程聰聰 侯宇欣 馬佳慧 俞彥嵐 韋發(fā)彩 李洪森

上海工程技術(shù)大學(xué) （上海 201620）

苯并咪唑酮是一種重要的化工中間體，以其為母體通過(guò)結(jié)構(gòu)衍生合成的衍生物具有一定的生物活性，可以作為醫(yī)藥、農(nóng)藥來(lái)使用[1-3]。某些衍生化合物具有較高的熒光量子收率和較大的Stokes位移，是構(gòu)造熒光分子探針的很好的熒光團(tuán)[4]。在苯并咪唑-2-酮的合成中，常用的方法是以鄰苯二胺和尿素通過(guò)縮合反應(yīng)來(lái)制備，Babu[5]報(bào)道了以鄰苯二胺和N，N′-羰基二咪唑（CDI）縮合合成該中間體。在芳胺的N-芳烴化反應(yīng)中，Janikova[6]報(bào)道了利用苯硼酸作為烴化試劑，得到的產(chǎn)物收率為48%。本研究綜合考慮反應(yīng)條件、反應(yīng)原料的經(jīng)濟(jì)性，以鄰苯二胺為初始原料，通過(guò)縮合反應(yīng)、烏爾曼（Ullmann）反應(yīng)合成了 1-（3-溴苯基）-3-苯基-1，3-2H-苯并咪唑-2-酮。合成路線見圖1。

圖1 化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

鄰苯二胺，尿素，乙二醇，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），K2CO3，CuI，Cs2CO3，碘苯，間二溴苯，均為分析純，上海泰坦科技股份有限公司。1H-NMR（核磁共振氫譜）測(cè)試在Bruker Avance-400 MHz核磁共振儀上完成，以四甲基硅烷（TMS）為內(nèi)標(biāo)。

1.2 苯并咪唑-2-酮化合物(化合物3)的合成

在 250 mL 三口瓶中，加入 10.8 g（0.10 mol）鄰苯二胺、6.6 g（0.16 mol）尿素、100 mL 乙二醇，在 110℃下反應(yīng)1 h，然后升高溫度，在150℃下加熱反應(yīng)8 h。反應(yīng)液冷卻至40℃，加入70 mL水繼續(xù)攪拌，出現(xiàn)大量沉淀，抽濾，固體分別用50 mL水洗滌7次，最后用30 mL 95%的乙醇洗滌，干燥后得到淡粉色固體 11.7 g，收率為 87.3%。1H-NMR（DMSO）δ：10.58（s，2H），6.91（s，4H）。

1.3 1-苯基-1，3（2H）-苯并咪唑-2-酮化合物（化合物4）的合成

在100 mL三口瓶中，加入中間體苯并咪唑-2-酮 2.5 g（18.7 mmol）、碘苯 4.2 g（20.6 mmol）、無(wú)水K2CO33.31 g （24.4 mmol）、CuI0.71 g （3.74 mmol）、DMF60 mL，在150℃下反應(yīng)24 h，反應(yīng)液冷卻后，倒入100 mL冰水中攪拌，抽濾，固體分別用10 mL水洗滌3次，甲苯重結(jié)晶，得到固體1.82 g，收率為46.3%。1H-NMR （300 MHz，CDCl3）δ∶10.55（s，1H），7.54~7.63（m，4H），7.43~7.49（m，1H），7.14~7.18（m，1H），7.13（dd，J=8.6，4.3 Hz，1H），7.04~7.09（m，2H）。

1.4 1-（3-溴苯基）-3-苯基 -1，3（2H）-苯并咪唑-2-酮（化合物5）的合成

在100 mL三口瓶中，加入1-苯基-1，3(2H)-苯并咪唑-2-酮2.0 g（9.5 mmol），間二溴苯 2.55 g（10.9 mmol），無(wú)水 CsCO32.2 g（11.4 mmol），CuI 0.36 g（1.9 mmol），DMF 50 mL，在 150 ℃下反應(yīng) 24 h，反應(yīng)液冷卻后倒入100 mL冰水中攪拌，抽濾，固體分別用10 mL水洗滌3次，用乙酸乙酯和石油醚進(jìn)行柱層析分離，得到固體2.0 g，收率為57.8%。1HNMR（300 MHz， CDCl3）δ∶7.83~7.86（m，1H），7.57~7.64（m，6H），7.43~7.48（m，2H），7.15~7.19（m，4H）。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體1-苯基-1，3（2H）-苯并咪唑-2-酮（化合物4）的合成

在中間體化合物4的合成中，考慮到該反應(yīng)的特點(diǎn)，如果碘苯大大過(guò)量，除了單取代的產(chǎn)物5，同時(shí)還會(huì)伴隨著大量雙取代的副產(chǎn)物6的生成，因此控制中間體3和碘苯的投料物質(zhì)的量比為1∶1.1，采用CuI為催化劑，K2CO3為堿，DMF為溶劑，保持反應(yīng)溫度為150℃，考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響。結(jié)果見表1。

表1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)中間體4收率的影響

從表1中的數(shù)據(jù)可以看出，在相同的投料比條件下，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物的收率有著較大的影響。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為10 h時(shí)，反應(yīng)收率為30.5%，部分原料還沒有發(fā)生反應(yīng)，但此時(shí)二取代的副產(chǎn)物6含量較少。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，收率逐漸提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為24 h，收率為46.3%，副產(chǎn)物6的含量增加。反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)到30 h，則由產(chǎn)物5生成的副產(chǎn)物6的含量進(jìn)一步提高，從而使化合物4的收率降低，僅為38.6%。因此，該步反應(yīng)較適宜的反應(yīng)時(shí)間為24 h。

2.2 1-（3-溴苯基）-3-苯基 -1，3（2H）-苯并咪唑-2-酮（化合物8）的合成

2.2.1 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

在 1-（3-溴苯基）-3-苯基-1，3 （2H）-苯并咪唑-2-酮（化合物8）的合成中，反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物有著重要影響。以CuI/CsCO3為催化劑，反應(yīng)時(shí)間為24 h，不同溫度下反應(yīng)所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物8收率的影響

從表2可以看出，反應(yīng)溫度對(duì)收率影響很大。在Ullmann反應(yīng)中，由于芳胺的反應(yīng)活性低，在120℃時(shí)，原料反應(yīng)不完全導(dǎo)致了收率降低，為41.3%；溫度升高，收率提高，溫度為150℃時(shí)，收率為57.8%；溫度進(jìn)一步提高后，由于DMF在高溫條件下容易分解，副產(chǎn)物增多，收率降低。因此，適宜的反應(yīng)溫度為150℃。

2.2.2 催化劑對(duì)收率的影響

在150℃下，反應(yīng)24 h，在投料的物質(zhì)的量比相同的條件下，考察了不同催化劑對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

表3 催化劑對(duì)化合物8收率的影響

在Ullmann反應(yīng)中，由于芳鹵和芳胺的反應(yīng)活性低，因而采用催化反應(yīng)活性較低的Cu，CuCl及K2CO3作為縛酸劑，產(chǎn)物的收率分別為12.3%和34.7%。當(dāng)CuI為催化劑，強(qiáng)堿CsCO3為縛酸劑時(shí)，產(chǎn)物的收率最高，為52.6%。

2.2.3 物料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

控制反應(yīng)溫度為150℃、反應(yīng)時(shí)間為24 h、催化劑為CuI、縛酸劑為CsCO3，考察了不同物料比對(duì)產(chǎn)物8收率的影響，結(jié)果見表4。

表4 物料物質(zhì)的量比對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響

從表4數(shù)據(jù)可以看出，在其他反應(yīng)條件相同時(shí)，隨著1，3-二溴苯的投料量增加，產(chǎn)物8的收率不斷提高。當(dāng)1，3-二溴苯與中間體5的物質(zhì)的量比升高到1.15∶1時(shí)，產(chǎn)物的收率為57.8%，其投料比進(jìn)一步提高時(shí)，產(chǎn)物的收率沒有明顯變化。

3 結(jié)論

以鄰苯二胺為初始原料，利用縮合反應(yīng)和Ullmann反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物。在最后Ullmann反應(yīng)過(guò)程中，利用CuI作為催化劑，CsCO3為縛酸劑，DMF為溶劑，在150℃下反應(yīng)，中間體5與1，3-二溴苯的投料物質(zhì)的量比為1∶1.15時(shí)，產(chǎn)物收率較好，為57.8%。