楊雷 湯召兵

【摘 要】腎癌的發(fā)病率逐漸上升，但很多患者在初次診斷腎癌時(shí)就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，總的預(yù)后較差。研究發(fā)現(xiàn)炎癥對(duì)腎癌的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，本文簡(jiǎn)單闡述炎癥與腎癌的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】腎癌;炎癥相關(guān)通路;炎癥細(xì)胞

Abstract The incidence of renal cell cancer（RCC）is increasing，but many patients have metastatic RCC at initial diagnosis，and the overall prognosis is poor. Studies have found that inflammation plays an important role in the occurrence and development of RCC. This article briefly describes the relationship between inflammation and renal cancer.

Key words Renal cell cancer;inflammation related pathway;inflammatory cell

腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是最常見的泌尿系癌癥之一，每年新發(fā)病例數(shù)在男性癌癥患者中占第6位，女性中第8位。近幾年來，得益于影像學(xué)相關(guān)技術(shù)發(fā)展以及人們的健康意識(shí)提升，越來越多腎癌早期患者被不斷發(fā)現(xiàn)，但由于腎癌患者在初期往往沒有明顯的癥狀表現(xiàn)，導(dǎo)致很多患者在初次診斷腎癌時(shí)就已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。約有25-30%的腎癌患者伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致總的預(yù)后較差。對(duì)局部和局部晚期腎癌來說，手術(shù)切除仍然是最有效的治療方法，但術(shù)后約20-30%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[1]。

雖然通過以往的研究，目前對(duì)腎癌的發(fā)生發(fā)展有了更深入的認(rèn)識(shí)，炎癥與腎癌的關(guān)系已成為癌癥研究的熱點(diǎn)。許多研究表明，炎癥在包括腎癌在內(nèi)的各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本文簡(jiǎn)單闡述炎癥與RCC的關(guān)系以及對(duì)RCC預(yù)后的影響。

1 炎癥對(duì)腫瘤的影響

腫瘤的產(chǎn)生需要幾個(gè)相互依賴的條件，如基因突變的累積、抑癌基因失活和/或致癌基因激活等，主要與環(huán)境中的紫外線、化學(xué)毒物及放射性物質(zhì)等的影響以及DNA復(fù)制、修復(fù)過程中的錯(cuò)誤有關(guān)[2]。炎癥是人體抵御微生物感染和其他有害刺激的自然防御機(jī)制，不可避免地會(huì)造成組織損傷。炎癥細(xì)胞在損傷部位積聚，分泌大量炎癥介質(zhì)，增強(qiáng)宿主對(duì)潛在病原體的防御，同時(shí)促進(jìn)組織破壞。慢性炎癥能導(dǎo)致相鄰上皮細(xì)胞突變累積，引發(fā)各種遺傳學(xué)變化。炎癥細(xì)胞可以產(chǎn)生活性氧和活性氮等，可以誘導(dǎo)基因突變，還使突變基因易于在正常組織中積累，誘導(dǎo)腫瘤產(chǎn)生。另外，炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)還能通過拮抗?jié)撛诘目鼓[瘤免疫，刺激血管生成和招募成纖維細(xì)胞及其他基質(zhì)細(xì)胞等途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。癌細(xì)胞以及其周圍的基質(zhì)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞之間相互作用，共同形成腫瘤微環(huán)境（TME）。TME中的細(xì)胞具有高度可塑性，能不斷改變其表型和功能特征。炎癥體、細(xì)胞因子、趨化因子和免疫細(xì)胞通過多種炎癥相關(guān)途徑改變TME，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞及其周圍的基質(zhì)細(xì)胞的關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，改變基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞的代謝特性，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)程。炎癥還能通過NF-κB驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞特性，增加腫瘤干細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞群的比例，從而提高侵襲潛能。同時(shí)，一些炎癥細(xì)胞，如髓系細(xì)胞可以聚集到腫瘤浸潤邊緣，產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶以及其他酶類，重塑細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞遷移。這些髓系細(xì)胞被稱為髓源抑制細(xì)胞，它們往往還能抑制抗腫瘤的免疫反應(yīng)。除此之外，炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等可以促進(jìn)處于休眠狀態(tài)的癌種生長(zhǎng)、發(fā)育，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2 炎癥在RCC發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制

炎癥與腎癌各個(gè)階段都密切相關(guān)，其中，涉及到多種重要的轉(zhuǎn)錄因子，STAT3以及NF-κB等被激活并驅(qū)動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。各種炎癥性細(xì)胞因子通過炎癥通路與RCC相互作用。其中主要的四種的通路包括VHL通路，mTOR通路，TNF通路以及STAT通路

2.1 RCC相關(guān)炎癥通路

2.1.1 VHL通路 VHL是一種抑制RCC發(fā)展的基因，在涉及RCC的基因突變中的突變率最高。HIFα家族是生物體對(duì)缺氧條件做出應(yīng)答的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，VHL基因可通過泛素對(duì)HIFα進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)。當(dāng)VHL基因發(fā)生突變時(shí)，導(dǎo)致HIFα的表達(dá)增加，從而激活下游腫瘤相關(guān)基因，如VEGFA和PDGF-β等，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育。

2.1.2 mTOR通路 mTOR在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、運(yùn)動(dòng)、存活、代謝、蛋白質(zhì)合成、自噬和轉(zhuǎn)錄等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。mTOR由兩個(gè)復(fù)合物組成，即mTORC1和mTORC2。mTORC1被激活后，主要促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖。mTORC2的激活促進(jìn)細(xì)胞存活及細(xì)胞骨架組織的形成。在腎癌患者中，mTORC1的激活促進(jìn)了腫瘤的增殖和侵襲能力。此外，mTORC1可以增加細(xì)胞中HIFα的水平，從而促血管生成因子如VEGF、PDGF等產(chǎn)生。相關(guān)炎癥反應(yīng)可以激活mTOR信號(hào)通路，增加RCC發(fā)病率及轉(zhuǎn)移率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約5%的RCC患者存在mTOR通路的激活。

2.1.3 TNF通路 TNF是巨噬細(xì)胞分泌的一種多功能炎性細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)的核心驅(qū)動(dòng)因子。通過與兩種不同的受體TNFR1和TNFR2結(jié)合，發(fā)揮不同作用。TNFR1主要在正常腎臟內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，它可以激活凋亡信號(hào)激酶1和NF-κB導(dǎo)致細(xì)胞死亡。TNFR2主要在受損內(nèi)皮細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞上表達(dá)，可激活VEGFR2，促進(jìn)細(xì)胞增殖。在RCC患者中可發(fā)現(xiàn)TNFR2在腫瘤細(xì)胞上異常表達(dá)，且TNFR2在腎細(xì)胞癌中的表達(dá)與惡性程度相關(guān)。

2.1.4 STAT通路 STAT蛋白是一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子家族，由7個(gè)成員組成。癌細(xì)胞比正常細(xì)胞更依賴于這些蛋白的活性，STAT蛋白因此成為抗癌治療的重要靶點(diǎn)。其中，STAT3在RCC的進(jìn)程中尤為重要。癌癥相關(guān)的炎癥介質(zhì)，如IL-6和IL-10等細(xì)胞因子，可激活STAT3磷酸化，形成二聚體，遷移到細(xì)胞核中調(diào)控基因表達(dá)，促進(jìn)腫瘤形成。大量證據(jù)表明，STAT3調(diào)控的基因在細(xì)胞生理中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞周期、凋亡、炎癥免疫、代謝和血管生成。STAT3活性增強(qiáng)既能阻斷細(xì)胞凋亡過程，又能誘導(dǎo)Cyclin D1、c-Myc和生存素表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。此外，有相關(guān)研究表明，激活的STAT3是HIF的潛在調(diào)節(jié)因子，可以調(diào)控RCC中VEGF的表達(dá)，從而影響腎癌的發(fā)生和發(fā)展。

2.2 腫瘤免疫細(xì)胞浸潤

2.2.1 TAMs 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）來源于外周血的單核細(xì)胞。在炎癥刺激下，巨噬細(xì)胞經(jīng)過活化，形成M1或M2兩類細(xì)胞。在RCC中，M1細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子如TNFα、IL 6等，M2細(xì)胞產(chǎn)生抗炎性細(xì)胞因子如IL 10，引發(fā)腎癌相關(guān)免疫功能障礙。腎癌微環(huán)境中TAM的高浸潤可以刺激血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和細(xì)胞遷移，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。VEGF是TAM的趨化因子之一，RCC中VEGF顯著上調(diào)，可以誘導(dǎo)TAM浸潤，而TAM可以自身產(chǎn)生VEGF，從而進(jìn)一步增加TAM在腫瘤部位的積累，促進(jìn)腫瘤增殖。TAM還可以分泌免疫抑制因子和誘導(dǎo)抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答，在RCC免疫抑制和T細(xì)胞耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.2.2 MDSCS 髓源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是一組來源于骨髓的異質(zhì)細(xì)胞，具有顯著的抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答能力;它們主要抑制T細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞激活，并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化和增殖。TME由腫瘤細(xì)胞和其他原始間質(zhì)細(xì)胞組成，影響實(shí)體腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。MDSCs是TME的主要成分，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活、侵襲和轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)血管形成，因此外周血中MDSCs數(shù)量的增加往往意味著預(yù)后較差。而由于和腫瘤患者的臨床結(jié)局之間的關(guān)系密切，MDSCs常常作為腫瘤預(yù)后的新型生物標(biāo)志物。

3 結(jié)語

隨著近年來的技術(shù)進(jìn)步和對(duì)RCC病理機(jī)制的深入研究，炎癥與RCC表型之間的關(guān)系已成為當(dāng)前癌癥研究的新熱點(diǎn)。大量研究表明，炎癥相關(guān)因素和免疫細(xì)胞浸潤與RCC預(yù)后關(guān)系密切[3]。因此，如SII、NLR、PLR等各種與腫瘤免疫及炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物可以對(duì)RCC患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，給患者預(yù)后危險(xiǎn)分層帶來新思路。另外，腫瘤免疫狀態(tài)和腫瘤相關(guān)全身炎癥之間的相互作用對(duì)于RCC的治療至關(guān)重要。針對(duì)炎癥通路的治療可能成為RCC治療的新方向，通過相關(guān)研究，在未來有可能通過現(xiàn)有的安全、廉價(jià)、非選擇性的抗炎藥物來治療腫瘤，給患者帶來新的希望。

參考文獻(xiàn)：

[1]JAMIL ML，KEELEY J，SOOD A，et al. Long-term Risk of Recurrence in Surgically Treated Renal Cell Carcinoma：A Post Hoc Analysis of the Eastern Cooperative Oncology Group-American College of Radiology Imaging Network E2805 Trial Cohort[J]. European urology 2020;77（2）：277-281.

[2]GRETEN FR，GRIVENNIKOV SI. Inflammation and Cancer：Triggers，Mechanisms，and Consequences[J]. Immunity 2019;51（1）：27-41.

[3]XU YM，BROOKS AD，WIJERATNE EM，et al. 17β-Hydroxywithanolides as Sensitizers of Renal Carcinoma Cells to Tumor Necrosis Factor-α Related Apoptosis Inducing Ligand（TRAIL）Mediated Apoptosis：Structure-Activity Relationships[J]. Journal of medicinal chemistry 2017;60（7）：3039-3051.

（作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科）