姚利 盛健 朱琦 劉小玉 蔣鈺輝 戴希勇

1武漢市肺科醫(yī)院外科，武漢 430030；2武漢市肺科醫(yī)院結(jié)核科，武漢 430030

【提要】 新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(2019-nCov)引起的急性呼吸道傳染性疾病，是一種新型傳染病。目前對(duì)COVID-19及其病原體2019-nCov知之甚少，尚未發(fā)現(xiàn)特效治療藥物。國(guó)內(nèi)外尚無(wú)COVID-19治療過(guò)程中出現(xiàn)AP的報(bào)道，本文報(bào)道1例COVID-19并發(fā)AP的病例并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期分析其致病原因，為臨床醫(yī)師識(shí)別和處理提供參考。

患者女，44歲。因“發(fā)熱、嘔吐8 d，活動(dòng)后胸悶3 d”入院?；颊?020年1月17日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，最高體溫38℃，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。1月21日出現(xiàn)活動(dòng)后胸悶，無(wú)咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉等不適，胸部CT示雙肺散在多發(fā)的片狀、斑片狀磨玻璃樣稍高密度影(圖1)。1月24日復(fù)查CT示兩肺病灶明顯加重(圖2)，咽拭子新型冠狀病毒(2019-nCov)核酸檢測(cè)陽(yáng)性，1月25日以“新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)重型”收住入院。既往因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)，有腎結(jié)石病史，否認(rèn)其他病史及藥物過(guò)敏史，無(wú)煙酒史。入院體檢：體溫36.3℃，脈搏82次/min，呼吸頻率26次/min，血壓112/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，雙下肢無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.63×109/L、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.6×109/L[正常參考值(1.1～3.2)×109/L)]，血?dú)夥治?吸氧狀態(tài))、肝腎功能、凝血功能、甲功三項(xiàng)正常，尿、糞常規(guī)正常。入院后予吸氧，洛匹那韋/利托那韋、α-干擾素霧化抗病毒，哌拉西林他唑巴坦抗感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎(1月26-29日使用劑量為40 mg/次、2次/d，1月30-31日使用劑量為40 mg/次、1次/d)，蘭索拉唑口服預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，胸腺五肽提升免疫力，葡萄糖、氨基酸、維生素C補(bǔ)液支持治療。1月27日復(fù)查胸部CT，與1月24日CT片相比，兩肺病灶有吸收。1月28日復(fù)查生物化學(xué)指標(biāo)：總膽紅素28.62 μmol/L(正常參考值0～21.0 μmol/L)、直接膽紅素8.60 μmol/L(正常參考值0～6.80 μmol/L)、轉(zhuǎn)氨酶正常，三酰甘油4.37 mmol/L(正常參考值0.5～1.90 mmol/L)，給予茵梔黃口服液降黃治療。1月31日早查房患者精神、食納可，訴胸悶、喘氣好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱等不適，指氧飽和度98%(高鼻流量吸氧、流速50 L/min、氧濃度36%)，復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素正常，三酰甘油5.82 mmol/L。復(fù)查胸部CT，與1月27日CT片相比，兩肺病灶明顯吸收。1月31日患者突發(fā)上腹部疼痛，不能耐受，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)腹瀉、惡心、嘔吐不適，持續(xù)約10 min后疼痛稍好轉(zhuǎn)。體檢：腹軟、劍突下及左上腹壓痛，無(wú)明顯反跳痛。急查血淀粉酶311 U/L(正常參考值43～116 U/L)，心肌酶譜、心梗3項(xiàng)、心電圖正常?？紤]AP，停注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及洛匹那韋/利托那韋，行禁食水、抗感染、補(bǔ)液對(duì)癥支持治療?；颊呷杂虚g斷腹痛，2月1日復(fù)查血淀粉酶505 U/L，尿淀粉酶1 742 U/L，加用奧曲肽抑酶、蘭索拉唑注射液抑酸治療。2月2日患者腹痛緩解，復(fù)查血淀粉酶361 U/L。2月5日，腹部CT平掃示胰腺尾部局限性輕度腫脹、增粗，周圍脂肪間隙模糊不清，密度增高(圖3、4)。肝臟形態(tài)大小正常，肝內(nèi)外膽管無(wú)明顯擴(kuò)張，膽囊術(shù)后改變，脾臟不大，雙腎多發(fā)結(jié)節(jié)狀高密度影，考慮胰腺炎，雙腎多發(fā)性結(jié)石。2月6日腹痛完全緩解，復(fù)查血淀粉酶正常。2月7日進(jìn)食清淡流質(zhì)食物后無(wú)腹痛等不適，期間連續(xù)2次咽拭子核酸檢測(cè)呈陰性，符合出院標(biāo)準(zhǔn)。2月8日出院，回家隔離休養(yǎng)。2月24日電話回訪患者一般情況良好，無(wú)發(fā)熱、腹痛等不適，復(fù)查胸部CT示肺部病灶進(jìn)一步吸收。

討論AP是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的危重疾病，早期發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)尤為重要。依據(jù)AP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，本例患者表現(xiàn)為急性、劇烈、持續(xù)上腹部疼痛，連續(xù)兩次血淀粉酶高于正常值3倍，腹部CT平掃提示胰腺炎可能，病程中無(wú)局部或全身并發(fā)癥及器官功能衰竭發(fā)生，診斷輕癥AP明確?；颊甙l(fā)病時(shí)無(wú)畏寒、發(fā)熱癥狀且肝功能及膽紅素正常，無(wú)飲酒史，腹部CT未見(jiàn)膽道結(jié)石及膽管擴(kuò)張，可除外常見(jiàn)的膽源性及酒精性AP[2]。

COVID-19疾病本身或其病原體2019-nCov是否會(huì)導(dǎo)致胰腺損傷尚不可知，COVID-19造成的缺氧及炎癥反應(yīng)等可能導(dǎo)致AP。文獻(xiàn)報(bào)道重癥急性呼吸綜合征(severe acute repiratory syndrome,SARS)患者尸檢中明確胰腺有SARS-CoV病毒感染[3]。而2019-nCov病毒與蝙蝠SARS-Cov同源性達(dá)85%以上[4]，故不排除2019-nCov病毒導(dǎo)致胰腺損傷所致AP。本例患者在病情好轉(zhuǎn)的情況下出現(xiàn)AP，且發(fā)生AP后經(jīng)治療很快治愈，考慮2019-nCov病毒所致胰腺炎可能性小。藥物性胰腺炎是一種較罕見(jiàn)的胰腺炎類型，是指由于藥物本身或其代謝產(chǎn)物，或機(jī)體特異質(zhì)反應(yīng)引起的超敏反應(yīng)導(dǎo)致的胰腺損傷，為藥物的不良反應(yīng)[5]。目前國(guó)內(nèi)外暫無(wú)統(tǒng)一的藥物性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，有研究[6]建議藥物性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)排除所有其他常見(jiàn)的病因；(3)可疑藥物用藥史；(4)潛伏期與大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致；(5)停藥后癥狀減輕，血淀粉酶降低；(6)再次使用懷疑的藥物后癥狀復(fù)發(fā)(激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性)。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道[5,7]和用藥、停藥時(shí)間及AP發(fā)生及變化情況，本例患者1月31日突發(fā)AP，α-干擾素霧化、哌拉西林他唑巴坦、胸腺五肽、蘭索拉唑停用時(shí)間為2月8日，發(fā)生AP以后繼續(xù)使用病情仍好轉(zhuǎn)，以上藥物引起AP的可能性很小。茵梔黃口服液說(shuō)明書中無(wú)AP相關(guān)不良反應(yīng)，且未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其可能性也很小。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及洛匹那韋/利托那韋說(shuō)明書中明確指出可引起胰腺炎，且查閱到相關(guān)文獻(xiàn)支持[8-9]。本例患者發(fā)生AP前一直使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、洛匹那韋/利托那韋治療，停用并治療后患者明顯好轉(zhuǎn)，綜合分析注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉或洛匹那韋/利托那韋導(dǎo)致本例AP可疑。本例患者住院期間三酰甘油均有不同程度升高，但多數(shù)<5.65 mmol/L，患者發(fā)病前無(wú)進(jìn)食油膩食物誘因，高脂血癥性AP不能排除、但可能性較小[2]。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及洛匹那韋/利托那韋均可引起血脂水平升高[10-11]，本例患者三酰甘油逐漸升高也不排除其所致。綜合分析，考慮注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉或洛匹那韋/利托那韋導(dǎo)致本例COVID-19患者治療中出現(xiàn)AP的可能性大，高脂血癥性AP及COVID-19疾病本身或2019-nCov病毒導(dǎo)致的AP的可能性相對(duì)較小。

圖1～2 胸部CT示雙肺散在片狀、班片狀磨玻璃樣稍高密度影 圖3～4 腹部CT平掃示胰腺尾部局限性輕度腫脹、增粗，周圍脂肪間隙模糊不清，密度增高

除本病例外，筆者所在病區(qū)還發(fā)現(xiàn)2例COVID-19治療過(guò)程中出現(xiàn)上腹部疼痛及血淀粉酶升高的患者，兩例患者最高血淀粉酶分別為324 U/L、198 U/L，均未達(dá)到診斷AP的標(biāo)準(zhǔn)，但在立即停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉及(或)洛匹那韋/利托那韋，按照AP行常規(guī)治療后腹痛均較快緩解，淀粉酶均逐漸恢復(fù)正常。目前尚無(wú)確定治療 COVID-19的有效藥物，糖皮質(zhì)激素的使用存在爭(zhēng)議，洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19的療效也尚不確定[12-13]，兩者均存在導(dǎo)致血脂異常、血糖異常、胰腺炎等諸多不良反應(yīng)[10-11]，臨床使用時(shí)需注意監(jiān)測(cè)，當(dāng)出現(xiàn)AP等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停用。

綜上所述，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉或洛匹那韋/利托那韋導(dǎo)致本例COVID-19患者治療中發(fā)生AP的可能性較大，臨床醫(yī)師在治療COVID-19過(guò)程中，對(duì)于患者出現(xiàn)的上腹部疼痛等癥狀需警惕發(fā)生AP，分析其致病原因并及時(shí)處理，以確?；颊叩闹委煱踩?/p>

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突