣的目的），利用自動(dòng)化的機(jī)械臂，按照事先制定的速度和比例，從一個(gè)器官芯片出口的存儲(chǔ)池中吸取培養(yǎng)液，并將其轉(zhuǎn)移到下一個(gè)器官的入口存儲(chǔ)池，從而流入這個(gè)器官的血液通道（實(shí)際情況更復(fù)雜，本文做了適當(dāng)簡(jiǎn)化）。機(jī)械臂還可以從各個(gè)芯片的存儲(chǔ)池中取樣，供科研人員分析各種指標(biāo)（比如藥物的濃度）。這種策略帶來(lái)的便利還不止于此，實(shí)際上，只需要改變機(jī)械臂轉(zhuǎn)移培養(yǎng)液的搭配組合，就能隨意改變芯片間的連接方式。比如，將培養(yǎng)液的轉(zhuǎn)移搭配從原來(lái)的從肝到腎，改變?yōu)閺母蔚侥c，那么與肝芯片相連的就從腎芯片變成了腸芯片。此外，系統(tǒng)還安裝了一個(gè)能按預(yù)先設(shè)定好的程序自動(dòng)化移動(dòng)的顯微鏡，對(duì)各個(gè)芯片進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察和記錄。

整個(gè)系統(tǒng)的長(zhǎng)寬高均為45厘米，可以放入常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)箱中，因此器官芯片中細(xì)胞的生長(zhǎng)條件和常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)沒(méi)有什么差別。在使用這個(gè)系統(tǒng)把腸、肝、腎、心、肺、皮膚、腦、血腦屏障共8種器官芯片整合到一起后，這些器官芯片上的細(xì)胞在三周的測(cè)試時(shí)間里的狀態(tài)都非常健康和穩(wěn)定。也就是說(shuō)，科學(xué)家創(chuàng)造出了一個(gè)簡(jiǎn)化版的“芯片人”（得出這一結(jié)論還有其他證據(jù)，本文不再多做介紹）。

定量預(yù)測(cè)

在同一期刊出的另一篇論文中，英伯團(tuán)隊(duì)利用這個(gè)系統(tǒng)對(duì)兩種藥物在“芯片人”上的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，并使用這些在“芯片人”上獲得的數(shù)據(jù)，通過(guò)一種“尺度變換算法”，對(duì)藥物在人上使用的結(jié)果進(jìn)行了預(yù)測(cè)。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)結(jié)果和真實(shí)情況很接近。這意味著，使用“芯片人”上測(cè)得的藥物研究數(shù)據(jù)，就能定量預(yù)測(cè)當(dāng)人服用或者注射藥物時(shí)，人體器官中的相關(guān)指標(biāo)。

以其中一種藥物尼古?。](méi)錯(cuò)，就是香煙中的那種化學(xué)成分）為例，這種藥物不僅被用于戒煙貼、戒煙口香糖等戒煙產(chǎn)品中，科學(xué)家目前還在探索將其用于治療神經(jīng)退行性疾病和潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。

在對(duì)尼古丁的研究中，科學(xué)家只連接了腸芯片、肝芯片和腎芯片（如果要研究對(duì)其他器官的影響，可以添加入其他芯片），但在系統(tǒng)中還添加了一個(gè)獨(dú)立的培養(yǎng)液存儲(chǔ)池，目的是幫助藥物充分混合。研究人員首先將尼古丁加入腸芯片的器官通道中，以模擬人口服尼古丁的過(guò)程。科學(xué)家隨后在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)從三種芯片的存儲(chǔ)池中取樣，對(duì)尼古丁及其代謝物，以及其他多種指標(biāo)進(jìn)行分析。利用這些數(shù)據(jù)，同時(shí)結(jié)合科學(xué)界此前獲得的尼古丁以及腸、肝、腎細(xì)胞的研究數(shù)據(jù)（通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)獲得的結(jié)果），研究人員創(chuàng)建出一個(gè)三器官芯片系統(tǒng)的模型。但這個(gè)系統(tǒng)（以及由此創(chuàng)建的這個(gè)模型）還存在一個(gè)問(wèn)題：腸、肝、腎三種芯片在尺度比例上的關(guān)系不能如實(shí)反映人體中的真實(shí)情況，比如，肝芯片和腎芯片的體積關(guān)系就和人體中肝和腎的體積關(guān)系有很大的差別。為此，科學(xué)家把這一問(wèn)題納入考慮，使用一種“尺度變換算法”對(duì)模型進(jìn)行了修正。

科研人員接下來(lái)對(duì)這個(gè)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行了評(píng)估。他們首先從系統(tǒng)中采集培養(yǎng)液樣本，并對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行測(cè)量（比如測(cè)量肝芯片中尼古丁和尼古丁代謝物的濃度），然后將測(cè)量結(jié)果輸入修正后的預(yù)測(cè)模型得到預(yù)測(cè)結(jié)果。結(jié)果令人驚嘆：預(yù)測(cè)結(jié)果和此前在人嚼戒煙口香糖研究中得到的結(jié)果非常接近！　不僅如此，當(dāng)把三器官芯片預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果與用鼠作為研究模型（作為人的“替代品”來(lái)研究人體的情況）得出的結(jié)果相比較時(shí)，三器官芯片預(yù)測(cè)模型的結(jié)果更接近人體中的真實(shí)值！

除了尼古丁外，研究人員還用“芯片人”系統(tǒng)對(duì)一種名叫順鉑（cis-platin）的癌癥化療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。研究的方法和對(duì)尼古丁的研究相似，但連接到一起的是肝、腎和骨髓芯片（也添加了一個(gè)額外的存儲(chǔ)池），給藥的方式不是將藥加入器官通道（模擬口服），而是加入額外添加的存儲(chǔ)池中，模擬靜脈注射的過(guò)程。分析發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是順鉑在各個(gè)芯片中的代謝水平變化，還是對(duì)骨髓芯片中的細(xì)胞產(chǎn)生的毒性（順鉑的副作用），三芯片系統(tǒng)預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果都與在癌癥病人中的研究結(jié)果相符。

這兩項(xiàng)研究表明，這個(gè)“芯片人”系統(tǒng)在未來(lái)很可能會(huì)極大推動(dòng)人類(lèi)疾病和藥物研發(fā)的進(jìn)步，一方面，系統(tǒng)可以更好地模擬人體，從而增強(qiáng)研究的精準(zhǔn)性；另一方面，科研人員可以借助這個(gè)系統(tǒng)繞開(kāi)一些醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題，從事此前難以在人上開(kāi)展的研究。以目前牽動(dòng)所有人心的新冠病毒疫情為例，如果這個(gè)系統(tǒng)發(fā)展成熟，那么科研人員就能通過(guò)使肺芯片感染病毒，來(lái)研究疾病的機(jī)理，篩選或者設(shè)計(jì)藥物。

回首從制造出第一張器官芯片到“芯片人”誕生的這十年，這個(gè)領(lǐng)域的進(jìn)步不免讓人感到置身于科幻世界之中：如今，利用幾張U盤(pán)大小的芯片，科學(xué)家就能以人體級(jí)的準(zhǔn)確度研究各類(lèi)疾病，開(kāi)發(fā)各類(lèi)藥物。但英伯或許會(huì)覺(jué)得一切皆有可能，在接受哈佛大學(xué)等媒體采訪時(shí)，他告訴記者：“懷斯研究所的科學(xué)家最喜歡做的研究，就是把科幻作品中的技術(shù)變成現(xiàn)實(shí)！”