黃芳

【摘要】 目的 分析阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP）方案二線及以上治療晚期復發(fā)三陰性乳腺癌（TNBC）的療效。方法 46例晚期復發(fā)三陰性乳腺癌患者， 按照治療方案不同分為對照組與觀察組， 各23例。對照組給予GP方案化療， 觀察組給予GP方案聯(lián)合阿帕替尼治療。比較兩組患者近期臨床療效、無進展生存期（PFS）及不良反應發(fā)生情況。結果 對照組患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為30.4%和60.9%， 觀察組患者的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%， 觀察組患者的ORR及DCR均高于對照組， 差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的隨訪時間為3～13個月， 對照組無進展生存期為（4.3±1.5）個月， 觀察組患者的無進展生存期為（7.9±1.8）個月， 觀察組患者的無進展生存期顯著長于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患者的高血壓、手足綜合征、乏力、消化道反應、出血發(fā)生率分別為73.9%、56.5%、73.9%、82.6%、21.7%， 均高于對照組的4.3%、8.7%、39.1%、43.5%、0， 差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 阿帕替尼聯(lián)合GP方案二線及以上治療晚期復發(fā)三陰性乳腺癌患者， 可顯著提高ORR及DCR， 且對乳腺癌腦轉移顯示較好的療效;不良反應可耐受， 安全性好。

【關鍵詞】 阿帕替尼;晚期復發(fā)三陰性乳腺癌;吉西他濱聯(lián)合順鉑方案;客觀緩解率;疾病控制率

【Abstract】 Objective? ?To analyze the efficacy of apatinib combined with gemcitabine and cisplatin （GP） regimen in the treatment of advanced recurrent triple negative breast cancer （TNBC） after failure of second-line or beyond treatment. Methods? ?A total of 46 patients with advanced recurrent triple negative breast cancer were divided into control group and observation group by different treatment regimens， with 23 cases in each group. The control group received GP regimen for chemotherapy， and the observation group received apatinib combined with GP regimen. The short-term clinical efficacy， progression free survival （PFS） and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Results? ?The objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were 30.4% and 60.9% respectively in the control group， which were 60.9% and 87.0% in the observation group. The ORR and DCR in the observation group was higher than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The follow-up time of patients in the two groups was 3-13 months. The progression free survival time of the control group was （4.3±1.5） months， and the progression free survival time of the observation group was （7.9±1.8） months. The progression free survival time of the observation group was significantly longer than that of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of hypertension， hand and foot syndrome， asthenia， gastrointestinal reaction and hemorrhage were 73.9%， 56.5%， 73.9%， 82.6% and 21.7% respectively in the observation group， which were higher than 4.3%， 8.7%， 39.1%， 43.5% and 0 in the control group， and their difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?For patients with advanced recurrent triple negative breast cancer after failure of second-line or beyond treatment， apatinib combined with GP regimen can significantly improve ORR and DCR， and show a good effect on brain metastasis of breast cancer with tolerable adverse reactions and high safety.

【Key words】 Apatinib; Advanced recurrent triple negative breast cancer; Gemcitabine and cisplatin regimen; Objective response rate; Disease control rate

乳腺癌是女性第二大惡性腫瘤， 患病率僅次于子宮癌[1]。三陰性乳腺癌作為一種特殊乳腺癌類型， 因缺少特異性的治療靶點， 對內(nèi)分泌治療和抗人類表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療均不敏感。臨床實踐表明三陰性乳腺癌是預后最差的乳腺癌亞型， 5年生存期未達15% [2]。臨床一旦確診應積極治療， 以提高療效， 改善患者預后。本研究就本院2017年1月～2019年2月收治的46例晚期復發(fā)三陰性乳腺癌患者的治療方法與效果對照分析， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2017年1月～2019年2月收治的46例晚期復發(fā)三陰性乳腺癌患者， 均為女性。按照治療方案不同分為對照組與觀察組， 各23例。納入標準：①年齡>18歲;②經(jīng)體檢、影像學檢查以及病理組織學確診的晚期復發(fā)三陰性乳腺癌患者;③均為二線或二線以上治療后進展;④有影像學可測量病灶;⑤所有患者對研究知情且同意。排除標準：①初次發(fā)病;②有全身免疫性疾病;③嚴重肝腎功能異常;④嚴重感染;⑤精神疾病;⑥妊娠期或哺乳期婦女。對照組中無腦轉移患者， 觀察組中有7例腦轉移患者。所有患者均簽署化療及靶向治療知情同意書， 并通過本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1. 2 方法 對照組予以GP方案化療。靜脈滴注吉西他濱1.0 g/m2， d1、d8靜脈滴注， 順鉑75 mg/ m2， 第2天開始分3 d靜脈滴注， 21 d為1個周期， 連續(xù)應用≥3個周期。觀察組予以阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療， GP方案化療方法同對照組， 口服阿帕替尼425 mg/d， 早餐后30 min口服， 28 d為1個周期， 之后根據(jù)患者具體反應調(diào)整阿帕替尼劑量， 可為250 mg/d， 連續(xù)治療時間≥8周。

治療期間第1個月每天檢測血壓， 每周檢測血、尿常規(guī)， 滿28 d進行首次影像學評估療效。近期療效觀察終點為治療后8周， 之后每個月進行1次再評估， 直至病情進展（包括死亡）或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。所有患者隨訪均采用電話隨訪， 末次隨訪時間為2019年5月31日。

1. 3 觀察指標及判定標準 比較兩組患者近期臨床療效、無進展生存期及不良反應發(fā)生情況。療效判定標準：參照實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）， 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失， 全部病理淋巴結（包括靶結節(jié)、非靶結節(jié)）短直徑減少<10 mm， 至少維持4周; 部分緩解（PR）：靶病灶長徑之和與基線比較， 至少減少30%， 至少維持4周;疾病穩(wěn)定（SD）：介于部分緩解和疾病進展之間;疾病進展（PD）：靶病灶直徑之和與治療開始之后的最小靶病灶直徑之和比較， 增加至少20%， 或發(fā)現(xiàn)一個或多個新病灶。ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%;DCR=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。無進展生存期（progression-free survival， ， PFS）：入組至疾病進展或死亡時間。不良反應包括高血壓、手足綜合征、血液學毒性、乏力、消化道反應、出血。不良反應評估標準：采用美國國立癌癥研究所常見不良反應事件術語評價標準（NCI-CTCAE）4.0版進行分級（1～5級）。

1. 4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者近期臨床療效比較 對照組患者的ORR和DCR分別為30.4%和60.9%， 觀察組患者的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%， 觀察組患者的ORR及DCR均高于對照組， 差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者無進展生存期比較 兩組患者的隨訪時間為3～13個月， 對照組患者的無進展生存期為（4.3±1.5）個月，?觀察組患者的無進展生存期為（7.9±1.8）個月， 觀察組患者的無進展生存期顯著長于對照組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2. 3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 觀察組患者的高血壓、手足綜合征、乏力、消化道反應、出血發(fā)生率分別為73.9%、56.5%、73.9%、82.6%、21.7%， 均高于對照組的4.3%、8.7%、39.1%、43.5%、0， 差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

三陰性乳腺癌在乳腺癌患者中占比約15%～20%[3]， 與乳腺癌其他亞型相比具有發(fā)病年齡低、組織病理學分級高、早期復發(fā)轉移風險高、遠處轉移無法預測且常發(fā)生在局部復發(fā)之前、發(fā)生遠處轉移后生存期較短、化療敏感性較高等特點[4]。蒽環(huán)類、紫杉類為基礎的化療方案， 是目前三陰性乳腺癌的一線標準治療方案， 但對于晚期復發(fā)三陰性乳腺癌患者， 蒽環(huán)類、紫杉類藥物多已耐藥， 中位總生存期（OS）僅在1年左右[5]。研究證實， 吉西他濱聯(lián)合鉑劑治療蒽環(huán)類、紫杉類耐藥的晚期三陰性乳腺癌患者取得了較好的臨床療效， 中位OS可達11個月左右[6]， 且Isakoff等[7]研究顯示順鉑較卡鉑治療晚期三陰性乳腺癌可帶來更高的ORR（32.6%與18.7%）。李偉等[8]的研究表明吉西他濱聯(lián)合順鉑二線治療晚期三陰性乳腺癌和晚期非三陰性乳腺癌均有效， 且三陰性乳腺癌組療效優(yōu)于非三陰性乳腺癌組， 三陰性乳腺癌組和非三陰性乳腺癌組的ORR分別為38.5%和22.1%， DCR分別為75.0%和57.4%， 中位無進展生存期（mPFS）分別為（8.2±2.7）個月和（5.9±1.5）個月， 組間比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

盡管化療對晚期三陰性乳腺癌的敏感性相對較高， 但一旦化療耐藥往往進入快速進展狀態(tài)。血管新生是促進腫瘤轉移的重要因素， 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）可通過內(nèi)皮細胞表面特定的血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-1及VEGFR-2結合促進細胞增殖分裂， 增加血管通透性。我國自主研發(fā)的口服小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼， 是一種新型血管內(nèi)皮生長因子抑制劑， 能高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結合位點， 抑制VEGF與之結合及VEGFR-2的自體磷酸化， 進而抑制腫瘤血管生成、降低腫瘤微血管密度[9]。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院近期研究證實了阿帕替尼單藥治療轉移性三陰性乳腺癌的療效， 56例可評價患者的ORR為10.7%， DCR為25%， mPFS為3.3個月， mOS為10.6個月[10， 11]。王爽等[12]采用阿帕替尼聯(lián)合化療治療晚期復發(fā)的25例乳腺癌患者總ORR為12%， 臨床受益反應（CBR）為52%， mPFS為6個月， 但該研究的化療方案多為紫杉類或長春瑞濱、異環(huán)磷酰胺、卡培他濱等藥物， 無含鉑或吉西他濱的化療方案。

本研究中， 對照組采用吉西他濱及順鉑方案治療晚期復發(fā)三陰性乳腺癌的ORR和DCR分別為30.4%和60.9%， mPFS為4.3個月， 這與李偉等[8]的研究數(shù)據(jù)接近（ORR為38.5%， DCR為75.0%）。觀察組采用GP方案聯(lián)合阿帕替尼治療晚期復發(fā)三陰性乳腺癌的ORR和DCR分別為60.9%和87.0%， 中位PFS為7.9月。近期有效率及PFS不僅顯著高于對照組單純GP方案化療， 也高于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院阿帕替尼單藥治療晚期三陰性乳腺癌的研究[10， 11]。另外與王爽等[12]的關于阿帕替尼聯(lián)合其他方案化療的研究相比ORR、DCR及mPFS亦有明顯提高， 考慮可能一方面與后者中大部分為多藥耐藥患者相關（28%患者為4線、52%為5線及以上治療）;另一方面也進一步提示， 對晚期復發(fā)三陰性乳腺癌吉西他濱聯(lián)合鉑劑化療療效可能不差于甚至優(yōu)于紫杉類及其他方案， 但尚需更深入的研究進一步驗證。

針對本研究觀察組中包含的7例腦轉移患者， 阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療后臨床癥狀均得到改善， 其中有5例在治療2～3周后出現(xiàn)腦水腫癥狀好轉， 另外2例在治療4周后逐漸好轉， 7例患者均無需脫水藥物治療;治療2個周期結束后復查顱腦磁共振成像（MRI）顯示5例患者腦轉移灶均有縮小， 部分病灶消失， 療效達PR;2例縮小未達PR， 評估為SD。提示阿帕替尼作為小分子酪氨酸激酶抑制劑， 可以進入血腦屏障， 對乳腺癌腦轉移有良好的療效， 可以彌補大部分化療藥物對腦轉移瘤的無奈， 可顯著改善這部分患者的生活質量， 延長疾病進展時間， 值得在其他腫瘤腦轉移治療中推廣研究。

阿帕替尼常見不良反應為高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血、乏力等， 但大部分為Ⅰ、Ⅱ級不良反應， 少數(shù)為Ⅲ級不良反應， 僅有1例發(fā)生Ⅳ級手足綜合征、1例出現(xiàn)Ⅲ度蛋白尿導致阿帕替尼減量治療， 無治療相關死亡病例。與既往阿帕替尼臨床研究比較無新增或不可控不良反應， 減量治療的2例患者疾病進展時間分別為8.0個月和8.3個月， 與mPFS比較無明顯縮短， 提示小劑量阿帕替尼治療亦能達到控制疾病進展的療效， 但尚需更進一步的研究驗證。

綜上所述， 阿帕替尼聯(lián)合吉西他濱及順鉑方案治療晚期復發(fā)的三陰性乳腺癌可提高臨床療效， 延長疾病進展時間， 且不良反應可耐受。特別對腦轉移乳腺癌患者也有較好的療效， 但尚需擴大樣本量進一步驗證。

參考文獻

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[收稿日期：2019-12-05]