唐東旭 黃鐘鳴 欒雨婷

[摘要] 目的 探討非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）合并2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的臨床特征及其相關(guān)危險(xiǎn)因素。 方法 選取我院門(mén)診2015年12月～2018年12月NAFLD 188例患者作為研究對(duì)象;采用分組依據(jù)：188例NAFLD按照是否合并T2DM分為兩組：NAFLD合并T2DM組102例，單純NAFLD組86例。比較兩組患者的體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、空腹血糖（Glucose， GLU）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）、血脂指標(biāo)、肝功能及腎功能等相關(guān)指標(biāo)，以Logistic回歸分析NAFLD合并T2DM的相關(guān)危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 NAFLD合并T2DM組患者尿酸（uric acid，UA）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-Glutamyltransferase，GGT）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-C，LDL-C）、GLU及HbAlc等各指標(biāo)均較單純NAFLD組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-C，HDL-C）較單純NAFLD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。以NAFLD是否合并T2DM為因變量，以UA、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GLU及HbAlc為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果提示：TG（β=5.693，OR=2.826E5，95%CI=1.749E4～5.312E6）、UA（β=10.641，OR=4.581E7，95%CI=2.106E6～6.539E10）、GGT（β=6.487，OR=3.124E6，95%CI=1.346E4～1.248E8）是NAFLD患者罹患、合并T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論 NAFLD合并T2DM在臨床上呈現(xiàn)出更嚴(yán)重的肝臟炎癥、血脂升高及代謝紊亂。UA、GGT、TG可能是NAFLD合并T2DM的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 非酒精性脂肪肝;2型糖尿病;危險(xiǎn)因素;γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶;尿酸;甘油三酯

[Abstract] Objective To investigate the clinical features and related risk factors of patients with non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） complicated with type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods A total of 188 patients with NAFLD in the outpatient clinic from December 2015 to December 2018 were enrolled in our hospital. 188 patients with NAFLD were divided into? two groups according to whether they combined with T2DM including NAFLD combined with T2DM（n=102） and NAFLD group（n=86）. The body mass index（BMI），fasting glucose（GLU），glycosylated hemoglobin（HbAlc）， blood lipid index， liver function and renal function of two groups were compared. Logistic regression was used to analyze the risk factors associated with NAFLD combined with T2DM. Results The levels of uric acid （UA）， gamma-Glutamyltransferase （GGT）， total cholesterol （TC）， triglyceride （TG）， low-density lipoprotein-C（LDL-C）， BMI， GLU， and HbAlc in patients of NAFLD combined with T2DM group were higher than those in the NAFLD group（P<0.05）. High-density lipoprotein cholesterol（HDL-C） in NAFLD combined with T2DM group was lower than that of the NAFLD group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Whether NAFLD combined with T2DM as a dependent variable， UA， GGT， TC， TG， HDL-C， LDL-C， GLU， and HbAlc were independent variables. Logistic regression analysis indicated that TG （β=5.693， OR=2.826E5， 95%CI=1.749E4-5.312E6）， UA（β=10.6041， OR=4.581E7， 95% CI=2.106E6-6.539E10）， GGT（β=6.487， OR=3.124E6， 95%CI=1.346 E4-1.248E8） were independent risk factor for NAFLD patients combined with T2DM. Conclusion Patients with NAFLD combined with T2DM have clinically more severe liver inflammation， elevated blood lipids and metabolic disorders. UA， GGT， and TG may be risk factors for NAFLD combined with T2DM.

[Key words] Nonalcoholic fatty liver; Type 2 diabetes; Risk factors; γ-glutamyltransferase; Uric acid; Triglyceride

近年來(lái)，隨著人們物質(zhì)生活水平的提高及膳食結(jié)構(gòu)變化，非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）在全球發(fā)病率明顯上升，而 2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）合并 NAFLD在上海地區(qū)居民中的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年上升[1]。NAFLD的病因可能與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）及遺傳易感密切相關(guān)。在臨床病理上，NAFLD表現(xiàn)為以肝細(xì)胞脂肪變和脂質(zhì)蓄積為特征[2]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制目前還不十分清楚，“二次打擊”是目前已知的主要機(jī)制;初次打擊主要指胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積，形成單純性脂肪肝，二次打擊主要指各種原因所致的氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，引起非酒精性脂肪肝炎，進(jìn)展為脂肪性肝纖維化和脂肪性肝硬化[2]。約80%的T2DM 患者合并脂肪肝，同時(shí)約45% NAFLD患者患有糖尿病[3]。NAFLD是T2DM臨床上較常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要發(fā)病機(jī)制包括：①脂肪酸代謝紊亂;②脂肪酸介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng);③高胰島素促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)、肝星狀細(xì)胞增生;④高血糖誘使載脂蛋白糖基化;⑤糖尿病導(dǎo)致的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良[3]。T2DM合并NAFLD，少部分可發(fā)展為非酒精性肝炎甚至肝硬化[3]。本研究旨在探討NAFLD合并T2DM的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為臨床診治和預(yù)防NAFLD合并T2DM提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例均來(lái)源于上海市第七人民醫(yī)院2015年12月～2018年12月門(mén)診的NAFLD患者，共188例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：NAFLD參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)制定的“非酒精性脂肪性肝病診療指南”[2]。T2DM診斷參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[3]。分組依據(jù)：188例NAFLD按照是否合并T2DM分為兩組：NAFLD合并T2DM組102例，單純NAFLD組86例。NAFLD合并T2DM組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。NAFLD合并T2DM組排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并病毒性肝炎。②合并藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可能導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。單純NAFLD組納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)。單純NAFDL組排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并T2DM。②合并病毒性肝炎。③合并藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可能導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

本研究對(duì)兩組患者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、空腹血糖（Glucose，GLU）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、血脂指標(biāo)、肝功能及腎功能等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較分析。①測(cè)量患者的體質(zhì)量和身高，計(jì)算兩組患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。②檢測(cè)兩組空腹血糖（GLU）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）。③兩組患者血脂的檢測(cè)，包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-C，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-C，LDL-C）。④肝功能檢測(cè)包括：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）。⑤腎功能指標(biāo)檢測(cè)包括：肌酐（serum creatinine，SCR）、尿酸（uric acid，UA）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），以上生化檢測(cè)指標(biāo)均采用Beckman全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)（儀器型號(hào)LX-20，購(gòu)自美國(guó)貝克曼庫(kù)爾克公司，試劑購(gòu)自上海華臣生物公司）。兩組肝臟B超的變化：按照肝實(shí)質(zhì)回聲、肝內(nèi)血管走行將檢查結(jié)果分成輕度、中度及重度3個(gè)級(jí)別進(jìn)行評(píng)價(jià)。輕度：肝臟形態(tài)上表現(xiàn)為肝臟形態(tài)稍增大，實(shí)質(zhì)呈微細(xì)致密的散射光點(diǎn)，肝內(nèi)動(dòng)靜脈血管、肝膽管等結(jié)構(gòu)顯示不佳;中度：肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于腎臟和脾臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減，同時(shí)具有輕度脂肪肝B超表現(xiàn);重度：肝實(shí)質(zhì)呈波浪起伏曲線之表面聲像，肝內(nèi)動(dòng)靜脈血管、肝膽管等結(jié)構(gòu)均模糊不清[2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)采用Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況及臨床特征的比較分析

NAFLD病例，共188例。其中男122例，占 66.4%;女66例，占33.6%;年齡26～79歲，平均（58.3±20.9）歲。其中NAFLD合并T2DM組102例，男性66例，女性36例;單純NAFLD組86例，男性56例，女性30例。兩組病例在性別、年齡等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

本研究將NAFLD合并T2DM組患者與單純NAFLD組患者進(jìn)行對(duì)比分析;發(fā)現(xiàn)NAFLD合并T2DM組患者的UA、GGT、TC、TG、LDL-C、GLU及HbAlc等各指標(biāo)均較單純NAFLD組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NAFLD合并T2DM組患者的HDL-C較單純NAFLD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的ALT、AST、BMI、SCR、BUN等指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 NAFLD合并T2DM的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

以NAFLD是否合并T2DM為因變量，以UA、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GLU、及HbAlc為自變量，Logistic回歸分析顯示：UA、GGT、TG是NAFLD合并T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

3 討論

NAFLD的疾病譜包括單純性脂肪肝和由其演變的非酒精性脂肪性肝炎及其相關(guān)的肝硬化。NAFLD與T2DM關(guān)系密切，有可能是一個(gè)病理因素的兩種臨床表現(xiàn)形式，也有可能是相互促進(jìn)的互動(dòng)式病理危險(xiǎn)因素[4，5]。T2DM的長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)，使患者體內(nèi)未吸收的葡萄糖在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化成肝糖原，過(guò)多的肝糖原在肝臟內(nèi)儲(chǔ)存，轉(zhuǎn)化成脂肪儲(chǔ)存于肝細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥，進(jìn)而引起NAFLD[6，7]。

糖尿病與非酒精性脂肪肝存在雙向互動(dòng)關(guān)系。糖尿病患者如果存在胰島素抵抗，將出現(xiàn)胰島素對(duì)脂肪分解抑制作用的降低，使得游離脂肪酸的釋出增加，進(jìn)一步出現(xiàn)肝細(xì)胞攝取并合成TG的加速;同時(shí)由于脂蛋白脂酶的活性減弱，TG分解的減少，一旦TG的形成超過(guò)肝臟對(duì)TG的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，在臨床上即表現(xiàn)為肝臟脂肪堆積，形成脂肪肝。肝臟脂肪的蓄積，進(jìn)一步影響糖脂代謝從而形成惡性循環(huán)[4-8]。有研究顯示，約10%～15%的患者從單純的脂肪肝轉(zhuǎn)變?yōu)楦卫w維化、肝硬化、肝癌或肝功能衰竭，脂肪肝也可誘發(fā)或加重胰島素抵抗[9]。同時(shí)研究結(jié)果表明：糖尿病、胰島素抵抗、肥胖三者與非酒精性脂肪肝密切相關(guān);2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝，罹患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[9-11]。

本研究中，筆者將NAFLD合并T2DM組患者與單純NAFLD組患者進(jìn)行對(duì)比分析;發(fā)現(xiàn)NAFLD合并T2DM組患者的UA、GGT、TC、TG、LDL-C、GLU及HbAlc等各指標(biāo)均較單純NAFLD組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NAFLD合并T2DM組患者的HDL-C較單純NAFLD組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的ALT、AST、BMI、SCR、BUN等指標(biāo)的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。此研究結(jié)果與延華等[12]研究一致，但其研究對(duì)象僅限于老年組患者;陳馮梅等[13]也發(fā)現(xiàn)：血壓、血糖水平是脂肪肝患病的危險(xiǎn)因素之一，而血脂紊亂也在其中起著很重要的作用;但其研究指標(biāo)僅限于對(duì)NAFLD合并T2DM患者血糖水平變化的分析，而未納入患者肝臟炎癥指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化分析。在本研究中，通過(guò)對(duì)兩組患者的BMI、GLU、HbAlc、血脂指標(biāo)、肝功能及腎功能等相關(guān)指標(biāo)的分析，證明NAFLD合并T2DM的患者伴有更嚴(yán)重的肝臟炎癥、血脂升高及代謝紊亂及更嚴(yán)重的IR。

羅斌等[14]發(fā)現(xiàn)：飲酒是糖尿病患者發(fā)生脂肪肝的危險(xiǎn)因素，但其研究方法僅限于對(duì)患者生活方式等的研究，未納入患者生化等指標(biāo)分析。王百靈等[15]研究發(fā)現(xiàn)：UA升高是T2DM合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與胰島素抵抗呈正相關(guān)，控制UA水平和改善胰島素抵抗有助于延緩T2DM及NAFLD;但研究樣本量有限。另有學(xué)者[16]對(duì)老年T2DM住院患者，將其分為單純T2DM組以及T2DM合并NAFLD組，通過(guò)Logistic回歸分析顯示BMI、血脂異常和代謝綜合征是T2DM合并NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與以上研究不同的是，本研究對(duì)NAFLD合并T2DM的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，影響因素包括UA、GGT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、GLU及HbAlc;本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：UA、GGT、TG是NAFLD合并T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究提示：對(duì)于單純NAFLD的患者，積極預(yù)防、定期篩查，控制患者的UA、GGT及TG水平，可以預(yù)防單純NAFLD的患者合并T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究證明NAFLD合并T2DM組的UA、GGT、TC、TG、LDL-C、GLU及HbAlc均較單純NAFLD組升高，HDL-C較單純NAFLD組降低。Logistic回歸分析顯示：TG、UA、GGT有可能是NAFLD患者罹患、合并T2DM的危險(xiǎn)因素，T2DM、NAFLD和UA通過(guò)IR相互關(guān)聯(lián)，彼此加重及加速疾病的進(jìn)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 周燁威，王繼海，趙紅，等. 活血降脂方治療非酒精性脂肪肝的CT定量療效評(píng)價(jià)[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（9）：975-977.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J]. 中國(guó)肝臟病雜志，2010，2（4）：43-48.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：64-67.

[4] 楊蕊旭，范建高.慢性乙型肝炎合并脂肪肝臨床研究進(jìn)展[J].中華肝病雜志，2018，26（1）：73-76.

[5] 張志華，陳柳瑩，陸倫根，等.門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療脂肪肝療效Meta分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2018，21（2）：233-236.

[6] 張梵子，王洪東，畢艷，等.超重和肥胖患者血清泌乳素水平與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系[J].中華糖尿病雜志，2018，10（3）：7-10.

[7] Deguise MO， Baranello G， Mastella C， et al. Abnormal fatty acid metabolism is a core component of spinal muscular atrophy[J]. Ann Clin Transl Neurol，2019，6（8）：1519-1532.

[8] Siddiqui MB，Patel S，Bhati C，et al. Range of normal serum aminotransferase levels in liver transplant recipients[J]. Transplant Proc，2019，51（6）：1895-1901.

[9] Heo YJ，Choi SE，Jeon JY，et al. Visfatin induces inflammation and insulin resistance via the NF-κB and STAT3 signaling pathways in hepatocytes[J]. J Diabetes Res，2019， 17（7）：3014-3019.

[10] Pandyarajan V，Gish RG，Alkhouri N，et al. Screening for nonalcoholic fatty liver disease in the primary care clinic[J].Gastroenterol Hepatol，2019，15（7）：357-365.

[11] Caldwell S， Argo C.The natural history of? non-alcoholic fatty liver disease[J].Dig Dis，2012，28（1）：162-168.

[12] 延華，張粉利，徐邦強(qiáng)，等.老年 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的危險(xiǎn)因素分析[J].中國(guó)臨床保健雜志，2018，21（1）：33-35.

[13] 陳馮梅，陸虹宏，郭志榮，等.老年高血壓合并糖尿病患者血壓血糖水平與脂肪肝患病的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2016，5（36）：2116-2117.

[14] 羅斌，吳萍，陳勝芳，等.糖尿病患者合并脂肪肝的影響因素分析[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，38（2）：75-78.

[15] 王百靈，劉靜，張琦，等.2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝與血尿酸水平和胰島素抵抗的關(guān)系研究[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2018，25（3）：273-276.

[16] 郭文成. 老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患病情況及危險(xiǎn)因素分析[J].實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，22（9）：1113-1114.

（收稿日期：2019-10-08）