連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在藥物合成中的進(jìn)展分析

張偉 孫德志 丁奔

摘要：化學(xué)藥物合成的整體工藝流程相對(duì)負(fù)載，合成的過(guò)程中往往會(huì)受到各方面的影響而導(dǎo)致后續(xù)工作或者藥物質(zhì)量無(wú)法得到較為有效的保障，并且發(fā)生分離過(guò)程、順序過(guò)程、置換工作以及兼容性這四大方面的問(wèn)題，而想要加強(qiáng)工藝連接則需要采用連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)，通過(guò)這一技術(shù)能夠?qū)φ麄€(gè)化學(xué)藥物合成工作起到相應(yīng)的優(yōu)化與提升作用，而對(duì)于我國(guó)化學(xué)制藥領(lǐng)域而言，這種新型的反應(yīng)技術(shù)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的合成技巧，通過(guò)使用這種方式不僅能夠有效提升整個(gè)化學(xué)藥物合成過(guò)程中的熱傳導(dǎo)性與連續(xù)性，同時(shí)還能夠降低重復(fù)次數(shù)，以及提升產(chǎn)品質(zhì)量與穩(wěn)定性的目的，也正是因?yàn)檫B續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)自身所具備的優(yōu)點(diǎn)較多，被我國(guó)各界學(xué)者廣泛關(guān)注并研究。正因如此，本文就當(dāng)前我國(guó)社會(huì)發(fā)展角度出發(fā)，對(duì)藥物合成工作中連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)所能夠起到的作用進(jìn)行表達(dá)與論述，并針對(duì)當(dāng)前化學(xué)藥物合成過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行相應(yīng)的分析。

關(guān)鍵詞：化學(xué)藥物;合成工作;連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)

前言

藥物是我國(guó)國(guó)民生命健康安全的重要保障，對(duì)于我國(guó)社會(huì)發(fā)展有著極為重要的促進(jìn)作用。而從本質(zhì)上來(lái)講，藥物本身應(yīng)當(dāng)歸屬于特殊商品，其本身的特性與生產(chǎn)工藝導(dǎo)致其在生產(chǎn)的過(guò)程中需要足夠嚴(yán)密的專利保護(hù)與技術(shù)應(yīng)用，以此來(lái)為相關(guān)化工生產(chǎn)企業(yè)帶來(lái)足夠的利潤(rùn)。但是，就目前來(lái)看，我國(guó)很多化學(xué)制藥企業(yè)在進(jìn)行生產(chǎn)的過(guò)程中所使用的生產(chǎn)工藝過(guò)于老舊，不僅需要大量的時(shí)間對(duì)材料進(jìn)行處理，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致材料使用率無(wú)法滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。而連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)的出現(xiàn)極大程度上緩解了由藥物所帶來(lái)的不利影響，不僅極大程度上降低了工作強(qiáng)度，同時(shí)還能夠?qū)φ麄€(gè)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行較為有效的自主操控，提升熱傳導(dǎo)效率，以此來(lái)確保在進(jìn)行藥物生產(chǎn)中，產(chǎn)品濃度及質(zhì)量能夠得到較為有效的保障。不僅如此，在進(jìn)行高溫處理的過(guò)程中，傳統(tǒng)的藥物生產(chǎn)模式更偏向于藥物生產(chǎn)效率與質(zhì)量的管控，但由于其本身技術(shù)上的影響導(dǎo)致后續(xù)工作很難進(jìn)行較為有效的控制與開(kāi)展，反觀連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)，其本身所涉及的設(shè)備體積相對(duì)較小，無(wú)論是在質(zhì)量控制還是熱量管理方面都能夠?qū)ζ溥M(jìn)行較為有效的把控操作，以此來(lái)確保整個(gè)藥物生產(chǎn)質(zhì)量能夠得到較為有效的控制與提升。

1布洛芬合成

布洛芬是當(dāng)前人們常見(jiàn)的藥物之一，其主要功效是用來(lái)對(duì)人體的炎癥結(jié)構(gòu)進(jìn)行消炎去熱處理，比如說(shuō)關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎等等。而在傳統(tǒng)布洛芬合成過(guò)程中一般需要遵守散步工藝，首先是要進(jìn)行相應(yīng)的催化作用，通過(guò)三氟甲磺酸的特性來(lái)對(duì)進(jìn)行催化。使用異丁基苯與和丙酸在高溫環(huán)境下進(jìn)行異丁基苯丙酮的生成反應(yīng)，在此之后，異丁基苯丙酮便會(huì)和原酸三甲酯以及乙酸墊本進(jìn)行相應(yīng)的遷移反應(yīng)，從而生成布洛芬合成作為重要的中間體結(jié)構(gòu)[1]。這種結(jié)構(gòu)放在甲醇水溶液中會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，水解相關(guān)人員便能夠回收布洛芬的初步產(chǎn)品，這時(shí)的布洛芬回收率大約在69%左右。而在此后可以進(jìn)行重結(jié)晶工作，從而獲得高純度的布洛芬物質(zhì)，這時(shí)它的收率便到達(dá)整體的一半，而這個(gè)合成工藝本身所使用的的反應(yīng)器占地面積相對(duì)較少，并且在產(chǎn)量方面能夠滿足那時(shí)人們的生活需求[2]。

而連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)則是將整個(gè)反應(yīng)看做一個(gè)連續(xù)的整體，不再有步驟之分。在這一過(guò)程中，傳統(tǒng)合成工藝中所使用的三氟甲磺酸被轉(zhuǎn)換成了AlCl3，并根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行相關(guān)物質(zhì)的比例調(diào)節(jié)，以此來(lái)確保這些物質(zhì)在進(jìn)行化合作用的過(guò)程中能夠產(chǎn)生穩(wěn)定性較高的化合物，避免通道堵塞的現(xiàn)象發(fā)生。為了降低傳統(tǒng)合成工藝的高風(fēng)險(xiǎn)性，相關(guān)人員在進(jìn)行反應(yīng)器操作的過(guò)程中通過(guò)微尺度進(jìn)行液量的調(diào)節(jié)，以此來(lái)確保整個(gè)反應(yīng)過(guò)程的精度能夠得到較為有效的控制，這樣不僅能夠有效降低合成過(guò)程中所會(huì)產(chǎn)生的安全風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)對(duì)最終的產(chǎn)品二段質(zhì)量起到極為有效的促進(jìn)作用。而在進(jìn)行分離的過(guò)程中，原本由DMF所產(chǎn)生的化合物能夠得到較為有效的遷移反應(yīng)，所產(chǎn)生的中間體在水溶解中轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞?，并為后續(xù)工作提供較高質(zhì)量的基礎(chǔ)[3]。最后，將ICl加入到乙醇之中，能夠得到初步的布洛芬，并在此后通過(guò)萃取工作來(lái)獲得布洛芬鈉鹽，以此來(lái)用作對(duì)藥品的生產(chǎn)與使用。

2伊馬替尼

苯胺嘧啶的衍生物，伊馬替尼是治療慢性骨髓性白血病、胃腸間質(zhì)腫瘤和其他癌癥的第一代靶向藥物，其中對(duì)費(fèi)城染色體易位的慢性骨髓性白血病療效最為顯著。伊馬替尼的合成涉及到固對(duì)應(yīng)物和固相催化劑，在傳統(tǒng)的藥物合成工藝中，單位體積的相界面積較小，在液-固兩相或氣-液-固三相反應(yīng)等傳質(zhì)限制條件下，特別是在氣-液-固三相反應(yīng)過(guò)程中，反應(yīng)速率較低，傳質(zhì)受限[4]。微反應(yīng)器相界區(qū)較大，傳熱效率較高，連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)可以有效地解決這一問(wèn)題。

3氟西汀

氟離子是一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥。用于臨床治療成年重性抑郁障礙，強(qiáng)迫癥，神經(jīng)性食欲減退，也用于治療有或無(wú)廣場(chǎng)恐懼癥的驚恐癥[5]。中間體胺化過(guò)程中，連續(xù)流式微反應(yīng)器具有高背壓、有機(jī)溶劑在高溫條件下不易揮發(fā)、安全可控的特點(diǎn)，采用甲基氰作為溶劑，在10min的高溫條件下，中間體可高達(dá)95%的收率直接轉(zhuǎn)化胺醇。在流動(dòng)反應(yīng)器每小時(shí)可以連續(xù)合成胺醇。甲基氰沸點(diǎn)在80.1℃左右，在常壓條件下，甲基氰會(huì)沸騰氣化，在常壓條件下，甲基胺會(huì)在高溫下?lián)]發(fā)。

4結(jié)論

綜上所述，藥物合成工作關(guān)系到我國(guó)國(guó)民的日常生活質(zhì)量與生命健康安全，而連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)本身有著極為有效的高效作用，能夠提升藥物合成的效率，降低合成風(fēng)險(xiǎn)，以此來(lái)滿足我國(guó)國(guó)民對(duì)于藥物質(zhì)量的各方面需求。

參考文獻(xiàn)：

[1]程蕩，陳芬兒.連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].化工進(jìn)展，2019，38（01）：556-575.

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[3]聶光輝，蔡中文，樊洋，等.一種連續(xù)流微反應(yīng)器中合成哌喹中間體的方法：，CN109970639A[P].2019.

[4]張逢，高丹，梁瓊麟.微流控技術(shù)在生命分析化學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)展[J].分析化學(xué)，2016（12）.

[5]劉建武，郭成，嚴(yán)生虎，等.連續(xù)流微通道反應(yīng)器中二氯丙醇合成環(huán)氧氯丙烷的濃度分布及動(dòng)力學(xué)分析[J].精細(xì)石油化工，2015，32（06）：68-71.

（作者單位：山東金城醫(yī)藥化工有限公司）