蘭州地區(qū)肝硬化的病因構(gòu)成及臨床特征分析

沈自雄， 李 敏， 張嵴明， 李金洲， 茍海燕， 王藝璇

1 蘭州大學(xué) a.第一臨床醫(yī)學(xué)院; b.第二臨床醫(yī)學(xué)院， 蘭州 730000； 2 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 感染科， 蘭州 730000

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)的纖維變性并最終形成假小葉。肝硬化病因在歐美地區(qū)以酒精性為主，在日本以丙型肝炎為主，在我國多為肝炎后肝硬化[1]。隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件的改變，我國肝硬化病因及臨床特征正發(fā)生著變化。為此，本研究回顧性分析蘭州地區(qū)3496例肝硬化患者病因、臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥，以期為臨床診治肝硬化提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集蘭州大學(xué)第一醫(yī)院感染科2015年4月-2018年4月診治的肝硬化患者病歷資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)：乙型肝炎符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]，丙型肝炎符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]，酒精性肝硬化符合《酒精性肝病診療指南》[4]，非酒精性脂肪性肝病符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]，自身免疫性肝炎符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》[6]，原發(fā)性膽汁性膽管炎符合《膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(2015)》[7]。隱源性肝硬化：具有肝硬化典型癥狀和體征，相關(guān)檢查符合肝硬化特點(diǎn)，但未能找到確切病因。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非甘肅籍患者；(2)檢查資料嚴(yán)重缺失者。本研究方案經(jīng)由蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號：LDYYLL2019-251),患者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 根據(jù)病歷記錄患者一般資料，包括性別、年齡、家族史、既往史、個(gè)人史，以及病因、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。肝硬化并發(fā)肝癌的危險(xiǎn)因素分析采用多元logistic回歸分析。所有檢測均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 最終共入選3496例患者，其中男2255例，女1241例，男女比為1.8∶1，年齡0～89歲，平均(53.14±12.33)歲，以40～69歲為主。

2.2 肝硬化病因構(gòu)成 3496例肝硬化患者的病因組成見表1。其中乙型肝炎2209例(63.19%)，2209例患者中有2032例HBeAg信息完整，2032例患者中HBeAg陽性807例(39.71%)，HBeAg陰性1225例(60.29%)；2209例患者中有2207例有HBV DNA信息，HBV DNA陽性1567例(71.00%)。

表1 3496例肝硬化患者病因組成[例(%)]

2.3 肝硬化臨床表現(xiàn)及并發(fā)癥 不同病因肝硬化的臨床表現(xiàn)見表2，并發(fā)癥情況見表3。乙型肝炎肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌發(fā)生率高于酒精性肝炎肝硬化(χ2=26.854，P<0.001)；酒精性肝硬化消化道出血發(fā)生率高于乙型肝炎肝硬化(χ2=5.031，P=0.025)；乙型肝炎肝硬化肝性腦病發(fā)生率低于酒精性肝硬化(χ2=40.903，P<0.001)。

2.4 肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素 937例肝硬化并發(fā)原發(fā)肝癌患者中870例有AFP資料，其中AFP陽性占73.22%，陰性占26.78%。

將年齡、性別、HBV DNA復(fù)制情況、飲酒史、2型糖尿病史、高血壓史、肝炎家族史、肝癌家族史代入多元logistic回歸方程中，結(jié)果顯示，年齡、男性、HBV DNA陽性、高血壓史、肝癌家族史是肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表4)。

表2 不同病因肝硬化的臨床表現(xiàn)[例(%)]

表3 不同病因肝硬化并發(fā)癥[例(%)]

注：與乙型肝炎比較，1)χ2=40.903，P<0.001；2)χ2=5.031 ，P=0.025;3)χ2=26.854，P<0.001。

表4 肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌危險(xiǎn)因素多元logistic分析

3 討論

肝硬化是各種慢性肝病發(fā)展的晚期階段，以肝臟彌漫性炎癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)等為特征。代償期無明顯癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能減退為臨床特征?；颊叱Ｒ虿l(fā)食管胃底靜脈曲張出血、肝性腦病、感染、肝腎綜合征等多器官功能衰竭死亡[8-9]。

本研究中，病毒性肝炎仍是本地區(qū)肝硬化最主要的病因。其中，乙型肝炎占63.19%，與艾敏等[10]報(bào)道的重慶地區(qū)結(jié)果相近。防治乙型肝炎的任務(wù)仍然艱巨，新生兒乙型肝炎疫苗接種是重要的預(yù)防手段。值得注意的是乙型肝炎肝硬化患者中，60.29%為HBeAg陰性，且這部分人群中高達(dá)62.66%病毒復(fù)制呈陽性。提示HBeAg陰轉(zhuǎn)并不代表病毒停止復(fù)制，這與曾鋼等[11]對乙型肝炎患者血清HBV DNA載量與肝功能分析結(jié)果相符。因此，對于HBeAg陰性的乙型肝炎患者也應(yīng)加以重視，對于有治療指征的人群應(yīng)積極行抗病毒治療，從病因?qū)W控制病情進(jìn)展及不良事件的發(fā)生。丙型肝炎肝硬化占8.84%，與張維蘭等[12]報(bào)道的湖北地區(qū)結(jié)果相近。本研究中單純酒精性肝硬化共93例，占2.66%，低于國內(nèi)其他一些地區(qū)[13-14]，其原因有待進(jìn)一步考證，但戒酒仍是預(yù)防酒精性肝硬化最重要的手段。自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化患者共323例，占9.24%，高于張鳴等[15]報(bào)道的本世紀(jì)初的結(jié)果，這可能與診斷能力以及對此病的重視程度提高有關(guān)。隱源性肝硬化患占比高達(dá)12.79%，顯著高于國內(nèi)近期[16]報(bào)道，這可能與西北地區(qū)人群非酒精性脂肪性肝病患病率高有關(guān)[17]。隨著臨床病理廣泛開展和診斷水平提高，以及基因檢測技術(shù)的便利，既往診斷為隱源性肝硬化的患者，有一部分可能為非硬化性門靜脈高壓，病因包括遺傳性疾病(如囊性纖維化、Turner’s病、Adams-Oliver綜合征等)、血液系統(tǒng)疾病(如淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、凝血功能異常等)、藥物和毒素(如環(huán)磷酰胺、奧沙利鉑等)[18]。

肝硬化主要臨床表現(xiàn)為脾大和(或)血細(xì)胞減少癥，占65.76%，其他依次為腹水(50.34%)、食管靜脈曲張(47.11%)、胃底靜脈曲張(39.66%)、黃疸(21.57%)等，與徐進(jìn)等[19]報(bào)道的結(jié)果相近。肝硬化并發(fā)癥中，原發(fā)性肝癌發(fā)生率最高，占26.80%。其中，乙型肝炎肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的發(fā)生率顯著高于酒精性肝硬化，這與Ming等[20]對HBV在肝癌中的流行病學(xué)研究結(jié)果相符。多元logistic回歸分析也顯示,HBV DNA陽性是肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素。其原因可能為[21]：(1)HBV長期侵蝕破壞肝細(xì)胞，HBV DNA整合于肝細(xì)胞影響宿主基因的表達(dá);(2)HBV改變機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫逃逸。多元logistic回歸分析還顯示，高血壓是肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素,可能原因?yàn)椋?1)高血壓可加重門靜脈高壓，進(jìn)而促進(jìn)血管生成和破壞，這可導(dǎo)致肝血管阻力增加，又可導(dǎo)致肝細(xì)胞灌注減少,成纖維會(huì)促進(jìn)肝癌的發(fā)生[22]；(2)高血壓患者腎臟血管收縮，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活躍，腎素生成增加。腎素將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，導(dǎo)致水鈉潴留和低血鉀，進(jìn)而造成肝功能紊亂，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[23]。確診原發(fā)性肝癌患者中仍有相當(dāng)一部分患者AFP呈陰性，因此AFP陰性也不能排除肝癌風(fēng)險(xiǎn)，可應(yīng)用聯(lián)合檢測并綜合各方面資料進(jìn)行臨床診斷，避免漏診。消化道出血是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，出血原因常見為食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝硬化性門靜脈高壓性胃病、肝硬化性門靜脈高壓性消化性潰瘍[24-25]。本研究中消化道出血是第二大并發(fā)癥，占23.51%，其中酒精性肝硬化消化道出血發(fā)生率顯著高于乙型肝炎肝硬化，可能是酒精長期侵蝕食管黏膜、胃黏膜所致[26]。消化道出血危險(xiǎn)性大，死亡率高，因此臨床上診治肝硬化時(shí)要警惕消化道出血的發(fā)生，戒酒是減少消化道出血有效手段。酒精性肝硬化肝性腦病發(fā)生率顯著高于乙型肝炎肝硬化，其原因可能是酒精侵蝕更易造成消化道出血并進(jìn)一步促進(jìn)肝性腦病的發(fā)生[27]。

本研究也存在局限性。一是未對病因隨年份的變化進(jìn)行縱向比較；二是臨床病理上可見相當(dāng)一部分患者(如乙型肝炎、自身免疫性肝炎等)可同時(shí)合并脂肪肝，但本研究未納入病理結(jié)果，可能會(huì)對肝硬化病因分析結(jié)果造成影響。

綜上所述，本地區(qū)肝硬化最主要的病因仍是乙型肝炎，且近2/3為HBeAg陰性。其次為丙型肝炎及自身免疫性肝病。主要臨床表現(xiàn)是脾大和(或)血細(xì)胞減少癥，主要并發(fā)癥是原發(fā)性肝癌。積極抗病毒治療、防治高血壓有助于降低肝硬化并發(fā)原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。