徐亦馳，彭詩怡，楊 芳*

（湖北中醫(yī)藥大學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，湖北 武漢 430065）

人體內(nèi)存在穩(wěn)態(tài)的膽固醇平衡調(diào)節(jié)系統(tǒng)。體內(nèi)膽固醇平衡的失穩(wěn)導(dǎo)致膽固醇代謝異常，如高膽固醇血癥，并進(jìn)一步引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病及中風(fēng)等心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVDs）的發(fā)生與發(fā)展。CVDs是全球死亡的主要原因之一，從1990年造成1 230萬 人（占總死亡率的25.8%）死亡上升到2015年的1 790萬 人（32.1%）死亡。我國CVDs死亡率仍居首位，根據(jù)《中國心血管病報(bào)告2016》，目前主要CVDs現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中高血壓2.7億、卒中1 300萬、冠心病1 100萬[1]。流行病學(xué)的研究結(jié)果表明血漿膽固醇水平，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平與CVDs發(fā)病率呈直接正相關(guān)，而高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平與之呈負(fù)相關(guān)[2]。1957年的Framingham心臟研究首次證實(shí)了血漿膽固醇與心臟病發(fā)病率之間的關(guān)系，并提出了飲食膽固醇攝入量與心臟病發(fā)病率呈正相關(guān)的假說[3]。美國心臟病協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）于1968年建議飲食中膽固醇的攝入量不應(yīng)超過300 mg/d，并強(qiáng)調(diào)每周攝入蛋黃的量不應(yīng)該超過3 個(gè)[4]，且20世紀(jì)80年代的流行病學(xué)研究[5]支持這一假說。由于蛋黃中含有相對較高的膽固醇含量（200～300 mg/個(gè)[6]），故一些研究人員建議人們應(yīng)該限制含有豐富膽固醇的食物如雞蛋，以降低血漿總膽固醇水平。

一個(gè)雞蛋足以孵化出一條生命，其中所含的必需微量營養(yǎng)素是其他任何食物都無法比擬的。但雞蛋也是膳食膽固醇的主要來源，所以“攝入雞蛋膽固醇會(huì)直接轉(zhuǎn)化為血膽固醇從而增加CVDs風(fēng)險(xiǎn)”的過時(shí)但至今仍流行的觀點(diǎn)，成為雞蛋消費(fèi)的主要障礙。但越來越多的前瞻性隊(duì)列研究、系統(tǒng)綜述及Meta-分析證據(jù)最終達(dá)成共識：與其他生活方式因素相比，雞蛋來源的膽固醇對血液中LDL-C產(chǎn)生相對較小且臨床上不顯著的作用，一般人群中膳食膽固醇和/或蛋類攝入量與CVDs發(fā)病率之間僅具有微弱的相關(guān)性或者不相關(guān)[7-15]。由于沒有足夠的證據(jù)將膳食膽固醇與CVDs聯(lián)系起來，2009年英國放寬了有關(guān)“雞蛋攝入是體內(nèi)膽固醇的主要來源，每周攝入雞蛋不超過3 個(gè)”的長期建議[16]。此行動(dòng)后來得到了AHA的認(rèn)可，AHA于2013年取消了2002年有關(guān)健康人群對飲食膽固醇與雞蛋的消費(fèi)限制[17]。2015年美國膳食指南咨詢委員會(huì)（Dietary Guidelines Advisory Committee，DGAC）也從最新版本的膳食指南建議中取消了這一限制[18]。盡管如此，雞蛋消費(fèi)與糖尿病性CVDs發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)以及糖尿病患者的CVDs風(fēng)險(xiǎn)增加的報(bào)道仍然存在[19-21]。雖然最近的前瞻性隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)可以反駁雞蛋與2型糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)聯(lián)[22-23]，但是對于不同形式糖尿病患者體內(nèi)雞蛋和膳食膽固醇的代謝過程的深入研究是必要的。雞蛋回升的聲譽(yù)將其營養(yǎng)價(jià)值重新帶回研究熱點(diǎn)，本綜述旨在總結(jié)膽固醇與雞蛋的飲食建議、膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡、膽固醇與雞蛋的相關(guān)流行病學(xué)研究、雞蛋攝入影響膽固醇穩(wěn)態(tài)的相關(guān)機(jī)制以及三甲胺-N-氧化物（trimethylamine-N-oxide，TMAO）與CVDs相關(guān)性等方面的最新研究進(jìn)展。

1 有關(guān)膽固醇與雞蛋的飲食建議

我國是雞蛋生產(chǎn)和消費(fèi)大國，自1985年以來，我國雞蛋生產(chǎn)總量已連續(xù)34 年雄居世界第一位。雞蛋含有豐富的必需蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、礦物質(zhì)及生物活性成分，能夠?yàn)槿梭w提供均衡營養(yǎng)素[24]。由于雞蛋是膳食膽固醇的主要來源，過去營養(yǎng)學(xué)專家建議健康人每周最多吃2～4 個(gè)雞蛋，以達(dá)到預(yù)防CVDs的目的。目前全世界各國對于健康成人與CVDs患者雞蛋與膽固醇的飲食推薦仍未統(tǒng)一（表1）[17-18,25-28]。對于健康成人的雞蛋攝入建議沒有太多的限制，對于被診斷患有CVDs的患者，僅中國成人血脂異常防治指南、梅奧醫(yī)學(xué)中心及德國心臟協(xié)會(huì)建議限制雞蛋和膳食膽固醇的攝入量。中國居民膳食指南2016中提到蛋類的營養(yǎng)價(jià)值較高，推薦每天1 個(gè)雞蛋（相當(dāng)于50 g左右），吃雞蛋不能棄蛋黃[25]。美國膳食指南2015取消了以往膳食指南中關(guān)于每日膳食膽固醇攝入量應(yīng)該控制在300 mg以下的限制[18]。強(qiáng)調(diào)遵循健康飲食模式做到合理控制飽和脂肪酸的攝入量，比如降低紅肉及加工肉類的攝入。蛋黃和一些貝類、蝦等水產(chǎn)品雖然富含膳食膽固醇但飽和脂肪酸含量不高，因此雞蛋與水產(chǎn)品可以推薦作為食物多樣性的選擇和蛋白類食物[18]。而2004年和2012年的北歐營養(yǎng)建議沒有設(shè)定膳食膽固醇的上限攝入量，自1960年以來全球消費(fèi)雞蛋最多的國家是丹麥，目前每人每周攝入4.6 個(gè)雞蛋[28]，這可能與北歐營養(yǎng)建議并未限制雞蛋消費(fèi)有關(guān)。

表1 有關(guān)對健康成人與CVDs患者雞蛋與膽固醇的飲食推薦Table 1 Recommendations of egg and cholesterol consumption for healthy adults and patients diagnosed with CVDs

2 膽固醇代謝的穩(wěn)態(tài)平衡

2.1 膽固醇小腸吸收

圖1 膽固醇小腸吸收的多基因調(diào)控過程Fig. 1 Multi-gene regulation process of cholesterol intestinal absorption

膽固醇穩(wěn)態(tài)主要取決于腸道中膽固醇的吸收、內(nèi)源性膽固醇的合成以及膽汁酸和類固醇的排泄。進(jìn)入小腸腔的膽固醇有3 種來源：飲食、膽汁酸及小腸上皮細(xì)胞的脫落[29]。食物中的脂質(zhì)經(jīng)胃腸吸收后，甘油三酯（triglyceride，TG）經(jīng)過胰酯酶水解成游離脂肪酸、n-2位的單酰甘油酯及少量的二酰甘油酯。磷脂被胰磷脂酶水解掉n-1或n-2位的脂肪酸生成溶血磷脂與游離脂肪酸，膽固醇酯被膽固醇酯酶水解為游離膽固醇，這些分解的產(chǎn)物與膽汁酸組裝成球狀微膠束，協(xié)助穿越靜水層屏障并成功將膽固醇遞送到小腸上皮細(xì)胞表面。球狀微膠束的組分、體積及分子質(zhì)量決定著其穿越靜水層屏障到達(dá)小腸上皮細(xì)胞表面的速率。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)微膠束進(jìn)入小腸的刷狀緣后，膽固醇主要依靠小腸上皮細(xì)胞膜上的ABCG5/8的調(diào)控作用被小腸上皮細(xì)胞吸收進(jìn)入淋巴系統(tǒng)或外排到小腸腔中[30-32]。膽固醇由ACAT2催化形成膽固醇酯，在載脂蛋白Apo-B48和MTTP等的作用下，膽固醇酯同TG、磷脂及少部分游離膽固醇一起組裝形成乳糜微粒，后經(jīng)小腸上皮細(xì)胞基底膜分泌進(jìn)入淋巴循環(huán)統(tǒng)到達(dá)肝臟[29,33]，其具體過程見圖1。

2.2 膽固醇的體內(nèi)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)與排泄

圖2 膽固醇吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝及排泄概述Fig. 2 Overview of cholesterol absorption, transport, metabolism,and excretion

除了小腸吸收外，膽固醇在體內(nèi)的從頭合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及排泄構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)（圖2A）。肝臟從乙酰輔酶A經(jīng)過一系列約30多個(gè)酶促反應(yīng)從頭合成膽固醇，其響應(yīng)酶是HMG-CoA R。膽固醇的3’-OH在ACAT作用下脂肪?；纬赡懝檀减?，儲存于細(xì)胞質(zhì)的脂肪滴中。肝臟中多余的膽固醇主要在經(jīng)典途徑CYP7A1的作用下轉(zhuǎn)化為膽汁酸隨糞便排出體外[30,34]。膽汁酸有助于形成膽固醇微膠束用于消化與吸收，通過腸肝循環(huán)減少膽汁酸重吸收也是降低血漿膽固醇水平的一種方法。細(xì)胞內(nèi)的膽固醇動(dòng)態(tài)平衡受到SREBP的轉(zhuǎn)錄調(diào)控（圖2B）。當(dāng)肝細(xì)胞中膽固醇或氧化甾醇水平較高時(shí)，它們與SCAP或HMG-CoA R的甾醇感應(yīng)結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導(dǎo)致SREBP在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上穩(wěn)定化以滅活，HMG-CoA R被降解，肝細(xì)胞中膽固醇從頭合成將被抑制。但低膽固醇水平會(huì)導(dǎo)致Insig釋放并允許SCAP/SREBP進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)COP II有被小泡，囊泡將移至高爾基體且其中的SREBP將被剪切活化，成熟的SREBP進(jìn)入細(xì)胞核與SRE結(jié)合以誘導(dǎo)HMG-CoA R下游基因表達(dá)用以從頭合成膽固醇。同樣肝細(xì)胞中膽汁酸處于高水平時(shí)，CYP7A1的基因表達(dá)將會(huì)受到抑制以降低膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸的速率[29-30]。此外膳食來源（內(nèi)臟、蛋黃、蝦皮等）的膽固醇攝入后會(huì)作為底物反饋抑制肝臟膽固醇的從頭合成，減少肝臟膽汁酸的分泌，以達(dá)到體內(nèi)膽固醇循環(huán)的平衡[29]。

2.3 膽固醇參與的動(dòng)脈粥樣硬化過程

冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮下血液中LDL-C的積累是CVDs發(fā)生發(fā)展的重要過程[1-2]。LDL-C向動(dòng)脈壁的轉(zhuǎn)移隨著血液中LDL-C濃度的增加而增加，但也取決于內(nèi)皮層對大分子滲透的抗性。膽固醇雖然不能在動(dòng)脈壁中代謝，但它可以通過各種方法除去并帶入肝臟，比如組裝成HDL。動(dòng)脈壁中的LDL-C被巨噬細(xì)胞攝取，最終可能發(fā)展成泡沫細(xì)胞，后者是構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化病變的重要部分。動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)展的影響因素可簡單分為3 種：1）血LDL-C濃度的變化；2）內(nèi)皮細(xì)胞的變化；3）膽固醇逆向轉(zhuǎn)移的變化，從動(dòng)脈到血漿再到肝臟。迄今為止，攝入雞蛋對CVDs相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)僅依賴于血液中LDL-C濃度的增加，但是也可能存在攝入雞蛋后會(huì)干擾動(dòng)脈粥樣硬化形成中所涉及的其他過程。動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展還取決于動(dòng)脈壁中巨噬細(xì)胞吸收氧化的LDL-C作為泡沫細(xì)胞的傾向。由于TMAO似乎促進(jìn)了泡沫細(xì)胞的形成，因此該過程最近引起了一些關(guān)注，三甲胺（trimethylamine，TMA）易在富含膽堿的物質(zhì)如卵磷脂（phosphatidylcholine，PC）的腸道微生物群中產(chǎn)生。而蛋黃中磷脂約占蛋黃濕質(zhì)量的10%，主要包括PC、腦磷脂、磷脂酰肌醇、溶血卵磷脂、溶血腦磷脂、神經(jīng)鞘磷脂（sphingomyelin，SM）及少量中性脂質(zhì)[35]。當(dāng)TMA到達(dá)肝臟時(shí)，它被氧化成TMAO[36]，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)血液中TMAO濃度隨著雞蛋攝入量的增加而增加[37-38]。

3 膳食膽固醇、雞蛋與心血管疾病的流行病學(xué)調(diào)查

Framingham心臟研究是最早揭示血膽固醇與心臟病之間有關(guān)聯(lián)的研究之一，并且還提出了膳食膽固醇是通過對血脂的影響而對心臟病產(chǎn)生改變的假設(shè)，即使當(dāng)時(shí)沒有觀察到這種關(guān)聯(lián)的存在[2-3]。早期觀察研究表明膳食膽固醇與CVDs風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系[5]，然而這些初步研究未能解釋可能限制其真實(shí)關(guān)聯(lián)的混淆變量，例如基因、激素、其他飲食成分、生活方式及受試者的營養(yǎng)狀況等。后來大量的流行病學(xué)研究和系統(tǒng)評價(jià)報(bào)道了一般人群中膳食膽固醇和/或蛋類攝入量與CVDs發(fā)病率之間僅具有微弱的相關(guān)性或者不相關(guān)[7-15]。近60 年來在雞蛋攝入量對人群血脂影響、雞蛋攝入與CVDs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性流行病學(xué)研究主要覆蓋了兒童、年輕人、女性、男性及老年人，具體結(jié)果見表2～4[7-10,12-15,20-22,39-52]。大多數(shù)結(jié)果表明，雞蛋攝入確實(shí)影響了血液中的膽固醇水平，但并沒有增加健康人群血清LDL-C/HDL-C比值、CVDs和中風(fēng)的發(fā)病與死亡風(fēng)險(xiǎn)[7-10,12-15,40,43,46,48-51]，然而，一些研究仍堅(jiān)持認(rèn)為雞蛋中的膳食膽固醇可能是導(dǎo)致CVDs的重要危險(xiǎn)因素[44-45,52]，糖尿病性CVDs患者的雞蛋攝入量和CVDs風(fēng)險(xiǎn)之間似乎存在一致的關(guān)系[9,20]、不確定關(guān)系[21]，或者沒有關(guān)系[22-23]，且不同地區(qū)也有不同的結(jié)果。以西方飲食為主的美國較亞洲如中國和日本的人群消費(fèi)雞蛋更易增加CVDs、2型糖尿病、糖尿病患CVDs的風(fēng)險(xiǎn)或全因死亡率，非美國地區(qū)如中國、日本及芬蘭等地人群雞蛋消費(fèi)與CVDs、中風(fēng)及2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性或者呈負(fù)相關(guān)[20-22,51-52]。

表2 膳食雞蛋攝入與CVDs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的前瞻性研究Table 2 Prospective studies on the association between dietary egg intake and CVDs risks

表3 膳食雞蛋攝入對血脂影響的干預(yù)性研究Table 3 Intervention studies on the effect of dietary egg intake on blood lippiiddss

表4 膳食雞蛋攝入與CVDs、中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)影響的Meta-分析Table 4 Meta-analysis of the impact of dietary egg intake on CVD and stroke risks

續(xù)表4

4 雞蛋攝入影響膽固醇穩(wěn)態(tài)的相關(guān)機(jī)制

4.1 雞蛋攝入量對脂蛋白代謝的影響

雞蛋攝入對CVDs風(fēng)險(xiǎn)的潛在影響會(huì)被體內(nèi)由于飲食而改變的脂蛋白水平、脂蛋白顆粒特征、HDL-C代謝及功能所影響。LDL-C/HDL-C比值可用于估計(jì)膽固醇在血管中形成斑塊的可能性，可用作CVDs風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。LDL-C/HDL-C比值2.5被認(rèn)為是個(gè)人健康狀態(tài)下血漿脂蛋白水平的最大值，而某些高于此水平的人群中CVDs的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高[54]。研究表明，膽固醇水平正常的兒童與成人每天攝入1～4 個(gè)雞蛋，與不吃蛋黃的人群相比，LDL-C與HDL-C的水平顯著增加，但LDL-C/HDL-C比值沒有變化[10-14,46,48-50]。被歸類為高反應(yīng)者（每增加100 mg膳食膽固醇，血清總膽固醇水平增加量不低于0.06 mmol/L）的健康男性，每天攝入3 個(gè)雞蛋持續(xù)30 d，其LDL-C/HDL-C平均比值升高，但仍然在小于2.5的正常范圍內(nèi)[47]。對于高膽固醇血癥的成年人，每天攝入2 個(gè)雞蛋可以導(dǎo)致更高水平的HDL-C，而LDL-C水平無變化，但高脂血癥（血清膽固醇和TG水平均高）的成人，HDL-C與LDL-C水平都增加[45]。

動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的指標(biāo)參數(shù)包括低水平的血漿HDL-C、高水平的TG，以及高濃度且小而密的LDL顆粒，研究發(fā)現(xiàn)高濃度的大HDL顆粒和小LDL顆粒與CVDs發(fā)展高度相關(guān)[55]。據(jù)報(bào)道，雞蛋的攝入可能有助于LDL從小顆粒轉(zhuǎn)化為大顆粒LDL且易于漂浮，降低了它們刺激動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[48]。此外，HDL被認(rèn)為通過其在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）中的作用以及其抗氧化和抗炎活性在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮著保護(hù)作用[34]。血清對氧磷酶/芳基酯酶1（serum paraoxonase/arylesterase 1，PON1）是由HDL攜帶的脂肪酸內(nèi)切酶，PON1可通過阻止脂蛋白氧化，抑制巨噬細(xì)胞炎癥與增強(qiáng)HDL介導(dǎo)的細(xì)胞膽固醇流出來預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[56]。有趣的是，年輕人與健康成人在連續(xù)4 周每天攝入3 個(gè)雞蛋后，其血清PON1活性顯著增加[12]，雞蛋累計(jì)攝入亦可增加LCAT活性，從而可能改善RCT[57]。LDL對CVDs的不利影響可能會(huì)被HDL的有益作用所抵消，與CVDs風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的脂蛋白（極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、氧化修飾型低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、高密度脂蛋白）與載脂蛋白（ApoA-I、ApoA-II、ApoB、ApoC-II、ApoC-III、ApoE、LPα）特征也可以通過雞蛋攝入來改變[13,15,17,58]。

4.2 雞蛋中有功能成分調(diào)控膽固醇的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝

動(dòng)物模型研究也支持雞蛋攝入對血液膽固醇的輕微影響可忽略不計(jì)，并提出了一種潛在的機(jī)制：雞蛋中的其他營養(yǎng)素具有調(diào)節(jié)膽固醇吸收與代謝的能力。Fernández-Robredo等發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E基因缺陷小鼠（apoE-/-）每日攝入2 個(gè)蛋黃，其血清膽固醇水平?jīng)]有升高，而且血清TG水平與脂質(zhì)過氧化水平均有下降[59]。Yang Fang等對SD大鼠進(jìn)行了全蛋、蛋黃及高膽固醇飲食的研究，觀察到血清總膽固醇水平降低和HDL水平升高。雞蛋（尤其全蛋）的攝入增加了膽固醇與膽汁酸的糞便排泄，增強(qiáng)HDL的RCT與膽固醇羥基化的過程，這些與HMG-CoA R、CYP7A1、LCAT及LDLr的調(diào)節(jié)密不可分[57]。雞蛋中有一些活性蛋白，如卵黏蛋白、含硫蛋白、水解蛋白，能抵消高膳食膽固醇攝入的不良影響[60-63]。雞蛋卵黏蛋白能減弱大鼠的高膽固醇血癥并抑制Caco-2細(xì)胞中膽固醇的吸收，還可以抑制回腸中膽汁酸的重吸收，從而降低血清膽固醇水平[61]。含硫蛋白質(zhì)被認(rèn)為可以增加HDL水平、降低LDL水平并減弱動(dòng)脈粥樣硬化和代謝綜合征[62]。Manso等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來自雞蛋的水解蛋白可以抑制膽固醇的吸收，且影響體內(nèi)膽固醇代謝[63]。

蛋黃含有豐富的不飽和脂肪酸，占脂質(zhì)總量的近2/3[6,30]。這些不飽和脂肪酸進(jìn)入小腸腔后與膽固醇一起被轉(zhuǎn)運(yùn)，它們可能會(huì)影響膽固醇吸收與血LDL-C水平。飲食中的多不飽和脂肪酸具有降低LDL-C水平的效果，而不降低HDL-C水平[64]，甚至增加HDL-C水平[65]。當(dāng)飲食中存在大量膽固醇時(shí)，n-3系列多不飽和脂肪酸已被證明可降低動(dòng)物與細(xì)胞模型中的膽固醇吸收[66-67]。Yang Fang等評估了6 種脂肪酸（棕櫚酸、油酸、亞油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）及二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA））對Caco-2細(xì)胞模型中膽固醇攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)的影響，以及膽固醇吸收通路中蛋白質(zhì)的mRNA表達(dá)水平變化，結(jié)果顯示，EPA和DHA劑量依賴性地抑制Caco-2單層膽固醇的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)[67]。此外，一個(gè)蛋黃約含有近331 μg類胡蘿卜素、葉黃素和玉米黃質(zhì)，F(xiàn)ernández-Robredo等發(fā)現(xiàn)葉黃素補(bǔ)充劑對apoE-/-視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)具有保護(hù)作用，還能降低患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[59]。

雞蛋還可以通過蛋黃中的磷脂抑制腸道中膽固醇的吸收。過量的磷脂能夠抑制膽固醇小腸吸收，采用小腸或者小腸細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，在混合微膠束或者脂質(zhì)乳狀液中的磷脂能夠通過改變微膠束形成及擴(kuò)散的速率阻礙TG水解，從而干擾小腸膽固醇的吸收[68-69]；動(dòng)物喂養(yǎng)實(shí)驗(yàn)亦證明天然磷脂具有抑制小腸膽固醇吸收的作用[70-72]。Yang Fang等發(fā)現(xiàn)Caco-2細(xì)胞模型中雞蛋SM抑制膽固醇吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的能力顯著高于PC，PE對于膽固醇吸收轉(zhuǎn)運(yùn)無影響，溶血卵磷脂則促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)[73]。由于磷脂、脂肪酸與膽固醇同為脂質(zhì)，與蛋白質(zhì)相比較磷脂結(jié)構(gòu)比較單一，其吸收是與膽固醇等組裝成微膠束后主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸上皮細(xì)胞，且磷脂在細(xì)胞內(nèi)還能水解產(chǎn)生脂肪酸，磷脂與脂肪酸可能會(huì)協(xié)同調(diào)控膽固醇的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)。

雞蛋通過蛋黃中的磷脂抑制腸道中膽固醇的吸收，結(jié)合文獻(xiàn)推測目前有3 種機(jī)制。第一種可能性是由于過量的磷脂會(huì)阻礙或延遲正常微膠束中的磷脂水解，影響下游的膽固醇吸收[74]。第二種推論機(jī)制可能是由于過量的磷脂影響膽固醇微膠束的物理化學(xué)性質(zhì)（如它們的大小、組成及生物特性），阻礙囊泡中微膠束的轉(zhuǎn)換，且不同飲食來源的磷脂能夠降低膽固醇微膠束的溶解度，從而阻礙膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸黏膜上。Carey實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，磷脂中脂肪?；湹牟伙柡投日{(diào)節(jié)了微膠束和囊泡中PC的分布[75-76]。與雞蛋相比較，牛奶的SM因含有具有更高飽和度與更長鏈長的脂肪酸，能夠更有效抑制膽固醇的吸收[71]，說明腸腔中磷脂的含量與種類會(huì)影響腸道微膠束的理化特性與膽固醇的吸收代謝。第三種推論機(jī)制涉及磷脂對小腸上皮細(xì)胞中膽固醇吸收通路的直接影響。腸腔中的磷脂可能影響腸上皮細(xì)胞膜特性或直接影響細(xì)胞內(nèi)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而影響腸道膽固醇的吸收。蛋黃中PC與SM通過下調(diào)NPC1L1的表達(dá)水平劑量依賴性地抑制Caco-2單層細(xì)胞模型中膽固醇的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)[73]。此外，雞蛋富含的磷脂中間產(chǎn)物溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）所介導(dǎo)的ATX-LPA受體信號軸對肥胖者體內(nèi)的葡萄糖穩(wěn)態(tài)發(fā)揮負(fù)面調(diào)控作用[77]。

5 5 膽堿、TMAOTMAO與CVDsCVDs之間的關(guān)系

腸道微生物群能夠代謝飲食中的甜菜堿、L-肉堿及其代謝物γ-丁基甜菜堿（γ-butyrobetaine，GBB）、膽堿和其他含膽堿的化合物，在腸腔中形成TMA，通過小腸上皮細(xì)胞吸收輸送到肝臟后，被黃素依賴性單加氧酶（flavin-dependent monooxygenase 1/3，F(xiàn)MO1/3）氧化為TMAO，其形成途徑見圖3。

圖3 TMAO的形成途徑Fig. 3 Pathways for TMAO formation

膽堿存在于許多食物中如魚、蝦、蛋、奶酪等，主要是動(dòng)物來源的游離膽堿或磷脂，其中卵磷脂可以通過磷脂酶D轉(zhuǎn)化為膽堿再裂解為TMA，膽堿亦可以在膽堿激酶催化下轉(zhuǎn)化為卵磷脂[77]。來源于植物的甜菜堿在甜菜堿還原酶的作用下被還原為TMA，膽堿可以通過兩種酶（膽堿脫氫酶和甜菜堿醛脫氫酶）的連續(xù)作用轉(zhuǎn)化為甜菜堿[78]。除膽堿外，TMA的另一主要前體物質(zhì)是L-肉堿，在動(dòng)物產(chǎn)品中含量最高[78]，肉堿氧化還原酶將其轉(zhuǎn)化為TMA[79]。L-肉堿通過L-肉毒堿脫氫酶轉(zhuǎn)化為甜菜堿或通過γ-丁酰膽烷基輔酶A：肉毒堿輔酶A轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為GBB，GBB可以通過γ-丁基甜菜堿羥化酶重新轉(zhuǎn)化為L-肉堿，或者通過肉毒堿TMA裂解酶的作用轉(zhuǎn)化為TMA，肉毒堿TMA裂解酶具有肉毒堿、膽堿、甜菜堿及GBB的底物雜亂性[78]。TMA的另一個(gè)來源是麥角硫因，來源于蘑菇、肉制品（主要是肝臟與腎臟）及幾種豆類，麥角硫因可通過麥角硫因降解酶產(chǎn)生TMA[78]。TMAO與TMA在魚類等水產(chǎn)食物中以自然的方式存在。大約50%的TMAO攝入后未被吸收，隨尿液排出。剩余的50%通過TMAO還原酶在腸道中還原為TMA[78]，TMA在腸道微生物產(chǎn)生的TMA單氧化酶作用再次氧化成TMAO[80]。

腸道菌群失衡及其代謝產(chǎn)物的變化與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，腸道菌群的代謝產(chǎn)物TMAO會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙與血管炎癥，降低主要膽汁酸合成酶（Cyp7a1）的表達(dá)，增加清道夫受體CD36和SR-A1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)積累和泡沫細(xì)胞形成導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，并增加主要心血管事件的發(fā)生率，如心肌梗塞、中風(fēng)甚至死亡[36,81-83]。即使調(diào)整了其他已知風(fēng)險(xiǎn)，血漿中TMAO濃度似乎是預(yù)測CVDs患者總死亡率的有力指標(biāo)，這一理論使得雞蛋和其他含膽堿的食品即所有動(dòng)物產(chǎn)品似乎都具有致動(dòng)脈粥樣硬化性，但這并不是因?yàn)樗鼈兊哪懝檀己扛撸且驗(yàn)樗鼈兊母吆磕憠A是微生物群形成TMA的前體。然而研究結(jié)果仍存在不一致之處，幾項(xiàng)長期研究的結(jié)果并未表明飲食對TMAO血漿濃度產(chǎn)生顯著影響[84-86]，健康年輕人攝入雞蛋后空腹血漿TMAO濃度無顯著增加[20,87]，與攝入魚類相比，在攝入雞蛋后健康男性血漿TMAO濃度明顯降低[88]。紅肉、雞蛋與乳制品都含有豐富的TMA前體，是TMAO的潛在來源，TMA與TMAO也可以直接從魚類與其他海產(chǎn)品中獲得[88]。與其他富含肉毒堿或膽堿的食物相比，魚類似乎具有更高含量TMAO，攝入后TMAO及其相關(guān)代謝物水平顯著增加[80]。通過這部分的爭議可以得出，雞蛋卵磷脂對人體CVDs風(fēng)險(xiǎn)與TMAO濃度的影響十分復(fù)雜，需要做進(jìn)一步研究。不要讓雞蛋攝入與TMAO生產(chǎn)的結(jié)果影響當(dāng)前的膳食指南，因?yàn)榱字c膽堿在我們的飲食中無處不在，消除膽堿就意味著減少更多看似健康食物的攝入。

6 結(jié) 語

在患有糖尿病、高膽固醇血癥以及對膳食膽固醇敏感的人群中會(huì)觀察到雞蛋消費(fèi)的不利影響，但目前的大部分文獻(xiàn)并不支持膳食膽固醇會(huì)增加健康人群患CVDs的風(fēng)險(xiǎn)這一觀點(diǎn)。然而，有充分的證據(jù)表明飽和脂肪酸和反式脂肪的攝入會(huì)增加患CVDs的風(fēng)險(xiǎn)[18]，大多數(shù)富含膽固醇的食物也富含飽和脂肪酸，但雞蛋（約1.6 g/個(gè)）與蝦（零飽和脂肪酸）是例外[6]。膳食膽固醇在飽和脂肪酸含量高的食物中很常見，這一事實(shí)可能促成了過去對膳食膽固醇的錯(cuò)誤假設(shè)。相比之下，雞蛋價(jià)格適中，富含蛋白質(zhì)和微量營養(yǎng)素、營養(yǎng)豐富、飽和脂肪酸含量低。健康的飲食模式可以結(jié)合營養(yǎng)豐富、熱量控制的主食與豐富多彩的蔬菜水果。當(dāng)個(gè)人攝入的營養(yǎng)素低于最佳水平，或收入和食物來源有限時(shí)，這一建議尤其適用，能確保在成長中的兒童和老年人膳食中攝入足夠的營養(yǎng)素。即使目前的研究傾向于雞蛋的攝入不會(huì)導(dǎo)致心血管疾病等慢性疾病，但又引發(fā)有關(guān)新的爭論，即富含磷脂的雞蛋是否通過微生物發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物TMAO促進(jìn)血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展。如果是，那同樣富含磷脂的畜禽肉及富含TMAO的水產(chǎn)類食物將會(huì)面臨同樣的爭議。由于缺乏完整的數(shù)據(jù)，調(diào)節(jié)膽固醇吸收和代謝的雞蛋的功能成分尚未得到系統(tǒng)的廣泛研究。要解開雞蛋膽固醇和血膽固醇之間關(guān)系的神秘面紗，了解腸道對雞蛋中膽固醇的吸收、研究雞蛋中膽固醇的代謝影響以及雞蛋中營養(yǎng)素和膽固醇的相互作用至關(guān)重要。總地來說，加強(qiáng)雞蛋功能成分的基礎(chǔ)研究，深入了解雞蛋的營養(yǎng)價(jià)值與疾病的關(guān)系，可以為合理預(yù)測雞蛋的膳食攝入量提供理論依據(jù)。