消炎痛與布洛芬灌腸對(duì)早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉心功能、微炎狀態(tài)的影響

梁穎娜　陳立?！±钪緷?/p>

[摘要] 目的 分析消炎痛灌腸與布洛芬灌腸對(duì)早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patients? ductus? arteriosus，PDA）心功能、微炎狀態(tài)的影響。 方法 擇取我院2016年6月～2019年6月收治的80例PDA早產(chǎn)兒，依隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各40例，對(duì)照組患者采用消炎痛灌腸治療，治療組患者采用布洛芬灌腸治療，治療7 d后，對(duì)比兩組患者的心功能、微炎狀態(tài)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 兩組治療7 d后組間LVESD、LVEDD、LVEF、PGE2、BNP、ET-1指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。組內(nèi)對(duì)比LVESD、LVEDD、PGE2、BNP、ET-1均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組內(nèi)LVEF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.00%）顯著低于對(duì)照組（25.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 消炎痛灌腸與布洛芬灌腸均可有效改善PDA早產(chǎn)兒心功能及微炎狀態(tài)，但布洛芬灌腸避免了首過(guò)效應(yīng)，不良反應(yīng)更少，值得借鑒。

[關(guān)鍵詞] 消炎痛灌腸;布洛芬灌腸;早產(chǎn)兒;動(dòng)脈導(dǎo)管未閉;心功能;微炎狀態(tài)

[中圖分類號(hào)] R722.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）07-0055-04

Effects of indomethacin and ibuprofen enema on the cardiac function and micro inflammatory state in patent ductus arteriosus in preterm infants

LIANG Yingna? ?CHEN Lihai? ?LI Zhitao

Department of Neonatology， Guangzhou Baiyun District Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou? ?510400， China

[Abstract] Objective To analyze the effect of indomethacin enema and ibuprofen enema on cardiac function and micro inflammation of preterm infants with patent ductus arteriosus（PDA）. Methods 80 preterm infants with PDA admitted in our hospital from June 2016 to June 2019 were divided into control group and treatment group using the random number table method. The patients in the control group were treated with indomethacin enema， and the patients in the treatment group were treated with ibuprofen enema. After 7 days of treatment， the cardiac function， micro inflammatory state and adverse reactions of the two groups were compared. Results There was no significant difference in left ventricular end-systolic dimension （LVESD）， left ventricular end-diastolic dimension（LVEDD）， left ventricular eject fraction（LVEF）， prostaglandin E2（PGE2）， brain natriuretic peptide（BNP） and endothelin-1（ET-1） after 7 days of treatment between the two groups（P>0.05）. The levels of LVESD， LVEDD， PGE2， BNP， ET-1 after treatment were significantly lower than those before treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）， but there was no statistical difference in LVEF（P>0.05）. The incidence of adverse reactions in the treatment group（5.00%） was significantly lower than that in the control group（25.00%）， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Both indomethacin enema and ibuprofen enema can effectively improve the cardiac function and micro inflammation of preterm infants with PDA， but ibuprofen enema can avoid the first-pass effect， with fewer adverse reactions， which is worthy of reference.

[Key words] Indomethacin enema; Ibuprofen enema; Preterm infant; Patent ductus arteriosus; Cardiac function; Micro inflammatory state

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patient ductus? arteriosus，PDA）是早產(chǎn)兒極為常見的一種先天性心臟病，主要是由于胎兒出生72 h后，動(dòng)脈導(dǎo)管仍舊未自行關(guān)閉，在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率相對(duì)較高[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)[2]，PDA的發(fā)生率在早產(chǎn)兒中占20%。消炎痛可有效關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管，治療成功率較高，但容易引發(fā)腦缺血、缺氧等不良反應(yīng)，安全性較差[3]。布洛芬是環(huán)氧合酶抑制劑，目前已被臨床廣泛應(yīng)用于PDA治療中，可發(fā)揮抗炎、改善心功能的功效，布洛芬有口服及灌腸兩種用藥方法，后者安全性相對(duì)更高。基于以上背景，為進(jìn)一步探究PDA早產(chǎn)兒治療中消炎痛灌腸與布洛芬灌腸對(duì)心功能、微炎狀態(tài)的影響，本文選擇2016年6月～2019年6月收治的80例PDA早產(chǎn)兒進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

擇取我院2016年6月～2019年6月收治的80例PDA早產(chǎn)兒，依隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組各40例。治療組患者中，男27例，女13例;胎齡30～35周，平均（33.38±1.84）周;體重1862.15～1905.61 g，平均（1927.26±30.44）g;動(dòng)脈導(dǎo)管直徑1.2～2.6 mm，平均（1.95±0.34）mm;分娩方式：剖宮產(chǎn)28例、陰道分娩12例。對(duì)照組患者中，男25例，女15例;胎齡31～35周，平均（32.23±1.42）周;體重1864.28～1908.28 g，平均（1926.28±32.01）g;動(dòng)脈導(dǎo)管直徑1.3～2.5 mm，平均（1.98±0.31）mm;分娩方式：剖宮產(chǎn)29例、陰道分娩11例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒及家屬均對(duì)本研究知情同意并已簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病例均符合《中國(guó)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉介入治療指南2017》[4]中對(duì)“PDA”診斷標(biāo)準(zhǔn);②胎齡≤35周;③體重<2000 g。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并出血傾向者。②凝血功能較差者。③合并先天性、遺傳性疾病者。④腎功能不全者。⑤重度黃疸者。⑥中途退出本研究者。⑦臨床資料不真實(shí)、不完整者。⑧合并心力衰竭、呼吸衰竭者。

1.2 方法

對(duì)照組：予0.2 mg/kg消炎痛（上海信誼九福藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021016，規(guī)格：25 mg×100片）研碎，溶于5 mL生理鹽水中混勻，以無(wú)菌注射器抽取，與8-10號(hào)導(dǎo)尿管連接，導(dǎo)尿管則提前用石蠟油潤(rùn)滑，插入患者肛門10～15 cm，緩慢推注，推注完成后，拔出灌腸管，以衛(wèi)生紙輕輕按壓患者肛門，藥液保留至少20 min，每日1次，共用藥7 d為一個(gè)療程，如果動(dòng)脈導(dǎo)管仍舊未閉合，則進(jìn)行第2個(gè)療程治療。

治療組：予10 mg/kg布洛芬（江蘇省揚(yáng)州市三藥制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970354，規(guī)格：0.3 g×20粒）研碎，溶于5 mL生理鹽水中混勻，以無(wú)菌注射器抽取，與8-10號(hào)導(dǎo)尿管連接，導(dǎo)尿管則提前用石蠟油潤(rùn)滑，插入患者肛門10～15 cm，緩慢推注，推注完成后，拔出灌腸管，以衛(wèi)生紙輕輕按壓患者肛門，藥液保留至少20 min，每日1次，共計(jì)用藥7 d為1個(gè)療程，如果動(dòng)脈導(dǎo)管仍舊未閉合，則進(jìn)行第2個(gè)療程治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療7 d后，對(duì)比兩組患者的心功能、微炎狀態(tài)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）心功能指標(biāo)：治療前、治療7 d后，以彩色多普勒超聲診斷儀監(jiān)測(cè)LVESD（左心室收縮末前后徑）、LVEDD（左心室舒張末前后徑）、LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）。（2）微炎狀態(tài)：治療前、治療7 d后，抽取所有患者5 mL空腹靜脈血，以3000 r/min速率離心5 min，分離血清，以ELISA（酶聯(lián)免疫吸附法）檢測(cè)PGE2（前列腺素E2）、BNP（腦鈉肽）、ET-1（內(nèi)皮素-1），試劑均由上?；鄯f生物科技有限公司提供，一切操作謹(jǐn)遵相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)完成。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)所有患者治療期間腎功能異常、壞死性小腸結(jié)腸炎、消化道出血、高膽紅素血癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將本研究所有檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果錄入2016 Excel中進(jìn)行整理，以SPSS26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中計(jì)數(shù)資料（不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料（心功能、微炎狀態(tài)）治療前后組內(nèi)對(duì)比以配對(duì)t檢驗(yàn)為主，治療前后組間對(duì)比以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)為主，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組心功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

組間比較：兩組治療前、治療7 d后LVESD、LVEDD、LVEF指標(biāo)比較，P>0.05;組內(nèi)比較：兩組治療前、治療7 d后LVESD、LVEDD指標(biāo)比較，P<0.05，治療前、治療7 d后LVEF指標(biāo)比較，P>0.05，見表1。

2.2 兩組微炎狀態(tài)指標(biāo)比較

組間比較：兩組治療前、治療7 d后PGE2、BNP、ET-1指標(biāo)比較，P>0.05。組內(nèi)比較：兩組治療前、治療7 d后PGE2、BNP、ET-1指標(biāo)比較，P<0.05，見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.00%）顯著低于對(duì)照組（25.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3 討論

動(dòng)脈導(dǎo)管是胎兒時(shí)期主動(dòng)脈與肺動(dòng)脈之間的一條正常血流通道，是胚胎時(shí)期重要的循環(huán)方式，胎兒在出生后，體循環(huán)以及肺循環(huán)各司其職，動(dòng)脈導(dǎo)管即會(huì)自行關(guān)閉，但如果72 h仍舊未關(guān)閉，則會(huì)引發(fā)PDA[5-6]。早產(chǎn)兒由于胎齡較小，肺循環(huán)毛細(xì)血管的通透性較高，重要臟器對(duì)低灌注的敏感性較高，心臟儲(chǔ)備能力較差，極易發(fā)生PDA[7-8]。PDA會(huì)造成血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境、循環(huán)功能紊亂，繼發(fā)腎功能異常、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血、支氣管肺發(fā)育不良、肺出血等，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[9-10]。手術(shù)治療PDA的風(fēng)險(xiǎn)性更大，因此當(dāng)前臨床對(duì)于PDA以藥物保守治療為主。

PDA早產(chǎn)兒由于動(dòng)脈管未閉合，壓力負(fù)荷以及血管容量均較高，心臟各個(gè)腔室均發(fā)生形態(tài)改變，LVESD、LVEDD明顯擴(kuò)大[11-12]。本研究結(jié)果示：兩組治療后組間LVESD、LVEDD、LVEF指標(biāo)比較（P>0.05）。組內(nèi)對(duì)比LVESD、LVEDD均明顯比對(duì)照組低（P<0.05），組內(nèi)LVEF比較，P>0.05，提示布洛芬灌腸、消炎痛灌腸均可改善PDA早產(chǎn)兒心功能。針對(duì)本研究結(jié)果分析如下：布洛芬是一種前列腺素合成酶抑制劑，屬于非選擇性COX抑制劑，對(duì)于COX-2、前列腺素具有顯著的抑制作用，可有效降低前列腺素水平，增強(qiáng)動(dòng)脈導(dǎo)管彈性，促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌收縮，降低主動(dòng)脈壓分流、壓差，縮小LVESD、LVEDD，加快動(dòng)脈導(dǎo)管閉合。國(guó)內(nèi)有研究表明：PDA早產(chǎn)兒在出生96 h之內(nèi)使用布洛芬，動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率可高達(dá)96%[13]。消炎痛灌腸給藥后，可有效抑制緩激肽、白三烯、前列腺素等物質(zhì)釋放，而上述物質(zhì)具有增加血管通透性、擴(kuò)張小血管、擴(kuò)大左心室收縮/舒張末期內(nèi)徑的作用，由此可見，消炎痛可有效降低LVESD、LVEDD及血管通透性，收縮、關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管。

PGE2具有擴(kuò)張血管的作用，胎兒娩出后PGE2含量會(huì)明顯降低，誘導(dǎo)動(dòng)脈管關(guān)閉，但如果PGE2水平仍舊處于較高狀態(tài)，則動(dòng)脈管無(wú)法自行關(guān)閉。BNP是目前反映心功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)，一旦心臟壓力升高，則BNP水平也會(huì)隨之升高，與此同時(shí)，心功能障礙程度會(huì)進(jìn)一步加重[14]。既往有研究表明[15]：ET-1水平的高度與動(dòng)脈管是否閉合有著極為密切的聯(lián)系，一般較低水平的ET-1有助于動(dòng)脈管閉合。本研究顯示：兩組治療后組間PGE2、BNP、ET-1指標(biāo)比較，P>0.05。組內(nèi)對(duì)比PGE2、BNP、ET-1指標(biāo)均明顯低于治療前，P<0.05，提示消炎痛灌腸及布洛芬灌腸在PDA早產(chǎn)兒治療中均取得了顯著的抗炎效果。針對(duì)本次研究結(jié)果分析如下：布洛芬的作用機(jī)制與吲哚美辛相似，對(duì)PG合成具有顯著的抑制作用，進(jìn)而達(dá)到降低血清PGE2、BNP、ET-1水平，誘導(dǎo)開放的動(dòng)脈管及早閉合。消炎痛屬于可通過(guò)抑制COX（環(huán)加氧酶），達(dá)到減少PG生成，促使松弛的平滑肌重新恢復(fù)彈性，最終達(dá)到誘導(dǎo)動(dòng)脈管閉合的作用。

本研究結(jié)果提示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率（5.00%）顯著低于對(duì)照組（25.00%），提示布洛芬灌腸的不良反應(yīng)相對(duì)更少。針對(duì)本次研究結(jié)果分析如下：消炎痛雖然在PDA中治療成功率高，但極易減少腸系膜、腎臟血流量、腦血流量，引發(fā)腦缺氧、缺血。布洛芬經(jīng)過(guò)灌腸給藥，pH值是5.5，滲透克分子是320 mmol/L，則不會(huì)影響腸系膜、腎臟血流量、腦血流量，且對(duì)PDA早產(chǎn)兒的胃腸道具有一定的保護(hù)作用。布洛芬在促進(jìn)PDA關(guān)閉的同時(shí)，不會(huì)減少腸系膜的血流量，也無(wú)腎功能損傷，因此PDA早產(chǎn)兒在通過(guò)布洛芬灌腸治療后腎臟、腦毒副作用相對(duì)較少。但需要注意的是：PDA患者雖然不伴有腦血流量減少，但會(huì)增加肺循環(huán)及肺動(dòng)脈壓力，延長(zhǎng)缺氧時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間，導(dǎo)致血氧及血壓波動(dòng)，進(jìn)而增加顱內(nèi)出血發(fā)生率。

綜上所述，PDA早產(chǎn)兒治療中布洛芬灌腸與消炎痛灌腸，在抗炎、改善心功能方面療效相當(dāng)，但布洛芬灌腸的不良反應(yīng)相對(duì)較少，安全性相對(duì)較高，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2019-11-04）