王 玲,李淞明,詹常森
(上海和黃藥業(yè)有限公司,上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心,上海201401)
中藥丸劑是中國古代醫(yī)藥學(xué)家在長期行醫(yī)實踐中發(fā)明出的一種簡便易行的劑型,它起源于先秦,發(fā)展于兩漢,鼎盛于唐宋,創(chuàng)新于明清,延續(xù)至現(xiàn)代,有著深刻的歷史淵源。2015 年版《中國藥典》 一部[1]共收載中藥丸劑372種,占全部劑型的25.67%,占傳統(tǒng)劑型的69.25%,也是目前中醫(yī)臨床上常用劑型之一。
金元四大家之一李東垣在《東垣心要》 中提出“去下部之疾,其丸極大,且光而圓,治中焦者次之,治上焦者極小”,近現(xiàn)代以來在傳統(tǒng)丸劑基礎(chǔ)上,隨著制劑技術(shù)和藥用輔料的發(fā)展,出現(xiàn)了越來越多較傳統(tǒng)丸劑起效速度快、可滿足某些急性病治療或治療部位需求的“極小” 制劑,其處方組成通常含貴細藥材,有較小的丸重和直徑,能迅速溶散起效。以治療上焦咽喉腫痛、爛喉丹痧的六神丸為例,其制劑規(guī)格為每1 000 丸重3.125 g,在15 min 內(nèi)即可溶散;1997 年《部頒標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑(第十五冊) 》 收載的“麝香熊羚丸” 明確規(guī)定為微粒水丸,引起業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注[2-4]。
本文檢索各標(biāo)準(zhǔn)中收載的中藥丸劑,發(fā)現(xiàn)其丸重分布并不連續(xù),例如70 mg 以下的大多集中分布在30、50、60 mg 左右,再以丸重為關(guān)鍵詞,查閱2015 年版《中國藥典》 一部、部頒標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)、地標(biāo)升國標(biāo)等國家藥品標(biāo)準(zhǔn),收集整理丸重在35 mg 以下,共計58 個品種。通過文獻分析、收集市售樣品來對中藥微粒丸進行系統(tǒng)分析,以期追蹤其發(fā)展?fàn)顟B(tài),打破丸劑只用于治療慢性疾病的片面認識,為后續(xù)相關(guān)開發(fā)提供一定參考。
丸劑規(guī)格的選擇與疾病部位有關(guān),本文整理58 個中藥微粒丸功能主治范圍,結(jié)果見表1。由此可知,微粒丸應(yīng)用領(lǐng)域較廣泛,以兒科占比最高,這與兒科用藥劑量需求有關(guān);其次為心內(nèi)科和呼吸內(nèi)科,這與傳統(tǒng)中醫(yī)理論“治上焦者極小” 一致;消化內(nèi)科隸屬中焦,在降低傳統(tǒng)劑型的丸徑和丸重后,可在迅速起效的同時起到降低局部藥物濃度、減少藥物刺激的作用。
表1 中藥微粒丸適用范圍
東漢張仲景在《傷寒雜病論》 中記載了用動物膠汁(如鱉甲煎丸)、煉蜜、淀粉糊(如烏梅丸) 為丸劑的賦形劑;東晉葛洪創(chuàng)造了既有粘合力,又有療效作用的賦形劑,如雞冠血、牛膽汁,在《肘后備急方》 中還記載了蜜蠟丸、醋丸、濃縮丸的制備方法;宋代出現(xiàn)水丸、糊丸、化學(xué)丸劑(如鉛磺丸);明清發(fā)展了包衣丸[5-8]。《湯液本草》記載: “……稠面糊,取其遲化……稀糊為丸,取其易化也;水浸宿,炊餅,又易化;滴水丸,又易化”,可見古人已意識到賦形劑對丸劑溶散起效的影響。
2015 年版《中國藥典》 中溶散時限檢查規(guī)定,小蜜丸、水蜜丸、水丸應(yīng)在1 h 內(nèi)全部溶散,而濃縮丸、糊丸應(yīng)在2 h 內(nèi)全部溶散。根據(jù)對水丸、糊丸溶散時限的規(guī)定可知,賦形劑會影響藥物崩解,并進一步影響其起效速度,不同賦形劑制備的丸劑溶散時間有所差異,本文對微粒丸進行劑型分析,結(jié)果見表2。由此可知,中藥微粒丸以水丸為主,而且水丸、濃縮水丸、水蜜丸總占比高達95%,這首先與微粒丸需迅速起效有關(guān),其次與微粒丸的制法有關(guān)(主要采用泛制法)。
泛丸是一種較傳統(tǒng)的制丸工藝,其成型操作要求較高,長期以來受到業(yè)內(nèi)人士重視,至今仍是技術(shù)學(xué)習(xí)交流的熱點[9-11]。中藥微粒丸由于其自身特點,對制作工藝要求更為嚴(yán)格,從選材、粉碎、配料、混勻、成型、包衣、打光均有精道的制作技藝,其繁雜程序是一般中藥丸劑難以比擬的。中藥微粒丸代表品種——六神丸已形成了一套獨特的雷氏微粒丸制作工藝,2008 年成為國家級非物質(zhì)文化遺產(chǎn)。
表2 中藥微粒丸劑型
中藥微粒丸起效迅速,這與制劑處方中含有療效顯著、生物活性高的貴細中藥材密切相關(guān),這類原料又稱為細料藥,通常來之不易,物稀量少,價格較高,常見的主要有植物類的人參、沉香,以及動物類的麝香、阿膠等[12]。
2015 年版《中國藥典》 一部中共有372 個丸劑,除去8 個微粒丸外,將其余364 個與58 個中藥微粒丸進行對比,結(jié)果見表3。由此可知,中藥微粒丸中含貴細藥材的比例遠高于其他丸劑,常見的為冰片、蟾酥、珍珠、牛黃、麝香,這區(qū)別于一般中藥丸劑的一大特點。
表3 丸劑處方組成
從市場上收集到以六神丸、麝香保心丸為代表的21 個中藥微粒丸,測定其丸重,并對大于15 mg 的測定其丸徑,結(jié)果見表4。由此可知,市售中藥微粒丸有2/3 丸重在15 mg以下,丸徑在3.5 mm 以下(因丸徑較小,測量時可能存在一定的誤差)。中藥微粒丸體積較小,是它區(qū)別于一般中藥丸劑的一個特點,也是其得名的原因之一。
表4 中藥微粒丸丸重、丸徑
取上述21 個中藥微粒丸,每個取6 丸,選擇孔徑0.42 mm 的篩網(wǎng),按照2015 年版《中國藥典》 四部崩解時限檢查法不加擋板進行測定,結(jié)果見表5。由此可知,絕大多數(shù)中藥微粒丸的溶散時間在30 min 內(nèi),遠低于《中國藥典》 要求,這與其“小” 的特點密切相關(guān),也顯示出與傳統(tǒng)理論“丸者,緩也” 的不同之處;有2 個溶散時間為60 min,其中1 個為糊丸,也遠低于《中國藥典》 要求,而另1 個為水丸,表明除丸徑外,制備技術(shù)對丸粒溶散也有影響。
本文對中藥微粒丸劑型、處方組成、功能主治、重量差異、溶散時限等方面進行研究分析,發(fā)現(xiàn)該類制劑與普通中藥丸劑 “粗、大、黑” 不同,具有 “精、細、小、快” 四大突出特點。其中,“精” 指的是“制法精”,中藥微粒丸制劑從選材、粉碎、配料、混勻、成型、包衣、打光均有精道的制作技藝,其繁雜程度是一般中藥丸劑難以比擬的;“細” 指的是“用料細”,中藥微粒丸處方大多采用細料藥、貴重藥;“小” 指的是“丸徑小”,中藥微粒丸制劑直徑??;“快” 指的是“溶散快”,中藥微粒丸制劑溶散時間短,可迅速吸收起效。
表5 中藥微粒丸溶散時限
同時,中藥微粒丸有著獨特的臨床應(yīng)用價值: 藥材用量小,制劑載藥量大;迅速吸收起效,生物利用度高;攜帶、服用方便,主要用于心內(nèi)科、兒科、消化內(nèi)科的急癥,可快速緩解癥狀;部分品種用于危急重癥,挽救患者生命。
隨著制劑技術(shù)、藥用輔料、臨床治療需求的發(fā)展,在中藥丸劑“藥性有宜丸者” “疾有宜服丸者” “治上焦者極小” 等理論指導(dǎo)下,開發(fā)出微粒丸這一亞類丸劑既傳承了中醫(yī)藥精髓,又體現(xiàn)了時代特征和生命力,是未來中藥丸劑發(fā)展的一個重要方向。作為一類具有鮮明特色的中藥丸劑,相信中藥微粒丸的創(chuàng)新研究、產(chǎn)業(yè)規(guī)模會有更大、更快的進步,從而造福更多病患。