肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者術(shù)后的預(yù)后影響因素研究

胡興龍，王勝智，吳敏良，李志偉

（中國人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心 普通外科/肝膽外科，北京 100039）

在原發(fā)性肝癌中，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細(xì)胞癌的第二常見腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)[1]。ICC為原發(fā)性肝內(nèi)膽管柱狀上皮的惡性腺體型腫瘤，為常見的肝臟膽道系統(tǒng)腫瘤[2]。由于ICC早期主要累及膽道內(nèi)壁，少數(shù)病例可累計(jì)肝細(xì)胞間質(zhì)成分以及肝小葉全層，但70%左右的I C C 無特異性的黃疸、高熱以及腹痛等體征，必須依靠血管造影或者經(jīng)皮穿刺進(jìn)行活檢確診[3-4]。臨床上40%～50%的ICC患者臨床確診時(shí)需要進(jìn)行手術(shù)切除病灶，不幸的是，即使在治療性手術(shù)后，接受肝切除術(shù)者的臨床結(jié)果也令人失望，部分研究證實(shí)ICC患者肝部分切除術(shù)后的中位生存時(shí)間不足48個(gè)月，5年生存率較低，僅為30%～35%[5-9]。此外，包括全身化療和放療在內(nèi)的輔助療法的療效還不清楚，也沒有標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)[10]。許多因素已被發(fā)現(xiàn)可以預(yù)測(cè)ICC手術(shù)后的預(yù)后，但是對(duì)于那些能夠顯著獨(dú)立影響生存率的因素還沒有達(dá)成共識(shí)[11-16]。此外，由于接受手術(shù)治療的ICC患者的生存率較低，因此很難準(zhǔn)確評(píng)估長(zhǎng)期生存的預(yù)后因素。本研究探討影響ICC患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素，期以為評(píng)估遠(yuǎn)期ICC患者的臨床轉(zhuǎn)歸提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取67例在本院肝膽外科接受根治性手術(shù)治療的ICC患者作為研究對(duì)象。其中男41例，女性26例；年齡42～75歲，平均年齡（61.4±9.9）歲，腫瘤直徑范圍2.9～9.4 cm，平均直徑（4.1±2.1）cm?；颊咭话闩R床資料見表1。

表1 67 例患者的一般資料

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ICC 患者的診斷主要依據(jù)術(shù)前彩超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、 磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查及術(shù)后病理學(xué)檢查作為診斷依據(jù)；⑵ 均在本院接受手術(shù)治療；⑶ 術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察，各項(xiàng)基礎(chǔ)資料、隨訪資料齊全。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 合并肝門部膽管細(xì)胞癌、原發(fā)性肝癌、或其他類型膽道系統(tǒng)腫瘤的患者；⑵ 會(huì)影響患者生存時(shí)間的重大疾病（嚴(yán)重腦血管疾病、嚴(yán)重心肺疾病）；⑶ 資料不完整。

1.3 手術(shù)方法

患者術(shù)前常規(guī)檢查胸片、心電圖、腹部超聲以及CT，對(duì)于肝內(nèi)膽管癌的臨床分期以及術(shù)前手術(shù)禁忌證進(jìn)行排除。手術(shù)取仰臥位，常規(guī)腹部消毒鋪單，腹部正中切口，探查腹腔，探查膽總管、門靜脈以及膽囊三角等位置時(shí)注意避免損傷血管。根據(jù)病變部位進(jìn)行肝門血管結(jié)扎，然后行根治性手術(shù)切除及相應(yīng)的淋巴結(jié)清掃，術(shù)后常規(guī)探查出血點(diǎn)，采用2-0的薇喬線縫合止血，放置引流以及放粘連敷料，逐層關(guān)腹。術(shù)中均行常規(guī)淋巴結(jié)清掃，清掃范圍包括肝門及第12、13、8組淋巴結(jié)[17-20]。

1.4 隨訪及結(jié)局分析

對(duì)6 7 例患者進(jìn)行隨訪觀察（電話、門診定期隨診的方式），主要記錄患者的死亡、生存情況，計(jì)算患者1、2、3年的存活率情況；統(tǒng)計(jì)兩組患者的基礎(chǔ)資料，分析影響ICC患者生存時(shí)間的主要危險(xiǎn)因素。隨訪截止2019年10月30日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析在SAS 9.3軟件包中處理，正態(tài)分布的計(jì)量指標(biāo)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-meier法，中位生存時(shí)間比較采用Log-rank秩檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的生存預(yù)后情況分析

在36個(gè)月的隨訪觀察中，67例患者中有3例失訪，術(shù)后1年生存40例（59.70%），術(shù)后2年生存2 4 例（3 5.8 2%），術(shù) 后3 年 生 存1 2 例（17.91%）；中位生存時(shí)間為22.5個(gè)月（圖1）。

圖 1 67 例患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后函數(shù)圖

2.2 各種因素對(duì)ICC 患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響分析

采用Log-rank 秩檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：病灶最大徑、病灶數(shù)目、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、CA19-9、TNM分期與ICC患者術(shù)后的生存時(shí)間有關(guān)（P＜0.05）（表2）。

2.3 ICC 患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的多因素分析

采用C o x 比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)2.2 中單因素分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：病灶多發(fā)（O R=1.7 2 9）、血管浸潤（OR=2.085）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=1.816）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=1.902）、低分化（OR=1.560）、CA19-9≥37 U/ml（OR=1.719）是影響ICC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表 2 ICC 患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素影響分析

表3 ICC 患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的多因素分析

3 討 論

ICC是指起源于二級(jí)膽管及其分支上皮的腺癌，約占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的10%～15%[21-23]。手術(shù)切除是治療IHCC的有效方法，由于ICC的術(shù)后進(jìn)展和危險(xiǎn)因素很多，所以手術(shù)后的臨床效果仍然不容樂觀[24-26]。因此探討ICC患者的臨床特征對(duì)于術(shù)后結(jié)局的影響，對(duì)于提高療效和更準(zhǔn)確的評(píng)估預(yù)后具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

本研究對(duì)于納入67例ICC患者進(jìn)行分析， 其中 男41 例，女26 例；年 齡42 ～75 歲，平 均 年 齡（61.4±9.9）歲。腫瘤直徑2.9～9.4 cm，平均直徑（4.1±2.1）cm；病灶數(shù)目（1.2±0.4）個(gè)。在36 個(gè)月的隨訪觀察中3 例患者失訪，術(shù)后1年40例患者生存（59.70%），術(shù)后2 年24 例患者生存（3 5.8 2%），術(shù)后3 年12 例患者生存（17.91%）；中位生存時(shí)間22.5個(gè)月。Ma等[12]報(bào)道了429例ICC患者的5年生存率為33.3%，袁野等[2]報(bào)道46例混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌的1、2、3年的生存率分別為64.44%、46.67%、31.11%；劉艷艷等[15]報(bào)道92例ICC患者的1、2、3年的生存率分別為60.35%、39.66%、17.24%，由此可見，相比于國內(nèi)外相關(guān)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)以及本地區(qū)的相關(guān)ICC遠(yuǎn)期預(yù)后的效果分析，本組患者的術(shù)后生存率以及中位生存時(shí)間均較短，可能是因?yàn)楸狙芯恐蠥JCC分期為III期T3N0M0的患者較多（30.0%）。采用Log-rank 秩檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：病灶最大徑、病灶數(shù)目、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、CA19-9、TNM分期與ICC患者術(shù)后的生存時(shí)間有關(guān)。病灶最大徑、病灶數(shù)目可影響到術(shù)中肝葉切除的范圍，門靜脈結(jié)扎后雖然可以短暫性阻斷肝臟血流進(jìn)而有利于完整切除病灶，但肝內(nèi)膽管分支較多，原發(fā)性膽管癌的多發(fā)可影響到不同肝葉的分解處肝小葉或者間質(zhì)成分的侵犯[27-28]，病灶較大以及數(shù)目較多的ICC患者，隱匿型微小膽管癌以及肝內(nèi)多部位侵犯的幾率較高，術(shù)后容易復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳。血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度是反映ICC病理侵犯程度以及細(xì)胞學(xué)分化水平的重要指標(biāo)。Hanazaki等[14]發(fā)現(xiàn)，ICC肝切除術(shù)后的預(yù)后取決于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。李書紅等[29]分析了接受手術(shù)切除且經(jīng)病理確診的59例ICC患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除患者術(shù)前CA19-9＞35 U/mL是影響生存的危險(xiǎn)因素，周少君[30]證實(shí)根治性切除術(shù)是ICC患者獲得長(zhǎng)期生存的重要治療手段，CA19-9升高（≥37 U/mL）是影響ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存的重要不良預(yù)后因素，與本研究結(jié)果一致。采用Cox比例回歸風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)：病灶多發(fā)（OR=1.729）、血管浸潤（OR=2.085）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=1.816）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（OR=1.902）、低分化（OR=1.560）、CA19-9≥37 U/mL（OR=1.719）是影響ICC患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ma等[12]研究發(fā)現(xiàn)CA 19-9（≥38 U/mL）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和淋巴血管侵犯是ICC術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CA19-9（＜38 U/mL）和組織學(xué)類型是預(yù)測(cè)10年以上生存率的獨(dú)立因素。在這些因素中，CA19-9是一個(gè)容易且客觀測(cè)量的術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，因此對(duì)低CA19-9患者應(yīng)實(shí)施更積極的手術(shù)治療，另外除對(duì)CA19-9高水平患者行根治性切除外，還需進(jìn)一步研究輔助治療，以提高生存率。肝內(nèi)膽管癌肝切除術(shù)后的預(yù)后取決于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

綜上所述，ICC患者切除術(shù)后總體生存率及中位生存率較低，病灶多發(fā)、血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等幾項(xiàng)因素是影響ICC患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CA19-9是反映預(yù)后的獨(dú)立性指標(biāo)，臨床上ICC術(shù)后的患者，可早期監(jiān)測(cè)CA19-9的波動(dòng)進(jìn)而評(píng)估患者的臨床轉(zhuǎn)歸。本研究提示臨床上對(duì)于具有以上相關(guān)因素的患者應(yīng)加強(qiáng)隨訪，必要時(shí)可以聯(lián)合放化療、靶向治療或免疫治療等以改善患者的預(yù)后。本研究樣本量較少及隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，有待在后續(xù)工作中密切監(jiān)測(cè)并關(guān)注此類患者的病理及臨床特征，據(jù)此為患者提供個(gè)性化及更科學(xué)的診治方案。