李金龍，王甜甜，王艷嬌，唐星

馬來(lái)酸卡比沙明樹(shù)脂復(fù)合物包衣緩釋系統(tǒng)的制備工藝研究

李金龍，王甜甜，王艷嬌*，唐星

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016）

制備馬來(lái)酸卡比沙明緩釋混懸制劑，并考察其體外釋放。通過(guò)離子交換反應(yīng)，制備馬來(lái)酸卡比沙明樹(shù)脂復(fù)合物，并通過(guò)流化床粉末包衣技術(shù)，制備緩釋顆粒，最終加入基質(zhì)溶液制備成緩釋混懸液制劑。研究中考察了緩釋顆粒的釋藥機(jī)制，并比較自制制劑和參比制劑的體外釋放行為。制得的藥物樹(shù)脂復(fù)合物混懸液的釋放度與參比制劑一致。包衣藥物樹(shù)脂復(fù)合物的釋放過(guò)程受化學(xué)交換反應(yīng)、藥物及反離子的擴(kuò)散，以及緩釋層阻滯三者綜合作用的影響。樹(shù)脂復(fù)合物緩釋制劑制備工藝的關(guān)鍵為樹(shù)脂的微粉包衣過(guò)程，樹(shù)脂中藥物與反離子的交換作用與緩釋衣膜的阻滯作用共同導(dǎo)致藥物的緩釋釋放行為的發(fā)生。

藥劑學(xué)；馬來(lái)酸卡比沙明；樹(shù)脂復(fù)合物；粉末包衣；液體緩釋制劑

離子交換樹(shù)脂是一類惰性高分子電解質(zhì)，從20世紀(jì)50年代早期開(kāi)始用于口服給藥系統(tǒng)[1]。其高聚物骨架是一種立體的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，高分子鏈之間相互聯(lián)結(jié)并接有各種功能基團(tuán)[2]。藥物樹(shù)脂復(fù)合物在胃腸道中與體內(nèi)K+、H+、Cl-等內(nèi)源性離子進(jìn)行交換。由于胃液中具有較高的H+和Cl-離子濃度，陽(yáng)離子藥物和陰離子藥物在胃中均有較完全的釋放。腸液中的K+及Cl-離子繼續(xù)與藥物樹(shù)脂交換，釋放藥物并吸收入體內(nèi)，因而藥物樹(shù)脂在胃及腸道中可持續(xù)釋藥[3]。由于樹(shù)脂具有惰性、載藥量高、無(wú)副作用、易于滅菌等特點(diǎn)導(dǎo)致它們?cè)谒幬镞f送系統(tǒng)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。目前口服緩釋制劑最為成熟且已經(jīng)上市的均為離子交換樹(shù)脂緩釋混懸劑[4]。

馬來(lái)酸卡比沙明（carbinoxamine maleate，CAM）是第一代乙醇胺類的抗組胺藥，在20世紀(jì)50年代早期被批準(zhǔn)并作為單一成分處方產(chǎn)品銷售，用于兒童各種過(guò)敏性疾病的治療和麻疹的對(duì)癥治療，并且胃腸道副作用低。當(dāng)患者服用馬來(lái)酸卡比沙明的普通片劑時(shí)，為保持其血藥濃度和治療效果，患者每天需服藥3、4次，對(duì)于上學(xué)兒童的用藥及其不便，依從性差。馬來(lái)酸卡比沙明的緩釋制劑能夠保持平穩(wěn)的血藥濃度，減少服用次數(shù)。將緩釋顆粒制備成液體口服緩釋制劑時(shí)不僅能夠提高病人的依從性[5]，還能減少胃腸道局部刺激、減小個(gè)體差異，方便兒童、老人和吞咽困難病人的用藥[6]。

目前馬來(lái)酸卡比沙明緩釋混懸劑已有上市品種，為美國(guó)Tris Pharma有限公司研制用于2歲及以上兒童的季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎治療的制劑，商品名為Karbinal ER，劑量為5 mL/4 mg，其對(duì)于上百萬(wàn)對(duì)第二代抗組胺藥無(wú)應(yīng)答和第一代抗組胺藥給藥方案效果不理想的過(guò)敏患者是一個(gè)有吸引力的治療選擇，為現(xiàn)有速釋制劑的一種替代藥物。本文作者以仿制與原研制劑效果相同的緩釋制劑為目的而展開(kāi)。

1 儀器與材料

Solidlab 1流化床（德國(guó)博世公司），Chromaster高效液相色譜儀（日本Hitachi公司），RC806D溶出實(shí)驗(yàn)儀、ZKT-18F真空脫氣儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），F(xiàn)A1104電子天平（上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司），SU8010日立新型高分辨場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡（日本日立公司），D/MAX2400X射線熒光光譜儀（日本Rigaku公司）。

馬來(lái)酸卡比沙明（北京諾康達(dá)醫(yī)藥科技有限公司），聚苯乙烯磺酸鈉AMBERLITE IRP 69（陶氏化學(xué)公司），Kollicoat SR 30D（德國(guó)BASF公司），1, 2-丙二醇（湖南爾康制藥股份有限公司），黃原膠（湖北葛店人福藥用輔料有限公司），三醋酸甘油酯（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所），麥芽糊精（西王藥業(yè)有限公司），蔗糖（湖南九典制藥有限公司），甘油（浙江遂昌惠康藥業(yè)有限公司），聚山梨酯80（威爾化工有限公司），PEG4000（天津大茂化學(xué)試劑廠），甲醇（色譜純，天津康科德化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 馬來(lái)酸卡比沙明含量及釋放度的測(cè)定

采用高效液相色譜法測(cè)定馬來(lái)酸卡比沙明的含量。液相條件如下：以緩沖液（取4.4 g磷酸氫二鉀，加水稀釋至1 000 mL，加三乙胺1 mL，用磷酸調(diào)pH值至6.3）-甲醇（體積比55:45）為流動(dòng)相；色譜柱為ShiSheido C18（250 mm × 4.6 mm，5 μm）柱；檢測(cè)波長(zhǎng)為225 nm；柱溫為30 ℃，進(jìn)樣體積為50 μL。

釋放度的測(cè)定：照《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）四部通則0932第二法溶出度與釋放度測(cè)定方法（參照Karbinal ER在美國(guó)FDA 中的釋放標(biāo)準(zhǔn)），取樣品5 mL（相當(dāng)于4 mg馬來(lái)酸卡比沙明），以0.4 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液為溶出介質(zhì)，介質(zhì)體積為900 mL，溫度（37±0.5）℃，溶出介質(zhì)均經(jīng)脫氣處理，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，分別于0.5、1、2、3、4、6、8和12 h取樣測(cè)定取續(xù)濾液進(jìn)樣50mL，記錄峰面積。

藥物樹(shù)脂復(fù)合物載藥量的測(cè)定：精密稱取馬來(lái)酸卡比沙明藥物樹(shù)脂復(fù)合物50 mg，置于 0.4 mol·L-1無(wú)水磷酸二氫鉀溶液1 000 mL中，20 ℃攪拌6 h，取上清液用0.22 μm的微孔濾膜過(guò)濾，取續(xù)濾液用HPLC法測(cè)定，計(jì)算樹(shù)脂載藥量。

2.2 載藥樹(shù)脂的制備

按照藥物與樹(shù)脂質(zhì)量比為1:2的比例稱取藥物和樹(shù)脂，加入去離子水中，于37 ℃水浴條件下攪拌4 h；靜置，棄去上清液；用適量去離子水清洗3次，40 ℃條件下干燥。

2.3 載藥樹(shù)脂的浸漬及抗溶脹研究

干燥的凝膠型樹(shù)脂遇水后會(huì)因?yàn)闃?shù)脂中的磺酸基的水合作用，產(chǎn)生強(qiáng)烈的溶脹現(xiàn)象，如果直接將干燥樹(shù)脂包衣，會(huì)使包衣層崩裂。因此在包衣前需將藥物樹(shù)脂進(jìn)行浸漬處理。

2.3.1 浸漬劑種類濃度的考察

根據(jù)常見(jiàn)的樹(shù)脂抗溶脹浸漬劑和對(duì)原研處方的分析[7]，以PEG4000和甘油作為浸漬劑，分別配制不同濃度的PEG4000/甘油水溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為5%、10%、20%、40%），考察浸漬劑濃度對(duì)溶脹效果的影響。將空白樹(shù)脂置于不同濃度的PEG4000/甘油水溶液中，攪拌30 min，靜置棄去上清液，收集沉淀下的樹(shù)脂，60 ℃干燥。

2.3.2 樹(shù)脂溶脹程度的測(cè)定

取經(jīng)浸漬處理過(guò)的樹(shù)脂以及空白樹(shù)脂，置于10 mL量筒中，振實(shí)，記錄經(jīng)不同浸漬劑浸漬處理，烘干后樹(shù)脂的干態(tài)體積（1）；分別加入適量去離子水，浸泡24 h，記錄濕態(tài)體積為（2），比較浸泡前后樹(shù)脂體積，利用下式計(jì)算溶脹度（）：=1/2。結(jié)果見(jiàn)圖1。

Fig. 1 Swelling degree of resin treated with different concentrations and different impregnants

從結(jié)果可知，浸漬劑的加入從表觀上可以控制樹(shù)脂的溶脹現(xiàn)象。浸漬劑的濃度越高，浸漬后樹(shù)脂的溶脹程度越低。當(dāng)浸漬劑PEG4000質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%時(shí)，樹(shù)脂的溶脹程度接近1，因此在包衣前用質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%PEG4000處理樹(shù)脂。

2.4 緩釋包衣樹(shù)脂的制備

將緩釋材料固含量為5%的增塑劑（醋酸三甘油酯/丙二醇）、3%抗黏劑（微粉硅膠）加入純水中，攪拌均勻，將緩釋包衣材料Kollicoat SR30D加入上述水溶液中，得到聚合物固體含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的緩釋包衣液，充分?jǐn)嚢杌旌?0 min。將100 g浸漬后的載藥樹(shù)脂置于流化床中，鼓風(fēng)量10 m3·h-1，霧化壓力0.5 bar，保護(hù)氣壓力200 mbar，進(jìn)風(fēng)溫度70 ℃，物料溫度28~32 ℃，進(jìn)液流量3.0~4.0 g·min-1。噴液結(jié)束后繼續(xù)流化30 min即得到載藥樹(shù)脂的包衣顆粒，分別過(guò)篩網(wǎng)孔徑為125和180 μm（80~120目）篩，50 ℃干燥12 h。

2.5 混懸劑的制備

（1）50 mL的去離子水中，加入蔗糖，室溫?cái)嚢枋谷芙?，繼續(xù)加入麥芽糊精，使麥芽糊精完全溶解，此溶液為主溶液；（2）在另一容器中，加入甘油，在攪拌條件下，將黃原膠緩慢加入到溶液中，室溫條件下，攪拌30 min，形成均勻的分散液，此溶液為膠質(zhì)溶液；（3）將膠質(zhì)溶液在攪拌的條件下加入到主溶液中得混合溶液。（4）在另一容器中，用適量去離子水將聚山梨酯80溶解后，加入不同包衣增重的馬來(lái)酸卡比沙明-樹(shù)脂復(fù)合物顆粒，攪拌分散均勻，加入混合溶液中，攪拌使包衣的藥物-樹(shù)脂復(fù)合物分散均勻，以去離子水稀釋至終體積，混合均勻，即得混懸液。

2.6 馬來(lái)酸卡比沙明藥物樹(shù)脂復(fù)合物體外釋放的考察

2.6.1 介質(zhì)離子濃度對(duì)釋放的影響

取載藥量33%的馬來(lái)酸卡比沙明藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒適量，分別加至900 mL去離子水，0.1、0.2和0.4 mol·L-1無(wú)水磷酸二氫鉀溶液中，于37 ℃按“2.1”條釋放度考察方法進(jìn)行試驗(yàn)，考察離子濃度對(duì)釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖2。

—Deionized water；—0.4 mol?L-1；—0.2 mol?L-1；—0.1 mol?L-1

從結(jié)果可知，溶出介質(zhì)中的離子濃度與藥物的釋放行為關(guān)系密切。離子濃度大，藥物釋放速度加快，藥物釋放更完全。藥物樹(shù)脂復(fù)合物在水中幾乎不釋放，也能夠證明藥物是通過(guò)離子交換反應(yīng)載到樹(shù)脂中，而不是物理吸附。離子濃度為0.4 mol·L-1的無(wú)水磷酸二氫鉀溶液在2 h能夠?qū)?shù)脂中的藥物全部置換出來(lái)。

2.6.2 藥物樹(shù)脂復(fù)合物載藥量對(duì)釋放的影響

取藥物樹(shù)脂比為1:1、1:2、1:5、1:10載藥，即樹(shù)脂顆粒載藥量為47.6%、33.7%、16.7%、9.0%，粒徑58~80 μm（180~250目）馬來(lái)酸卡比沙明藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒適量，分別加至0.4 mol·L-1無(wú)水磷酸二氫鉀溶液900 mL中，于 37 ℃按“2.1”條釋放度考察方法進(jìn)行試驗(yàn)，考察載藥量對(duì)釋放的影響。結(jié)果見(jiàn)圖3。從結(jié)果可知，在37 ℃，溶出介質(zhì)為900 mL，0.4 mol·L-1無(wú)水磷酸二氫鉀的溶出條件下，載藥量對(duì)溶出行為沒(méi)有造成顯著影響。

—47.6%；—33.7%；—16.7%；—9.0%

2.6.3 藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒粒徑對(duì)釋放的影響

—58-80 μm；—Above 80 μm；—Below 58 μm

綜合上述結(jié)果可知，在不同粒徑、溶出介質(zhì)、載藥量下，未包衣樹(shù)脂顆粒在2 h左右均釋放完全，因此僅通過(guò)樹(shù)脂對(duì)藥物的保留作用無(wú)法達(dá)到緩釋效果，對(duì)顆粒進(jìn)行進(jìn)一步包衣是必要的。

2.7 原研制劑處方研究

對(duì)于載藥樹(shù)脂的顆粒包衣工藝來(lái)說(shuō)，其粒徑、載藥量與包衣增重為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此對(duì)原研制劑的相關(guān)屬性進(jìn)行反向研究。

2.7.1 包衣增重以及載藥量測(cè)定

取10 mL原研制劑，加入10 mL去離子水，振蕩均勻，置于離心管中離心，棄去上清液，重復(fù)操作3次，收集離心管底部顆粒，加入1 mL無(wú)水甲醇、3 mL乙酸乙酯，渦旋10 min，離心，收集上清液。將上清液揮干，重復(fù)3次上述操作，減重法稱定上清液中聚合物質(zhì)量p。將沉淀置于60 ℃烘箱干燥過(guò)夜后精密稱定。20 mL原研制劑未包衣樹(shù)脂顆粒質(zhì)量0，根據(jù)包衣增重=p/0，取適量原研除包衣藥物樹(shù)脂復(fù)合物，按照“2.1”條方法操作測(cè)定樹(shù)脂復(fù)合物含量，計(jì)算載藥量。測(cè)定結(jié)果表明，原研制劑的包衣增重約為30%，藥物樹(shù)脂復(fù)合物載藥量約為9%。

本研究中藥物樹(shù)脂復(fù)合物按照藥物樹(shù)脂比為1:2制備，載藥量為33%。因?yàn)樵?.4 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液中，藥物含量對(duì)藥物樹(shù)脂復(fù)合物的釋放行為無(wú)顯著影響，為提高藥物利用率，選擇載藥量33%的藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒進(jìn)行后續(xù)研究。

2.7.2 包衣藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒粒徑的測(cè)定

通過(guò)激光散射粒度儀，采用濕法測(cè)定原研制劑中顆粒粒徑，結(jié)果見(jiàn)圖5。參比制劑的D10為8.042 μm、D50為136.2 μm、D90為245.5 μm，由于原研基質(zhì)中有部分不溶性顆粒導(dǎo)致D10較小，因此選取D50、D90更能代表樹(shù)脂顆粒真實(shí)值。

Fig. 5 Particle size distributions of coated drug-resin complex in reference formulation

2.8 馬來(lái)酸卡比沙明混懸劑體外釋放影響因素的考察

2.8.1 增塑劑種類和比例對(duì)釋放的影響

表2所示為7個(gè)模擬工況下的數(shù)值計(jì)算結(jié)果, 在不改變其他條件的情況下, 討論氣液兩相沖壓發(fā)動(dòng)機(jī)航行速度對(duì)其性能的影響. 從表中可以看出, 隨著航行速度的增加, 發(fā)動(dòng)機(jī)比沖呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì), 說(shuō)明在通入氣體質(zhì)量流率一定的情況下, 存在一個(gè)最優(yōu)速度使得發(fā)動(dòng)機(jī)性能最佳.

選擇三醋酸甘油酯和1, 2-丙二醇作為增塑劑，分別配制增塑劑質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%、10%和20% Kollicoat SR 30D固含量的包衣液，按顆粒增重35%對(duì)載藥樹(shù)脂進(jìn)行包衣。經(jīng)50 ℃老化12 h，測(cè)定體外釋放，結(jié)果見(jiàn)圖6。三醋酸甘油酯會(huì)極大的降低包衣材料的最低成膜溫度，導(dǎo)致在包衣過(guò)程中出現(xiàn)粗頭、堵槍和塌床現(xiàn)象，導(dǎo)致包衣過(guò)程不順利，包衣增重不準(zhǔn)確，收率僅為47.1%。而當(dāng)丙二醇作為增塑劑時(shí)，沒(méi)有出現(xiàn)聚集成大顆粒的現(xiàn)象，收率高達(dá)95%。不同濃度的丙二醇對(duì)釋放的影響不明顯，因此選擇質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%丙二醇作為增塑劑。

—5%；—10%；—15%

2.8.2 包衣顆粒粒徑對(duì)釋放的影響

包衣藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒的粒徑越大，顆粒的比表面積越小，藥物擴(kuò)散的面積、顆粒與外界環(huán)境中離子接觸的概率越小，外界環(huán)境中離子與藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒中藥物置換速度相對(duì)較慢，反之，離子與藥物的置換速度越快。因此需要進(jìn)一步考察粒徑對(duì)釋放的影響。分別取180~270 μm（50~80目）、120~180 μm（80~120目）、小于120 μm（120目）的包衣藥物-—樹(shù)脂復(fù)合物顆粒，照“2.5”條方法制備制劑，照“2.1”項(xiàng)下釋放度的測(cè)定方法，考察樣品粒度對(duì)釋放的影響。

由圖7可知，包衣藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒的粒徑會(huì)影響藥物的釋放，在所考察粒度范圍內(nèi)，粒徑越大，藥物的釋放越慢。當(dāng)浸漬的藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒粒徑為120~180 μm（80~120目）時(shí)，其混懸液的釋放行為與原研最為接近。隨著浸漬的藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒粒徑的減小，其釋放速度加快。因此，藥物樹(shù)脂復(fù)合物顆粒粒度選擇為120~180 μm（80~120目）。

—120-180 μm；—Below 120 μm；—180-270 μm

2.8.3 包衣增重對(duì)釋放的影響

照“2. 3”項(xiàng)下的包衣液配方和包衣參數(shù)對(duì)同一批載藥樹(shù)脂進(jìn)行包衣，取包衣增重25%、35%、50%和70%的包衣樹(shù)脂顆粒，50 ℃老化12 h，分別過(guò)孔徑為120 μm（80目）和180 μm（120目）篩測(cè)定體外釋放度。結(jié)果見(jiàn)圖8，可以看出，包衣增重在50%以下不能有效控制藥物的釋放，增重70%以上藥物釋放不完全，進(jìn)一步將包衣增重調(diào)整為55%和60%，釋放曲線見(jiàn)圖8，增重55%的包衣樹(shù)脂顆粒釋放符合要求。

—25% coating levels；—35% coating levels；—50% coating levels；—55% coating levels；—60% coating levels；—70% coating levels

2.8.4 老化時(shí)間對(duì)釋放的影響

將粒徑為120~180 μm包衣樹(shù)脂顆粒置于50 ℃烘箱中，分別考察老化時(shí)間0、12和24 h對(duì)樹(shù)脂中藥物釋放的影響，結(jié)果見(jiàn)圖9。老化后的包衣樹(shù)脂相對(duì)于沒(méi)老化的包衣樹(shù)脂具有更好的控制藥物釋放效果，說(shuō)明在老化過(guò)程中衣膜變得更致密和完整。而老化12 h和老化24 h的包衣樹(shù)脂沒(méi)有明顯的差別，所以選擇12 h為老化時(shí)間。

—0 h；—12 h；—24 h

2.8.5 自制制劑與原研制劑的對(duì)比

取粒徑120~180 μm（80~120目），增重55%，老化12 h的包衣樹(shù)脂顆粒分散于混懸劑基質(zhì)中制備自制制劑。分別取5 mL自制與原研制劑進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖10。2相似因子為78.92，證明自制制劑與原研制劑體外釋放具有良好的一致性。

—Reference formulation；—Test formulation

2.9 藥物樹(shù)脂復(fù)合物與包衣顆粒的表征

2.9.1 樹(shù)脂復(fù)合物粉末X射線衍射測(cè)定

取馬來(lái)酸卡比沙明原料藥、空白Amberlite IRP69 陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，以及藥脂比為1:2和1:10的載藥樹(shù)脂復(fù)合物和物理混合物適量，進(jìn)行 X-射線衍射掃描，儀器工作條件為Cu-Ka靶石墨單色器衍射束單色比（56 kV，182 mA），掃描速率為 2°·min-1，2角度為5~60°，結(jié)果見(jiàn)圖11。

從X射線衍射圖譜中可以看到馬來(lái)酸卡比沙明在2=9.8°、20.2°、23.3°和25.4°均發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的結(jié)晶衍射峰，證明馬來(lái)酸卡比沙明具有晶體結(jié)構(gòu)。而空白樹(shù)脂譜圖中只有一個(gè)大的單一衍射峰。物理混合物則是兩者譜圖的簡(jiǎn)單疊加。載藥樹(shù)脂的譜圖中，馬來(lái)酸卡比沙明的晶體衍射峰消失，據(jù)此推斷藥物通過(guò)離子交換反應(yīng)以分子狀態(tài)分布于樹(shù)脂中，而不是簡(jiǎn)單的物理吸附。

a—CAM；b—Physical mixture 1:2；c— Physical mixture 1:10；d—Blank resin；e—Drug-resin complex 1:2；f—Drug-resin complex 1:10

2.9.2 藥物樹(shù)脂復(fù)合物與包衣樹(shù)脂顆粒外觀

應(yīng)用掃描電鏡（scanning electron microscope，SEM），對(duì)空白樹(shù)脂、載藥樹(shù)脂以及包衣樹(shù)脂顆粒進(jìn)行顯微觀察，結(jié)果見(jiàn)圖12、13。結(jié)果表明，空白樹(shù)脂與載藥樹(shù)脂均為不規(guī)則顆粒，而且樹(shù)脂載藥之前與載藥之后樹(shù)脂外觀無(wú)明顯差異。而包衣后的載藥樹(shù)脂的表面存在明顯的包衣層，并且衣膜完整。證明工藝的可行性高，實(shí)用價(jià)值高。

Fig. 12 SEM photographs of blank resin (A) and drug loaded resin granule(B)

Fig. 13 SEM photographs of coated drug loaded resin granule

2.9.3 包衣樹(shù)脂顆粒的粒徑測(cè)定

通過(guò)激光散射粒度儀，濕法測(cè)定原研制劑中顆粒粒徑，結(jié)果見(jiàn)圖14。D50為140 μm，D90為245 μm，與原研制劑接近。證明流化床粉末包衣工藝對(duì)樹(shù)脂顆粒包衣的可行性良好。

Fig. 14 Particle size distribution of coated drug-resin complex

2.10 釋放動(dòng)力學(xué)研究

對(duì)包衣樹(shù)脂顆粒在0.4 mol·L-1磷酸二氫鉀鹽緩沖液中的釋放度進(jìn)行整體以及分段的釋藥動(dòng)力學(xué)擬合，結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果表明包衣藥物樹(shù)脂復(fù)合物的釋藥過(guò)程能夠與Weibull模型較好擬合。藥物從包衣藥物樹(shù)脂中的體外釋放包括兩個(gè)過(guò)程：即藥物從樹(shù)脂中釋放和藥物通過(guò)控釋膜擴(kuò)散。如圖15所示，藥物首先被溶液中的反離子交換下來(lái)，再擴(kuò)散通過(guò)緩釋衣層。藥物的釋放受兩者綜合作用的影響，因此不能通過(guò)簡(jiǎn)單的緩控釋制劑的一級(jí)或零級(jí)藥物釋放動(dòng)力學(xué)對(duì)其進(jìn)行擬合，避免影響藥物真實(shí)釋放過(guò)程[7]。因此選用Weibull模型對(duì)其釋放行為進(jìn)行描述[8]。

Table 1 Model simulated for the release profile of the suspension of coated drug-resin complex granule

Fig. 15 Drug release mechanism diagram of coated drug-resin complex granules

3 討論

a. 馬來(lái)酸卡比沙明制備成緩釋制劑后能夠減少用藥次數(shù)，保持穩(wěn)定的血藥濃度，顯著提高患者的順應(yīng)性。微粉包衣顆粒屬于多單元給藥系統(tǒng)并且擁有較小的顆粒粒徑，在胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)不受胃排空影響，能夠迅速均勻分布于胃腸道黏膜，局部刺激性小、生物利用度高[9]。

b. 目前基于離子交換原理的緩釋制劑的制備方式多采用乳化揮發(fā)法、噴霧干燥法、剪切制粒法等。乳化揮發(fā)法通常使用液體石蠟、丙酮、氯仿等制備O/O乳劑[10]，過(guò)程會(huì)引入大量有機(jī)溶劑，溶劑殘留無(wú)法解決；噴霧干燥法不適合顆粒包衣，由于包衣材料與樹(shù)脂顆粒的密度不同，在霧化過(guò)程中樹(shù)脂顆粒與包衣液分離，導(dǎo)致包衣效率低；剪切制粒制備包衣顆粒，包衣材料的加入量相對(duì)偏高，包衣效率低，穩(wěn)定性差；流化床粉末包衣技術(shù)是將口服藥物樹(shù)脂緩控釋系統(tǒng)運(yùn)用到實(shí)際生產(chǎn)中的最合適的制劑制備手段，但傳統(tǒng)wuster流化床由于其構(gòu)造原因?qū)е聦?duì)粉末包衣的效率非常低，本實(shí)驗(yàn)用到的為Solidlab 1流化床，其結(jié)構(gòu)不帶有wuster桶，包衣和干燥效率更高，采用渦輪流化方式使得粉末運(yùn)動(dòng)更均勻，包衣效果更理想，包衣過(guò)程順利。

c. 藥物以離子交換樹(shù)脂為載體進(jìn)行遞藥，其優(yōu)勢(shì)在于離子交換樹(shù)脂中的藥物釋放依賴于離子環(huán)境，因此在吸收部位不易受其他條件（如酶含量、pH值）的影響。另外樹(shù)脂顆粒粒徑小，受胃內(nèi)容物和胃排空的影響小，吸收速率差異小。本研究中，離子交換藥物釋放達(dá)到要求時(shí)的包衣增重為55%，增重相對(duì)較高，這是由于粉末比表面積較大，需要較大的增重才能阻滯藥物的釋放，另一方面馬來(lái)酸卡比沙明在釋放介質(zhì)中溶解度較高，離子交換反應(yīng)較快，藥物在被釋放介質(zhì)中的離子置換下來(lái)后會(huì)形成較大的滲透壓梯度，因此需要更厚更致密的衣膜阻滯藥物的釋放速度。

d. 與Eudragit材料相比，Kollicoat材料穩(wěn)定性好、成膜溫度低、老化時(shí)間短，能更快形成完整穩(wěn)定的衣膜，受增塑劑及老化時(shí)間的影響較小[11]；由于Kollicoat材料自身不受介質(zhì)pH及鹽離子的影響，具有釋放速率不受介質(zhì)影響的優(yōu)勢(shì)，更適合基于離子交換原理的緩釋制劑的制備。

[1] COCKRELL, JANICE L. Acute hallucinogenic reaction to carbinoxamine maleate[J]. Clinical Toxicology, 1987, 25(1/2): 161-167.

[2] GUO X, CHANG R K, HUSSAIN M A. Ion-exchange resins as drug delivery carriers[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2009, 98(11): 3886-3902.

[3] 羅杰英, 王玉蓉, 張自然, 等. 現(xiàn)代物理藥劑學(xué)理論與實(shí)踐[M]. 上海: 上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2005: 324.

[4] 唐星. 口服緩控釋制劑[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2007: 26.

[5] SAHOO P K, BENIEN P, GUPTA S. Ion exchange resins transforming drug delivery systems[J]. Current Drug Delivery, 2010, 7(3):.

[6] ALAYOUBI A, DAIHOM B, ADHIKARI H, et al. Development of a taste-masked oral suspension of clindamycin HCl using ion exchange resin Amberlite IRP 69 for use in pediatrics[J]. Drug Development and Industrial Pharmacy, 2016,42(10): 1-11.

[7] 李振華, 平其能, 劉國(guó)杰. 口服液體控釋給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展(綜述)[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 1998, 30(1): 9-15.

[8] IGNACIO M, CHUBYNSKY M V, SLATER G W. Interpreting the Weibull fitting parameters for diffusion-controlled release data[J]. Physica A Statistical Mechanics & Its Applications, 2017, 486(15): 486-496.

[9] ANAND V, KANDARAPU R, GARG S. Ion-exchange resins: carrying drug delivery forward[J]. Drug Discovery Today, 2001, 6(17): 905-914.

[10] GHEORGHE F, MARIETA C, ELISABETTA E, et al. Cellulose acetate butyrate microcapsules containing dextran ion-exchange resins as self-propelled drug release system[J]. Biomaterials, 2005, 26(20): 4337-4347.

[11] DASHEVSKY A, WAGNER K, KOLTER K, et al. Physicochemical and release properties of pellets coated with Kollicoat? SR 30 D, a new aqueous polyvinyl acetate dispersion for extended release[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2005, 290(1/2): 15-23.

Study on preparation technology of carbinoxamine maleate-resin complex coating sustained-release system

LI Jinlong，WANG Tiantian，WANG Yanjiao*，TANG Xing

(,,110016,)

To prepare a sustained-release suspension of carbinoxamine maleate and investigate the release of drug.Carbinoxamine maleate resin complex was prepared by ion exchange reaction, then the sustained-release granules were prepared by fluidized bed microparticle-coating techniques. Finally, the blank matrix solution was applied to prepare a sustained-release suspension. The drug release mechanism of sustained-release granules was investigated.release behaviors of the test formulation and the reference formulation were compared.The release behavior of the prepared resin complex suspension was consistent with the release of the reference formulation. The release process of coated resin was influenced by ion exchange reaction, diffusion of drug and counter ion, and retardation of sustained-release layer.The key to the preparation process of resin complex sustained-release suspension is the microparticle-coating. The exchange effect between the drug and counter ion in the resin and the retardation of the sustained-release coating film together contributed to the sustained release behavior of the drug.

carbinoxamine maleate；drug-resin complex；microparticle-coating；liquid sustained release formulation

R94

A

（2020）02–0079–14

10.14146/j.cnki.cjp.2020.02.001

2019-05-09

李金龍（1992-)，男（漢族），遼寧沈陽(yáng)人，碩士研究生，E-mail Lijinloong@126.com；

王艷嬌（1968-），女（漢族），遼寧大連人，副教授，碩士，主要從事藥物新劑型及中藥現(xiàn)代化的研究工作，Tel. 024-23986343，E-mail tangpharm@ sina.com。

（本篇責(zé)任編輯：馬麗麗）