人工智能在微流控系統(tǒng)中的應(yīng)用

王宇 方群

摘?要?微流控系統(tǒng)可以對微流體進行精準操控，因此被廣泛應(yīng)用于化學、生物、醫(yī)學、藥學等諸多領(lǐng)域。近年來取得跨越式發(fā)展的人工智能技術(shù)，在應(yīng)對微流控系統(tǒng)中海量數(shù)據(jù)的分析與挖掘方面具有很大的優(yōu)勢，被應(yīng)用于很多微流控系統(tǒng)中，并在生物研究、醫(yī)學診斷、藥物研發(fā)等多個領(lǐng)域展現(xiàn)了突出的潛力。本文綜述了數(shù)種典型的人工智能模型及其在微流控系統(tǒng)中的應(yīng)用，重點介紹了人工智能在微流控系統(tǒng)的目標檢測、關(guān)聯(lián)預測與結(jié)果分類方面的研究和應(yīng)用進展，并對其未來發(fā)展趨勢進行了展望。

關(guān)鍵詞?微流控;人工智能;數(shù)據(jù)挖掘;大數(shù)據(jù);評述

1?引 言

微流控（Microfluidics）系統(tǒng)是指在微米級結(jié)構(gòu)中操縱微量流體（體積為10?9～10?12 L）的系統(tǒng)，由于其對微流體的精準操控能力，被廣泛應(yīng)用于化學、生物、醫(yī)學、藥學等領(lǐng)域，具有試樣和試劑消耗量小、反應(yīng)效率高、分析通量高、體積小、集成化和自動化程度高等優(yōu)點，也常被稱為芯片實驗室（Lab on a chip）。近30年來，微流控系統(tǒng)在生命科學基礎(chǔ)研究[1～4 ]、化學分析[5，6]、臨床診斷[7，8]、藥物研發(fā)[9，10]、食品分析[11]、環(huán)境監(jiān)測[12]等多個應(yīng)用領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力，改變了許多傳統(tǒng)的實驗方法。微流控系統(tǒng)憑借強大的微量樣品操縱能力，配合多種檢測手段和完備的數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，可以高通量、自動化、低成本地產(chǎn)生海量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，包括實驗圖像、流體參數(shù)、化學和生物檢測信號等。但是，這些數(shù)據(jù)所包含的信息通常是不可直接獲取的。以實驗圖像為例，一張單細胞圖像中包含了細胞大小、細胞形態(tài)、表面形貌、運動方向、熒光強度、與周圍環(huán)境的聯(lián)系等信息，但卻很難直接從圖像中提取。由于微流控系統(tǒng)在高通量、自動化等方面的長足進展，在展示其強大的獲取海量實驗數(shù)據(jù)能力的同時，也使其在數(shù)據(jù)分析與挖掘方面面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。

人工智能（Artificial intelligence，AI）作為研究和開發(fā)用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術(shù)、系統(tǒng)及應(yīng)用的技術(shù)和科學，具有強大的分析與運算能力，能夠處理復雜環(huán)境下的決策問題，在大數(shù)據(jù)的分析與挖掘方面具有天然的優(yōu)勢。盡管在20世紀50年代左右人工智能技術(shù)就已經(jīng)誕生[13]，并引領(lǐng)過多次研究熱潮，但是受限于數(shù)據(jù)量與計算能力，一直未能展現(xiàn)出足夠的數(shù)據(jù)處理能力。近幾年，得益于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的發(fā)展、快速圖形處理器（GPU）[14]的運用、Tensorflow[15]等框架的開發(fā)和分布式計算的普及，人工智能技術(shù)已經(jīng)在圖像識別[16]、自然語言翻譯[17]、語音處理[18]、個性化推薦[19]等多個領(lǐng)域大放異彩，成為數(shù)據(jù)分析與挖掘的首選利器。不同于傳統(tǒng)的計算機算法，基于人工智能開發(fā)的機器學習技術(shù)通常無需直接編程即可學習，最終數(shù)據(jù)處理性能的優(yōu)劣主要取決于其算法訓練過程。因此，在一些復雜度較高、特征不明顯的場景（如圖像識別或自然語言翻譯等）中，人工智能算法相比于傳統(tǒng)計算機算法具有無可比擬的優(yōu)勢。

近年來，隨著人工智能在多個領(lǐng)域取得應(yīng)用突破，越來越多的微流控領(lǐng)域?qū)W者開始關(guān)注其強大的分析與分類能力，并針對微流控系統(tǒng)發(fā)展了許多人工智能數(shù)據(jù)分析與挖掘方法，不僅大大提高了系統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理能力，還構(gòu)建了許多狀態(tài)評估與結(jié)果預測模型，使得微流控系統(tǒng)逐漸從自動化向智能化發(fā)展。其中，人工智能所擅長的回歸、分類和聚類等問題尤其受到了微流控領(lǐng)域?qū)W者的青睞，并逐漸將其應(yīng)用于目標檢測、關(guān)聯(lián)預測和結(jié)果分類等多個方面，顯示了突出的應(yīng)用潛力和發(fā)展前景。

本文對三類典型的人工智能模型以及其在微流控系統(tǒng)中的主要應(yīng)用進行綜述，并對其未來發(fā)展趨勢進行展望。

2?人工智能模型簡介

人工智能是一個相對寬泛但又比較通俗直觀的概念，旨在模擬、延伸和擴展人的智能。目前，人工智能主要用于解決4個方面的問題，即回歸、分類、聚類與強化問題。其中，回歸問題指的是根據(jù)數(shù)據(jù)樣本中的特征參數(shù)，預測連續(xù)值結(jié)果，例如預測癌細胞侵襲概率;分類問題指的是根據(jù)數(shù)據(jù)中的特征，判定其所屬類別，如編碼液滴的識別;聚類問題指的是將樣本劃分為若干個類別，如疾病亞型的劃分;強化問題指的是如何基于環(huán)境而行動，以取得最大收益，如臨床給藥劑量的優(yōu)化[20]。此外，除了強化學習自成體系外，根據(jù)訓練數(shù)據(jù)集是否明確輸入與輸出的映射關(guān)系，又可以分為有監(jiān)督學習（包括半監(jiān)督學習）和無監(jiān)督學習。其中，回歸問題與分類問題一般屬于有監(jiān)督學習，而聚類問題通常屬于無監(jiān)督學習。

線性回歸是一種基本的回歸算法，可以用一條直線較為精確地描述數(shù)據(jù)之間的關(guān)系。如果數(shù)據(jù)間的關(guān)系并非線性，也可以使用多項式回歸、嶺回歸等其它更加復雜的回歸算法。因此，回歸算法可以較好地描述連續(xù)數(shù)據(jù)間復雜的關(guān)系，是一種發(fā)現(xiàn)多種參數(shù)間關(guān)聯(lián)，并定量描述其對結(jié)果影響的方法，常用于函數(shù)擬合、模型開發(fā)等。

相比于輸出結(jié)果為連續(xù)且確定數(shù)值的回歸問題，分類問題的輸出結(jié)果卻是定性的離散值。

分類模型有多種類型，如用回歸算法預測出事件概率，并設(shè)定判斷閾值，就是一個簡單的二元分類算法，即邏輯回歸。此外，樸素貝葉斯分類（Nave Beyesian classification，NB）是一種以貝葉斯理論為基礎(chǔ)，依據(jù)概率原則進行分類的算法。其基本原理為，根據(jù)已知的先驗概率，利用貝葉斯公式求出樣本屬于某一類的后驗概率，然后選擇后驗概率最大的類作為該樣本所屬的類。k近鄰（k-Nearest neighbor，kNN）算法則是一種基于距離度量的分類算法，將整個數(shù)據(jù)集作為訓練集，先確定待分類樣本與每個訓練樣本之間的距離，再找出與待分類樣本距離最近的k個樣本作為其k個近鄰，最終選擇占比最大的類別作為待分類樣本的類別。決策樹（Decision tree）算法是根據(jù)數(shù)據(jù)屬性采用樹狀結(jié)構(gòu)建立決策模型的算法，常用于解決分類和回歸問題。若將多個決策樹模型作為基分類器，投票決定最終類別，即成為隨機森林（Random forest，RF）模型。支持向量機（Support vector machine，SVM）是一種基于統(tǒng)計學VC維理論與結(jié)構(gòu)風險最小原理的有監(jiān)督二分類器，其決策邊界是對學習樣本求解的最大邊距超平面。

除了較為精確的圖像識別與計數(shù)，人工智能在相對模糊的密度估算、狀態(tài)評估、模式識別等方面也有較好的應(yīng)用。Kim等[28]使用快速傅里葉變換（FFT）技術(shù)檢測微流控系統(tǒng)中細菌生長顯微圖像頻率的變化，再基于深度學習進行數(shù)據(jù)回歸，成功對微流控系統(tǒng)中的細菌密度進行了估算（圖1D），并將其應(yīng)用于微流控抗生素敏感性測試。該方法沒有試圖對模糊的細胞圖形進行精準識別，而是根據(jù)圖像中的微小變化進行粗略的密度估算，為解決微流控系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)估算問題提出了一種新的思路。與之相似，Moore等[29]搭建了一種可構(gòu)建腫瘤微環(huán)境的腫瘤活檢微流控裝置，并利用基于機器學習的自定義圖像分析算法成功量化了腫瘤浸潤淋巴細胞的死亡時間（圖1E）。該工作充分發(fā)揮了人工智能在狀態(tài)評估方面的優(yōu)勢，為定量表征微流控系統(tǒng)中的待測物提供了更多可能。

總之，由于人工智能在提升數(shù)據(jù)質(zhì)量、跟蹤動態(tài)目標、評估模糊場景等方面的獨特性能，使其在微流控目標檢測中展現(xiàn)出了明顯的應(yīng)用潛力。

4?人工智能在微流控系統(tǒng)關(guān)聯(lián)預測中的應(yīng)用

在傳統(tǒng)的科研范式中，尋找物質(zhì)運動及其相互作用的規(guī)律，一直是需要科研人員依賴其科研技能去解決的問題。然而，隨著人工智能技術(shù)的快速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)重要變量、尋找不同變量之間的潛在關(guān)聯(lián)、預測實驗結(jié)果，也可以通過人工智能實現(xiàn)。

在微流控系統(tǒng)的數(shù)值模擬方面，人工智能已經(jīng)有了許多應(yīng)用。早在2006年，Magargle等[30]就利用ANN模型對芯片實驗室系統(tǒng)中的注射器裝置進行建模，通過基礎(chǔ)質(zhì)量傳遞偏微分方程的有限元模擬訓練，將注射器行為映射到由系統(tǒng)物理變量參數(shù)化的一組性能分析函數(shù)中（圖2A），不僅計算速度比數(shù)值模擬快4個數(shù)量級，均方誤差也可精確至10?4。該工作首次將人工智能用于微流控裝置建模，即展現(xiàn)出了遠超傳統(tǒng)數(shù)值模擬方法的運算效率，為此后人工智能在微流控系統(tǒng)中的深度應(yīng)用提供了有益的指導。此外，Han等[31]利用遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對微流控柔性傳感器進行表征（圖2B），在壓力響應(yīng)滯后的情況下，依然模擬出了柔性傳感器的非線性特征，并估算了其所受壓力刺激的大小與位置，其平均定位精度可達85.42%，標準偏差為5.81%。該研究展現(xiàn)了人工智能在尋找非線性關(guān)聯(lián)特征方面的優(yōu)勢，有可能為微流控柔性傳感器提供更多的表征與模擬工具，并簡化機械與控制系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。

除了數(shù)值模擬，人工智能與微流控系統(tǒng)結(jié)合，還能快速分析不同參數(shù)對實驗結(jié)果的影響，并構(gòu)建預測模型。Nyberg等[32]以微流控單細胞實驗為基礎(chǔ)，利用k-近鄰算法對6種細胞物理表型進行分析，發(fā)現(xiàn)了一組預測癌細胞入侵的4種物理表型（圖2C（a）），其組合后的最高準確度可達96%，最后通過訓練多元線性回歸模型成功生成了癌細胞侵襲預測模型（圖2C（b））。該研究表明，人工智能有助于尋找影響事件發(fā)生的關(guān)鍵因素，并發(fā)現(xiàn)不同因素間的潛在聯(lián)系，為醫(yī)學研究模型、疾病診斷模型的開發(fā)提供了更多手段。此外，Yasemi等[33]在使用微流控系統(tǒng)進行鞣酸的提取實驗時，利用ANN模型分析了多種實驗參數(shù)對提取效率的影響，構(gòu)建了一種鞣酸提取效率模型。根據(jù)該模型得到了鞣酸最佳提取條件，實際提取率為95.01%±0.63%，與預測的最大提取率96.4%基本一致。因此，人工智能與微流控系統(tǒng)的結(jié)合，有效提高了實驗參數(shù)優(yōu)化的進程。另外，Huang等[34]使用ANN訓練出了一種可以預測微通道特征系數(shù)的模型，用于研究微通道中的流體阻尼，特征系數(shù)預測值與實驗測量值的平均偏差僅為4.7%。該研究表明，人工智能可以預測微流控系統(tǒng)中的某些關(guān)鍵參數(shù)，對于更加精確的數(shù)值模擬與流體操控也有很大的幫助。

甚至對于很多無法利用數(shù)字精確描述的直觀經(jīng)驗，人工智能技術(shù)也能進行描述。例如，Khor等[35]使用卷積自動編碼器模型對微流體管道中的乳液液滴形狀進行描述，精度可達91.7%，再對其中包含的多維參數(shù)進行解釋，最終找到了影響液滴破裂的3個主要因素，總結(jié)出了微流體管道中乳液形狀與其后續(xù)變化之間的關(guān)系，成功預測了微流體通道中不同形狀乳液液滴的穩(wěn)定性（圖2D）。因此，人工智能在描述特征方面也有一定的優(yōu)勢，相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用對于歸納、解釋微流控系統(tǒng)中的實驗現(xiàn)象，加深對微流控系統(tǒng)的理解，具有重要的意義。

所以，人工智能在發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵參數(shù)、預測多因素關(guān)聯(lián)、描述特征、總結(jié)歸納變化規(guī)律等方面具有優(yōu)勢，其在微流控系統(tǒng)中的應(yīng)用將推動整體系統(tǒng)的智能化發(fā)展。

5?人工智能在微流控系統(tǒng)結(jié)果分類中的應(yīng)用

微流控系統(tǒng)由于其自動化、高通量的特點，在快速完成大量相似實驗的同時，也會得到海量的實驗結(jié)果。對這些結(jié)果進行分析與分類，并加以差異化處理，已經(jīng)成為對微流控數(shù)據(jù)分析與挖掘的基本要求。得益于人工智能優(yōu)秀的分類與聚類能力，許多實用的微流控數(shù)據(jù)處理技術(shù)得以發(fā)展。

首先，恰當?shù)姆诸惪梢杂行^(qū)分不同的被測物狀態(tài)，如Ellett等[8]使用微流控系統(tǒng)從一滴稀釋血液中測量中性粒細胞的自發(fā)運動性，并通過基于機器學習的評分系統(tǒng)成功區(qū)分了敗血癥患者與其他患者的血樣。對42名患者中的敗血癥患者識別敏感率為97%，特異性為98%。這種可以區(qū)分疾病患者的分類模型已經(jīng)起到了類似疾病診斷模型的作用。類似的，Manak等[36]將前列腺癌和乳腺癌患者的組織樣本在微流控裝置上成像，再利用隨機森林模型進行分析，對癌癥病人的風險情況進行分層，實現(xiàn)了疾病的分級（圖3A）。此外，Khan等[37]使用基于線性判別分析的分類器，為實時診斷微流控裝置開發(fā)了一種設(shè)備健康狀態(tài)診斷與預測系統(tǒng)，用于監(jiān)控設(shè)備狀態(tài)，準確度>98%。因此，利用人工智能對微流控系統(tǒng)實驗結(jié)果進行恰當分類的意義，不亞于設(shè)計一個專門的研究模型，這也體現(xiàn)了人工智能在數(shù)據(jù)挖掘方面的能力。

其次，高效的分類算法有助于開發(fā)便攜式智能檢測設(shè)備。Potluri等[7]開發(fā)了一種基于手機的低成本排卵檢測設(shè)備（圖3B），重量僅208 g，可以利用微流控芯片對唾液進行處理并產(chǎn)生特定紋路，再由手機上基于MobileNet模型（一種CNN模型）開發(fā)的APP進行分析，即可判斷婦女的排卵能力（準確率>99%），幫助調(diào)控生育計劃。該方法將微流控芯片與手機相結(jié)合，體現(xiàn)了微流控技術(shù)和人工智能技術(shù)在家用檢測方面的潛力。此外，在可穿戴設(shè)備開發(fā)方面，Kim等[38]使用兩個微流控柔性傳感器檢測人類運動過程中的步態(tài)，再利用半監(jiān)督深度學習模型完成不同運動狀態(tài)下的步態(tài)分類（圖3C），從而以較小的數(shù)據(jù)量實現(xiàn)了設(shè)備校準。該研究說明人工智能有助于簡化可穿戴設(shè)備結(jié)構(gòu)，降低設(shè)備成本，對于相關(guān)設(shè)備的開發(fā)與推廣，具有重要意義。

再次，依據(jù)結(jié)果進行的分類也有助于識別某些稀有或難以標注的目標。如Guo等[39]使用基于固態(tài)微孔的微流控阻抗細胞計數(shù)器，對600個紅細胞與癌細胞進行檢測，再通過SVM模型分析信號脈沖中的兩個重要參數(shù)，測得癌細胞含量為（38.2%±2.0%），與商品化流式細胞儀測得的結(jié)果（36.4%±0.5%）基本一致，為癌細胞的識別提供了一種相對簡單的方法。Wang等[40]利用微量移液器吸取腫瘤細胞的時間表征單個細胞的細胞質(zhì)粘度，又根據(jù)細胞質(zhì)粘度，將基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的模式識別用于不同細胞的分類，最高取得了76.7%的分類成功率。該工作體現(xiàn)了人工智能在發(fā)掘單個樣品特征的應(yīng)用價值方面，具有突出的能力。Jagannadh等[41]利用PCA、SVM模型，對顯微鏡觀察的微流控系統(tǒng)中的癌細胞進行了無標記分類，降低了癌細胞識別難度，準確率>97%。這些方法都為稀有或特征不明顯目標的識別與標注提供了更多的解決方案。

最后，強大的目標分類技術(shù)也為樣品的大規(guī)模分析提供了一種新的解決辦法。Svensson等[42]使用彩色微球?qū)ξ⒘骺匾旱芜M行編碼后，利用隨機森林分類器和貝葉斯分類器進行解碼，成功對20種實驗條件、每種條件超過100000個液滴的大規(guī)模液滴群進行了編碼與解碼（圖3D），解碼準確率高達99.6%，展現(xiàn)了大規(guī)模微流控液滴作為細胞反應(yīng)器的應(yīng)用潛力。Athamanolap等[43]在微流控陣列平臺中使用數(shù)字PCR測定方法，在4 h內(nèi)完成了通常需要數(shù)天才能實現(xiàn)的快速細菌鑒定與抗菌藥物敏感性測試（圖3E），采用機器學習算法，依據(jù)基因熔解曲線自動識別了細菌種類，大大加快了識別速度。因此，人工智能在海量數(shù)據(jù)處理方面的突出性能，有助于突破微流控大規(guī)模樣品分析方面的技術(shù)瓶頸，推動更多先進設(shè)備的開發(fā)。

由此可知，人工智能對微流控系統(tǒng)結(jié)果的高效分類，在醫(yī)學模型構(gòu)建、設(shè)備狀態(tài)評估、便攜式智能檢測設(shè)備開發(fā)、特殊目標識別、大規(guī)模樣品分析等方面，都具有十分重要的意義。

6?結(jié)論與展望

微流控系統(tǒng)與人工智能分別在大數(shù)據(jù)生成、采集與數(shù)據(jù)處理方面的優(yōu)勢，使得二者的結(jié)合成為了一種必然的趨勢。首先，人工智能在大規(guī)模數(shù)據(jù)處理方面的優(yōu)勢，使其可對微流控系統(tǒng)自動化、高通量的分析流程進行快速實時的分析與判斷。其次，人工智能高通用性的信號檢測與目標識別能力，可以減少對特定檢測設(shè)備的依賴，降低硬件要求，縮小設(shè)備體積，節(jié)約檢測成本，推動微流控系統(tǒng)在微型化、集成化方面的發(fā)展。再次，人工智能可以對微流控系統(tǒng)產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)進行深入挖掘，輔助研究者發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)間的潛在關(guān)聯(lián)，歸納總結(jié)物性規(guī)律，構(gòu)建系統(tǒng)模擬與預測模型。最后，人工智能可以實時監(jiān)控系統(tǒng)運行狀態(tài)，綜合評估實驗結(jié)果，并智能調(diào)節(jié)其中關(guān)鍵步驟，充分發(fā)揮微流控系統(tǒng)的流體控制能力，推動其由自動化向智能化發(fā)展，以應(yīng)對更加復雜的實驗環(huán)境與更加廣泛的應(yīng)用需求。

基于當前的應(yīng)用趨勢，微流控領(lǐng)域的研究人員對人工智能技術(shù)的理解正在逐漸加深，將理論運用于實際情境的工程能力也越來越強。一方面，從簡單的回歸模型到相對復雜的統(tǒng)計模型，再到復雜度較高的深度學習模型，人工智能在微流控系統(tǒng)中所應(yīng)用的模型復雜度逐漸提升;另一方面，從單一人工智能模型到多種模型聯(lián)用，從標準模型到各種優(yōu)化模型，所用模型的靈活性也在逐步提高。這既得益于人工智能技術(shù)的逐步普及，也體現(xiàn)了微流控研究者對人工智能的關(guān)注與迫切需要。隨著Tensorflow等學習框架、分布式計算，人工智能基礎(chǔ)教育的推廣，學習并使用人工智能技術(shù)的門檻將進一步降低，人工智能將成為微流控系統(tǒng)中如同數(shù)學、化學、物理學和計算機一般的基礎(chǔ)技術(shù)。

雖然，人工智能在微流控系統(tǒng)中已取得了許多重要的應(yīng)用成果，但仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，CNN等常用的監(jiān)督學習算法通常需要使用大量標記數(shù)據(jù)進行訓練，而標記數(shù)據(jù)比較費時費力，因此無標簽、半監(jiān)督的高效模型可能會成為未來的研究熱點。此外，在面對復雜的研究體系時，采用降維學習等相對簡單的模型，可能尚不足以深入探究這些體系，而高度復雜的模型又帶來模型構(gòu)建與學習效率等方面的困難。因此，為了獲得更好的學習性能，還需進一步發(fā)展深度學習、強化學習等高復雜度模型，并開發(fā)更多針對復雜體系的研究策略。另外，由于開發(fā)難度的限制，目前人工智能主要用于對微流控系統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理，但是其在狀態(tài)評估、系統(tǒng)決策、智能優(yōu)化等方面仍然具有很大的應(yīng)用潛力。

總之，人工智能在微流控系統(tǒng)中的應(yīng)用展現(xiàn)出蓬勃的發(fā)展態(tài)勢，在目標檢測、關(guān)聯(lián)預測、結(jié)果分類等方面展現(xiàn)了明顯的優(yōu)勢與良好的實用效果。隨著技術(shù)的快速進步，人工智能技術(shù)必將逐步覆蓋微流控系統(tǒng)中數(shù)據(jù)處理、狀態(tài)評估、智能決策、自動優(yōu)化等方面，大大提高微流控系統(tǒng)的智能化水平，并最終在化學、生物學、醫(yī)學、藥學、材料科學等領(lǐng)域取得更加廣泛且重要的應(yīng)用，甚至有望在當前依賴專家經(jīng)驗、人工嘗試的科研模式之外，發(fā)展出利用人工智能參與實驗設(shè)計、操作和結(jié)果處理的新的科研模式。

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